Crisantaspase

Asparaginases zijn enzymen die het aminozuur L-asparagine omzetten in L-asparaginezuur en ammoniak. Crisantaspase is recombinant L-asparaginase uit Erwinia chrysanthemi, geproduceerd met recombinant-DNA-technologie in Pseudomonas fluorescens; de aminozuurvolgorde is identiek aan die van het natieve enzym. In een in-vitro-activiteitstest komt 1 mg van het recombinante enzym overeen met ongeveer 1.000 E natieve crisantaspase, en bij gezonde deelnemers gaf 25 mg/m² van het recombinante product een serumasparaginase-activiteit die vergelijkbaar was met die van 25.000 E/m² van het natieve product, intraveneus of intramusculair. Enrylaze wordt gedoseerd in mg/m², niet in eenheden/m² zoals andere asparaginasepreparaten.

Werkingsmechanisme

• Asparagine-depletie: het enzym verwijdert L-asparagine uit het plasma, en het doden van de leukemische cellen is het gevolg van deze depletie.
• Waarom leukemische cellen gevoelig zijn: leukemische cellen met een lage expressie van asparagine-synthetase kunnen nauwelijks zelf asparagine aanmaken en zijn voor hun overleving afhankelijk van een externe aanvoer.
• Structuur (DrugBank): een tetrameer van vier identieke subeenheden van elk ongeveer 35 kDa; het deamineert in mindere mate ook glutamine.
• Gebruik na asparaginase uit E. coli: er is weinig of geen kruisreactiviteit tussen crisantaspase en uit E. coli verkregen asparaginases, waardoor het kan worden gebruikt bij patiënten die op die laatste hebben gereageerd. Stille inactivatie betekent dat het E. coli-enzym wordt geneutraliseerd zonder duidelijke allergische reactie.
• Werkzaamheidsmarker: de werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van het bereiken en behouden van een nadir-serumasparaginase-activiteit (NSAA) van ten minste 0,1 E/ml, in een open-label onderzoek bij 228 volwassen en pediatrische patiënten (mediane leeftijd 10 jaar, spreiding 1 tot 25) met ALL of LBL die overgevoeligheid hadden ontwikkeld voor een langwerkende asparaginase verkregen uit E. coli.

Farmacokinetiek

• Basis: de farmacokinetiek wordt beschreven aan de hand van de serumasparaginase-activiteit (SAA). De maximale activiteit (Cmax) en de oppervlakte onder de curve nemen tussen 12,5 en 50 mg/m² ongeveer evenredig met de dosis toe.
• Absorptie: na intramusculaire injectie is de mediane tijd tot de piek 16 uur en de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid 38%.
• Distributie: na intraveneuze toediening is het distributievolume 1,75 l/m².
• Metabolisme: verwacht wordt dat het via gebruikelijke katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden.
• Eliminatie: de klaring na intraveneuze toediening is 0,14 l/uur/m². De halfwaardetijd is 8,6 uur na intraveneuze toediening en 18,8 uur na intramusculaire toediening.
• Dalactiviteit (na de laatste dosis van 25/25/50 mg/m² volgens het maandag/woensdag/vrijdagschema in kuur 1): intramusculair 0,66 E/ml na 48 uur en 0,47 E/ml na 72 uur; intraveneus 0,25 E/ml na 48 uur en 0,10 E/ml na 72 uur. De SAA verschilt aanzienlijk per patiënt, daarom wordt deze gemonitord.
• Speciale populaties: er was geen specifiek onderzoek bij nier- of leverfunctiestoornis. Dosisaanpassing is niet nodig bij een totaal bilirubine tot 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) tijdens de behandeling, noch bij een reeds bestaande lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis; de gegevens zijn beperkt voor bilirubine boven 3 en tot 10 maal de ULN.

• Acute lymfoblastische leukemie (ALL) en lymfoblastisch lymfoom (LBL): als onderdeel van chemotherapie met meerdere cytostatica, bij volwassen en pediatrische patiënten (vanaf de leeftijd van 1 maand) die overgevoeligheid of stille inactivatie hebben ontwikkeld voor asparaginase verkregen uit E. coli.

• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties voor de werkzame stof.
• Overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen.
• Ernstige pancreatitis.
• Voorgeschiedenis van ernstige pancreatitis tijdens eerdere behandeling met asparaginase.
• Ernstige trombose tijdens eerdere behandeling met asparaginase.
• Ernstige bloedingen tijdens eerdere behandeling met asparaginase.

In het klinisch onderzoek had 59% van de patiënten ernstige bijwerkingen, meestal febriele neutropenie (29%), pyrexie (10%), braken (8%), sepsis (7%), overgevoeligheid voor het geneesmiddel (6%), nausea (6%) en pancreatitis (5%). De meest voorkomende bijwerkingen waren anemie (52%), braken (49%), trombocytopenie (42%), neutropenie (41%), nausea (38%), febriele neutropenie (32%), vermoeidheid (32%), pyrexie (32%), verminderde eetlust (29%), verhoogde transaminasen (29%), buikpijn (27%), wittebloedceltelling verlaagd (27%), hoofdpijn (25%), diarree (22%) en lymfocytentelling verlaagd (20%). De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 228 patiënten die 6 doses Enrylaze kregen samen met chemotherapie met meerdere cytostatica; effecten van beenmergsuppressie en infecties zijn bij dergelijke schema’s bekend, dus de bijdrage van Enrylaze is niet altijd duidelijk.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, trombocytopenie, neutropenie, febriele neutropenie; geneesmiddelovergevoeligheid; verminderde eetlust, hyperglykemie, hypoalbuminemie; angst; hoofdpijn; braken, nausea, buikpijn, diarree; pijn in extremiteit; vermoeidheid, pyrexie; transaminasen verhoogd, wittebloedceltelling en lymfocytentelling verlaagd, gewicht verlaagd, bloed bilirubine verhoogd; kneuzing.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis; anafylactische reactie, overgevoeligheid; hypertriglyceridemie, hypoglykemie, hyperammoniëmie; prikkelbaarheid; duizeligheid; hypotensie; longembolie; pancreatitis; rash maculo-papulair, pruritus, rash, urticaria, rash erythemateus; injectieplaatspijn, injectieplaatsreactie; bloed creatinine verhoogd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd verlengd, bloed fibrinogeen verlaagd, antitrombine III verlaagd; infusiegerelateerde reactie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sinus sagittalis superior trombose, vena jugularis trombose, diepe veneuze trombose.

Geselecteerde reacties:

• Overgevoeligheid: geneesmiddelovergevoeligheid trad op bij 11% van de patiënten (ernstig bij 8%) en een anafylactische reactie bij 2% (bij allen ernstig). De reacties kwamen vaker voor bij intraveneuze dan bij intramusculaire toediening en leidden bij 10% tot staken.
• Pancreatitis: in totaal 7%, waarvan 5% ernstig en 1% levensbedreigend; bij één patiënt ontstond een pancreaspseudocyste die herstelde zonder restverschijnselen. Pancreatitis leidde bij 5% tot staken.
• Antistoffen: bij 116 van de 228 patiënten (51%) werden anti-drug-antistoffen bevestigd. De aanwezigheid ervan leek niet te correleren met overgevoeligheid, en bij deze patiënten bleef de SAA op alle beschikbare tijdstippen van 48 en 72 uur in kuur 1 op of boven 0,1 E/ml.
• Leeftijdsgroepen: 86% van de patiënten was jonger dan 18 jaar, dus de frequenties kunnen niet tussen leeftijdsgroepen worden vergeleken. Hepatotoxiciteit, trombose en pancreatitis zijn vaker gemeld bij volwassenen dan bij kinderen met ALL die andere asparaginases kregen; het veiligheidsprofiel bij volwassenen ouder dan 25 jaar is niet onderzocht.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Asparaginase kan de toxiciteit van andere geneesmiddelen verhogen door het effect ervan op de leverfunctie en de eiwitspiegels in het plasma.

