Crisantaspase

Asparaginasen sind Enzyme, die die Aminosäure L-Asparagin in L-Asparaginsäure und Ammoniak umwandeln. Crisantaspase ist rekombinante L-Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi, die mittels rekombinanter DNA-Technologie in Pseudomonas fluorescens hergestellt wird; ihre Aminosäuresequenz ist mit der des nativen Enzyms identisch. In einem In-vitro-Aktivitätstest entspricht 1 mg des rekombinanten Enzyms etwa 1.000 E nativer Crisantaspase, und bei gesunden Teilnehmern ergaben 25 mg/m² des rekombinanten Produkts eine Serum-Asparaginase-Aktivität, die mit der von 25.000 E/m² des nativen Produkts vergleichbar war, intravenös oder intramuskulär. Enrylaze wird in mg/m² dosiert, nicht in Einheiten/m² wie andere Asparaginase-Präparate.

Wirkmechanismus

• Depletion von Asparagin: Das Enzym entfernt L-Asparagin aus dem Plasma, und die Abtötung der leukämischen Zellen ist eine Folge dieser Depletion.
• Warum leukämische Zellen empfindlich sind: Leukämische Zellen mit niedriger Expression von Asparaginsynthetase können kaum eigenes Asparagin bilden und sind zum Überleben auf eine externe Zufuhr angewiesen.
• Struktur (DrugBank): ein Tetramer aus vier identischen Untereinheiten von jeweils etwa 35 kDa; es desaminiert in geringerem Maße auch Glutamin.
• Anwendung nach E.-coli-Asparaginase: Zwischen Crisantaspase und aus E. coli gewonnenen Asparaginasen besteht geringe oder keine Kreuzreaktivität, weshalb sie bei Patienten angewendet werden kann, die auf Letztere reagiert haben. Stille Inaktivierung bedeutet, dass das E.-coli-Enzym ohne offensichtliche allergische Reaktion neutralisiert wird.
• Wirksamkeitsmarker: Die Wirksamkeit wurde danach beurteilt, ob eine Nadir-Serum-Asparaginase-Aktivität (NSAA) von mindestens 0,1 E/ml erreicht und aufrechterhalten wurde, in einer unverblindeten Studie mit 228 erwachsenen und pädiatrischen Patienten (medianes Alter 10 Jahre, Bereich 1 bis 25) mit ALL oder LBL, die eine Überempfindlichkeit gegen eine langwirksame, aus E. coli gewonnene Asparaginase entwickelt hatten.

Pharmakokinetik

• Grundlage: Die Pharmakokinetik wird anhand der Serum-Asparaginase-Aktivität (SAA) beschrieben. Die maximale Aktivität (Cmax) und die Fläche unter der Kurve steigen im Dosisbereich von 12,5 bis 50 mg/m² annähernd proportional zur Dosis an.
• Resorption: Nach intramuskulärer Injektion beträgt die mediane Zeit bis zum Maximum 16 Stunden und die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 38 %.
• Verteilung: Nach intravenöser Gabe beträgt das Verteilungsvolumen 1,75 l/m².
• Metabolismus: Der Abbau zu kleinen Peptiden über die üblichen katabolen Stoffwechselwege wird erwartet.
• Elimination: Die Clearance beträgt nach intravenöser Gabe 0,14 l/h/m². Die Halbwertszeit beträgt 8,6 Stunden nach intravenöser und 18,8 Stunden nach intramuskulärer Gabe.
• Talaktivität (nach der letzten Dosis von 25/25/50 mg/m² nach dem Schema Montag/Mittwoch/Freitag in Zyklus 1): intramuskulär 0,66 E/ml nach 48 Stunden und 0,47 E/ml nach 72 Stunden; intravenös 0,25 E/ml nach 48 Stunden und 0,10 E/ml nach 72 Stunden. Die SAA variiert zwischen den Patienten erheblich, weshalb sie überwacht wird.
• Besondere Patientengruppen: Eine eigene Studie bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht durchgeführt. Eine Dosisanpassung ist weder bei einem Gesamtbilirubin bis zum 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) während der Behandlung noch bei einer vorbestehenden leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung erforderlich; für Bilirubinwerte über dem 3-Fachen und bis zum 10-Fachen der ULN liegen nur begrenzte Daten vor.

• Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) und lymphoblastisches Lymphom (LBL): als Komponente eines Kombinationschemotherapie-Schemas bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (ab 1 Monat), die eine Überempfindlichkeit gegen oder eine stille Inaktivierung von aus E. coli gewonnener Asparaginase entwickelt haben.

• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Wirkstoff in der Vorgeschichte.
• Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere Pankreatitis.
• Schwere Pankreatitis in der Vorgeschichte bei einer früheren Asparaginase-Therapie.
• Schwere Thrombose bei einer früheren Asparaginase-Therapie.
• Schwere hämorrhagische Ereignisse bei einer früheren Asparaginase-Therapie.

In der klinischen Studie traten bei 59 % der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, am häufigsten febrile Neutropenie (29 %), Fieber (10 %), Erbrechen (8 %), Sepsis (7 %), Arzneimittelüberempfindlichkeit (6 %), Übelkeit (6 %) und Pankreatitis (5 %). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (52 %), Erbrechen (49 %), Thrombozytopenie (42 %), Neutropenie (41 %), Übelkeit (38 %), febrile Neutropenie (32 %), Ermüdung (32 %), Fieber (32 %), Appetit vermindert (29 %), Transaminasen erhöht (29 %), Abdominalschmerz (27 %), Leukozytenzahl erniedrigt (27 %), Kopfschmerzen (25 %), Diarrhoe (22 %) und Lymphozytenzahl erniedrigt (20 %). Die nachstehenden Häufigkeiten stammen von 228 Patienten, die 6 Dosen Enrylaze zusammen mit einer Kombinationschemotherapie erhielten; Wirkungen der Knochenmarksuppression und Infektionen sind bei solchen Schemata bekannt, sodass der Anteil von Enrylaze nicht immer klar ist.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie; Arzneimittelüberempfindlichkeit; Appetit vermindert, Hyperglykämie, Hypalbuminämie; Angst; Kopfschmerzen; Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Diarrhoe; Schmerz in einer Extremität; Ermüdung, Fieber; Transaminasen erhöht, Leukozyten- und Lymphozytenzahl erniedrigt, Gewicht erniedrigt, Bilirubin im Blut erhöht; Kontusion.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis; anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit; Hypertriglyzeridämie, Hypoglykämie, Hyperammonämie; Reizbarkeit; Schwindelgefühl; Hypotonie; Lungenembolie; Pankreatitis; Ausschlag makulo-papulös, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, erythematöser Hautausschlag; Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle; Kreatinin im Blut erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Antithrombin III erniedrigt; infusionsbedingte Reaktion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Thrombose des Sinus sagittalis superior, Jugularvenenthrombose, tiefe Venenthrombose.

Ausgewählte Nebenwirkungen:

• Überempfindlichkeit: Arzneimittelüberempfindlichkeit trat bei 11 % der Patienten auf (schwer bei 8 %) und anaphylaktische Reaktionen bei 2 % (alle schwer). Die Reaktionen waren bei intravenöser Gabe häufiger als bei intramuskulärer Gabe und führten bei 10 % zum Abbruch.
• Pankreatitis: insgesamt 7 %, davon 5 % schwerwiegend und 1 % lebensbedrohlich; bei einem Patienten entwickelte sich eine Pankreaspseudozyste, die ohne Folgeerscheinungen abklang. Die Pankreatitis führte bei 5 % zum Abbruch.
• Antikörper: Bei 116 von 228 Patienten (51 %) wurden Anti-Drug-Antikörper bestätigt. Ihr Vorliegen schien nicht mit einer Überempfindlichkeit zu korrelieren, und die SAA blieb bei diesen Patienten an allen verfügbaren 48- und 72-Stunden-Zeitpunkten in Zyklus 1 bei oder über 0,1 E/ml.
• Altersgruppen: 86 % der Patienten waren jünger als 18 Jahre, sodass sich die Häufigkeiten nicht zwischen Altersgruppen vergleichen lassen. Hepatotoxizität, Thrombosen und Pankreatitis wurden bei Erwachsenen mit ALL, die andere Asparaginasen erhielten, häufiger gemeldet als bei Kindern; das Sicherheitsprofil bei Erwachsenen über 25 Jahren wurde nicht untersucht.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Asparaginase kann die Toxizität anderer Arzneimittel durch ihre Wirkung auf die Leberfunktion und auf die Plasmaproteinspiegel erhöhen.