• Vincristine: tegelijk met of vlak vóór asparaginase gegeven kan het toxischer zijn, omdat asparaginase de klaring van vincristine door de lever remt.
• Methotrexaat en cytarabine: niet-klinische gegevens tonen aan dat L-asparaginase dat vóór of samen met deze middelen wordt gegeven hun effect afzwakt, terwijl het na deze middelen synergetisch werkt. Het klinische effect van deze volgorde is onbekend.
• Glucocorticoïden (bijvoorbeeld prednison): gegeven met of vlak vóór asparaginase kunnen ze de stollingsparameters veranderen, bijvoorbeeld door lagere fibrinogeen- en antitrombine III-concentraties.
• Orale anticonceptiva: een indirecte interactie kan niet worden uitgesloten, daarom wordt tijdens de behandeling effectieve niet-hormonale anticonceptie aanbevolen.

Enrylaze moet worden voorgeschreven en toegediend door artsen en zorgverleners met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Bij de toediening moeten geschikte reanimatieapparatuur en de middelen die nodig zijn om anafylaxie te behandelen beschikbaar zijn. Enrylaze is niet onderling uitwisselbaar met andere crisantaspaseproducten om een behandelkuur af te maken.

Aanbevolen dosis

• Elke 48 uur: 25 mg/m² intramusculair of intraveneus.
• Maandag/woensdag/vrijdagschema (een van drie opties):
  • 25 mg/m² intramusculair op maandag en woensdag en 50 mg/m² intramusculair op vrijdag; of
  • 25 mg/m² intraveneus op maandag en woensdag en 50 mg/m² intramusculair op vrijdag; of
  • 25 mg/m² intraveneus op maandag en woensdag en 50 mg/m² intraveneus op vrijdag.
• De therapie kan verder worden afgestemd op basis van plaatselijke behandelprotocollen.

Premedicatie

Overweeg premedicatie met paracetamol, een H1-receptorblokker en een H2-receptorblokker 30–60 minuten vóór een intraveneuze dosis, om het risico op en de ernst van infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheidsreacties te verminderen.

Monitoring van de asparaginase-activiteit

De SAA verschilt per persoon, daarom wordt de SAA-dalwaarde gemonitord. Bij toediening om de 48 uur wordt de dalwaarde 48 uur na een dosis gemeten. Bij het maandag/woensdag/vrijdagschema wordt deze 72 uur na de vrijdagdosis gemeten, vóór de volgende maandagdosis. Het optimale niveau is ten minste 0,1 E/ml; als dit niet wordt bereikt, worden het schema of de toedieningsweg individueel aangepast, bijvoorbeeld door de dosis intramusculair te geven of over te stappen op een interval van 48 uur.

Wijze van toediening

• Intramusculair: beperk het volume op één injectieplaats tot 2 ml wanneer het lichaamsoppervlak (BSA) groter is dan 0,5 m² en tot 1 ml wanneer de BSA kleiner is dan 0,5 m²; gebruik meerdere injectieplaatsen voor grotere volumes.
• Intraveneus: dien de dosis toe via infusie gedurende 2 uur. Rubriek 6.6 van de SmPC geeft instructies voor verdunning.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing als het totaal bilirubine tijdens de behandeling tot 3 × ULN blijft. Onderbreek de behandeling als het stijgt tot boven 3 en tot 10 × ULN en ga verder zodra het is hersteld. Als het meer is dan 10 × ULN, stop de behandeling en start deze niet opnieuw. Geen aanpassing bij een reeds bestaande lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine boven 1 en tot 3 × ULN, of ASAT boven de ULN); de gegevens zijn onvoldoende voor een reeds bestaande ernstige stoornis.
• Nierfunctiestoornis: de gegevens zijn onvoldoende om een doseringsadvies te onderbouwen.
• Kinderen: bij pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 1 maand is geen dosisaanpassing nodig; de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 1 maand zijn niet vastgesteld.
• Ouderen: geen dosisaanpassing.

Traceerbaarheid

Omdat het een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Overgevoeligheidsreacties

In de onderzoeken traden overgevoeligheidsreacties van graad 3 en 4 op, die bij intraveneuze toediening vaker kunnen voorkomen. Enrylaze wordt gegeven waar reanimatieapparatuur en de middelen die nodig zijn om anafylaxie te behandelen beschikbaar zijn, en wordt gestaakt bij patiënten met ernstige overgevoeligheidsreacties.

Pancreatitis

Patiënten met symptomen van pancreatitis worden beoordeeld. Enrylaze wordt gestaakt bij necrotiserende of hemorragische pancreatitis. Als lipase of amylase stijgt tot boven 2 × ULN, of als de pancreatitis symptomatisch is, wordt het onderbroken tot de waarden en symptomen zijn verdwenen, en kan het na herstel worden hervat.

Glucose-intolerantie

Er is glucose-intolerantie gemeld. De glucosespiegel wordt bij aanvang en periodiek gecontroleerd en bij hyperglykemie wordt zo nodig insuline gegeven.

Stollingsstoornissen

Er zijn trombotische en bloedingsgebeurtenissen, waaronder sinus sagittalis-trombose en longembolie, gemeld bij behandeling met L-asparaginase. De behandeling wordt bij een trombotische of hemorragische gebeurtenis onderbroken tot de symptomen verdwijnen en kan daarna worden hervat.

Hepatotoxiciteit

Therapie waarin Enrylaze is opgenomen, kan hepatotoxiciteit veroorzaken. Bilirubine en transaminasen worden vóór de behandeling en zo nodig klinisch tijdens de behandeling gemonitord; bij ernstige levertoxiciteit moet de behandeling worden gestaakt en ondersteunende zorg worden geboden.

Neurotoxiciteit

Bij elke asparaginase kan toxiciteit van het centraal zenuwstelsel (CZS) optreden, waaronder encefalopathie, insulten en CZS-depressie, en het posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES). PRES wordt op MRI zichtbaar als reversibele laesies of oedeem, voornamelijk in het posterieure deel van de hersenen; symptomen zijn onder andere een verhoogde bloeddruk, insulten, hoofdpijn, veranderingen van de mentale toestand en acute visusstoornis. Het wordt symptomatisch behandeld en het kan nodig zijn de dosis te verlagen of gelijktijdig toegediende immunosuppressieve geneesmiddelen te staken. Er moet deskundig advies worden ingewonnen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: mannen en vrouwen moeten tijdens de behandeling met Enrylaze bevattende chemotherapie anticonceptie gebruiken en, omdat het veilige interval onbekend is, gedurende ten minste 3 maanden na het stoppen effectieve anticonceptie. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve niet-hormonale methoden gebruiken, omdat een indirecte interactie met orale anticonceptiva niet kan worden uitgesloten. Vóór aanvang van de behandeling wordt een zwangerschapstest gedaan.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Onderzoeken met L-asparaginase uit Erwinia chrysanthemi bij drachtige dieren duiden op schade aan embryo en foetus. Enrylaze mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw behandeling vereist en het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt; een patiënte die zwanger wordt, wordt op de hoogte gesteld van het gevaar.
• Borstvoeding: het is niet bekend of recombinant crisantaspase in de moedermelk wordt uitgescheiden; moeders wordt geadviseerd tijdens de therapie en gedurende twee weken na de laatste dosis geen borstvoeding te geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens beschikbaar.

Natriumgehalte

Enrylaze bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis en is dus in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Enrylaze heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, op basis van de bijwerkingen die kunnen optreden.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, met de injectieflacon rechtop en in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren. Er geldt een koudeketen: de injectieflacons blijven vanaf verzending tot gebruik bij 2–8 °C. Bewaring na verdunning wordt beschreven onder Houdbaarheid. De oplossing wordt geleverd in heldere injectieflacons van 2 ml van borosilicaatglas (type I) met een stop van halobutylrubber, een aluminium felscapsule en een paarse plastic dop; elke verpakking bevat 3 injectieflacons.

Ongeopende injectieflacon: 4 jaar. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de methode van openen of verdunnen het risico van microbiële contaminatie uitsluit; anders zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond voor de intramusculaire bereiding in een polypropyleenspuit gedurende maximaal 8 uur bij kamertemperatuur (15–25 °C) of 24 uur gekoeld (2–8 °C), en voor de intraveneuze bereiding gedurende maximaal 12 uur bij kamertemperatuur (15–25 °C) of 24 uur gekoeld (2–8 °C).

Uitsluitend op recept (Rx): geneesmiddel onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), voorgeschreven en toegediend door artsen en zorgverleners met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het wordt gegeven als intramusculaire injectie of intraveneuze infusie in een omgeving met reanimatieapparatuur en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.