• Vincristin: Wird es gleichzeitig mit oder kurz vor Asparaginase gegeben, kann es toxischer sein, weil Asparaginase die hepatische Clearance von Vincristin hemmt.
• Methotrexat und Cytarabin: Nichtklinische Daten zeigen, dass L-Asparaginase, die vor oder zusammen mit ihnen gegeben wird, ihre Wirkung abschwächt, während sie nach ihnen gegeben synergistisch wirkt. Die klinische Wirkung dieser Reihenfolge ist unbekannt.
• Glukokortikoide (zum Beispiel Prednison): Bei Gabe zusammen mit oder kurz vor Asparaginase können sie die Gerinnungsparameter verändern, etwa durch eine Abnahme der Fibrinogen- und Antithrombin-III-Spiegel.
• Orale Kontrazeptiva: Eine indirekte Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden, daher wird während der Behandlung eine wirksame nichthormonelle Kontrazeption empfohlen.

Enrylaze muss von Ärzten und medizinischem Fachpersonal verschrieben und verabreicht werden, die in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel erfahren sind. Bei der Verabreichung müssen geeignete Geräte zur Wiederbelebung und die zur Behandlung der Anaphylaxie erforderlichen Mittel bereitstehen. Enrylaze ist nicht mit anderen Crisantaspase-Produkten austauschbar, um einen Behandlungszyklus abzuschließen.

Empfohlene Dosis

• Alle 48 Stunden: 25 mg/m² intramuskulär oder intravenös.
• Schema Montag/Mittwoch/Freitag (eine von drei Möglichkeiten):
  • 25 mg/m² intramuskulär am Montag und Mittwoch und 50 mg/m² intramuskulär am Freitag; oder
  • 25 mg/m² intravenös am Montag und Mittwoch und 50 mg/m² intramuskulär am Freitag; oder
  • 25 mg/m² intravenös am Montag und Mittwoch und 50 mg/m² intravenös am Freitag.
• Die Therapie kann gemäß den lokalen Behandlungsprotokollen weiter angepasst werden.

Prämedikation

Eine Prämedikation mit Paracetamol, einem H1-Rezeptorantagonisten und einem H2-Rezeptorantagonisten 30–60 Minuten vor einer intravenösen Dosis sollte erwogen werden, um das Risiko und den Schweregrad infusionsbedingter Reaktionen und von Überempfindlichkeitsreaktionen zu verringern.

Überwachung der Asparaginase-Aktivität

Die SAA variiert von Person zu Person, daher wird der SAA-Talwert überwacht. Bei einer Gabe alle 48 Stunden wird der Talwert 48 Stunden nach einer Dosis gemessen. Beim Schema Montag/Mittwoch/Freitag wird er 72 Stunden nach der Freitagsdosis und vor der nächsten Montagsdosis gemessen. Der optimale Wert liegt bei mindestens 0,1 E/ml; wird er nicht erreicht, werden Schema oder Art der Verabreichung individuell angepasst, zum Beispiel durch intramuskuläre Gabe der Dosis oder Umstellung auf ein 48-Stunden-Intervall.

Art der Anwendung

• Intramuskulär: Das Volumen an einer Injektionsstelle ist auf 2 ml zu begrenzen, wenn die Körperoberfläche (KOF) über 0,5 m² liegt, und auf 1 ml, wenn die KOF unter 0,5 m² liegt; bei größeren Volumina sind mehrere Injektionsstellen zu verwenden.
• Intravenös: Die Dosis ist über 2 Stunden zu infundieren. Abschnitt 6.6 der Fachinformation enthält Hinweise zur Verdünnung.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung, wenn das Gesamtbilirubin während der Behandlung bis zum 3-Fachen der ULN beträgt. Aussetzen, wenn es über dem 3-Fachen und bis zum 10-Fachen der ULN liegt, und nach dem Abklingen fortsetzen. Übersteigt es das 10-Fache der ULN, ist die Behandlung abzubrechen und nicht erneut zu beginnen. Keine Anpassung bei vorbestehender leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin über dem 1-Fachen und bis zum 3-Fachen der ULN oder AST über der ULN); für eine vorbestehende schwere Funktionsstörung reichen die Daten nicht aus.
• Nierenfunktionsstörung: Die Daten reichen nicht aus, um eine Dosisempfehlung auszusprechen.
• Kinder: Bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 1 Monat ist keine Dosisanpassung erforderlich; Sicherheit und Wirksamkeit bei einem Alter unter 1 Monat wurden nicht nachgewiesen.
• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung.

Rückverfolgbarkeit

Da es sich um ein biologisches Arzneimittel handelt, müssen Bezeichnung und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In den Studien traten Überempfindlichkeitsreaktionen vom Grad 3 und 4 auf, die bei intravenöser Verabreichung häufiger sein können. Enrylaze wird dort gegeben, wo Geräte zur Wiederbelebung und die zur Behandlung der Anaphylaxie erforderlichen Mittel zur Verfügung stehen, und wird bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt.

Pankreatitis

Patienten mit Symptomen einer Pankreatitis werden untersucht. Bei nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis wird Enrylaze abgesetzt. Steigen Lipase oder Amylase auf mehr als das 2-Fache der ULN an oder ist die Pankreatitis symptomatisch, wird es ausgesetzt, bis die Werte und Symptome abklingen, und kann nach dem Abklingen wieder aufgenommen werden.

Glukoseintoleranz

Es wurde über Glukoseintoleranz berichtet. Die Glukose wird zu Beginn und regelmäßig überwacht, und bei Hyperglykämie wird nach Bedarf Insulin gegeben.

Blutgerinnungsstörungen

Unter der Therapie mit L-Asparaginase wurden Thrombose- und Blutungsereignisse, darunter Thrombose des Sinus sagittalis und Lungenembolie, gemeldet. Die Behandlung wird bei einem thrombotischen oder hämorrhagischen Ereignis ausgesetzt, bis die Symptome abgeklungen sind, und kann danach wieder aufgenommen werden.

Hepatotoxizität

Eine Therapie, die Enrylaze umfasst, kann Hepatotoxizität verursachen. Bilirubin und Transaminasen werden vor der Behandlung und nach klinischer Erfordernis überwacht; bei schwerer Lebertoxizität muss die Behandlung abgebrochen und unterstützende Behandlung gegeben werden.

Neurotoxizität

Bei jeder Asparaginase kann eine Toxizität des Zentralnervensystems (ZNS) auftreten, darunter Enzephalopathie, Krampfanfälle und Dämpfung des ZNS, sowie das posteriore reversible Enzephalopathiesyndrom (PRES). PRES zeigt sich im MRT als reversible Läsionen oder Ödeme, vor allem im hinteren Teil des Gehirns; zu den Symptomen gehören erhöhter Blutdruck, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des Geisteszustands und akute Sehverschlechterung. Es wird symptomatisch behandelt, und eine Dosisreduktion oder das Absetzen begleitender immunsuppressiver Arzneimittel kann erforderlich sein. Fachlicher Rat sollte eingeholt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Männer und Frauen sollten während der Behandlung mit einer Enrylaze enthaltenden Chemotherapie verhüten und, da der sichere Zeitraum unbekannt ist, nach dem Absetzen noch mindestens 3 Monate lang zuverlässig verhüten. Patientinnen und Patienten im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung wirksame nichthormonale Methoden anwenden, da eine indirekte Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden kann. Vor Behandlungsbeginn wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Studien mit L-Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi bei trächtigen Tieren deuten auf eine Schädigung von Embryo und Fötus hin. Enrylaze sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert eine Behandlung und rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus; eine Patientin, die schwanger wird, wird über die Gefahr informiert.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob rekombinante Crisantaspase in die Muttermilch übergeht; Müttern wird geraten, während der Therapie und noch zwei Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor.

Natriumgehalt

Enrylaze enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Enrylaze hat aufgrund der Nebenwirkungen, die auftreten können, einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern, die Durchstechflasche aufrecht und im Umkarton, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Es gilt die Kühlkettenhandhabung: Die Durchstechflaschen bleiben vom Versand bis zur Anwendung bei 2–8 °C. Die Lagerung nach der Verdünnung ist unter Haltbarkeit beschrieben. Die Lösung wird in 2-ml-Durchstechflaschen aus klarem Borosilikatglas (Typ I) mit Halobutyl-Gummistopfen, Aluminiumbördelkappe und violetter Kunststoffkappe geliefert; jede Packung enthält 3 Durchstechflaschen.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens oder der Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für die Zubereitung zur intramuskulären Anwendung in einer Polypropylenspritze für bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) oder 24 Stunden gekühlt (2–8 °C) und für die Zubereitung zur intravenösen Anwendung für bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) oder 24 Stunden gekühlt (2–8 °C) nachgewiesen.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B) und von Ärzten und medizinischem Fachpersonal, die in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel erfahren sind, verschrieben und verabreicht wird. Es wird als intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion in einer Einrichtung mit Wiederbelebungsgeräten gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, mit Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C.