Kryzantaspaza

Asparaginazy to enzymy, które przekształcają aminokwas L-asparaginę w kwas L-asparaginowy i amoniak. Kryzantaspaza jest rekombinowaną L-asparaginazą Erwinia chrysanthemi, wytwarzaną metodą rekombinacji DNA w Pseudomonas fluorescens; jej sekwencja aminokwasowa jest identyczna z sekwencją natywnego enzymu. W teście aktywności in vitro 1 mg rekombinowanego enzymu odpowiada około 1000 j. natywnej kryzantaspazy, a u zdrowych uczestników 25 mg/m² produktu rekombinowanego dawało aktywność asparaginazy w surowicy porównywalną z aktywnością 25 000 j./m² produktu natywnego, podawanego dożylnie lub domięśniowo. Produkt Enrylaze jest dawkowany w mg/m², a nie w jednostkach/m², jak inne preparaty asparaginazy.

Mechanizm działania

• Deplecja asparaginy: enzym usuwa L-asparaginę z osocza, a zabijanie komórek białaczkowych jest skutkiem tej deplecji.
• Dlaczego komórki białaczkowe są wrażliwe: komórki białaczkowe z niską ekspresją syntetazy asparaginy z trudem wytwarzają własną asparaginę i do przeżycia zależą od jej zewnętrznego źródła.
• Budowa (DrugBank): tetramer złożony z czterech identycznych podjednostek, każda o masie około 35 kDa; w mniejszym stopniu deaminuje również glutaminę.
• Stosowanie po asparaginazie pochodzącej z E. coli: między kryzantaspazą a asparaginazami pochodzącymi z E. coli występuje niewielka reaktywność krzyżowa lub jej brak, dlatego można ją stosować u pacjentów, którzy zareagowali na te ostatnie. Cicha inaktywacja oznacza, że enzym z E. coli zostaje zneutralizowany bez wyraźnej reakcji alergicznej.
• Wskaźnik skuteczności: skuteczność oceniano na podstawie tego, czy osiągnięto i utrzymano nadir aktywności asparaginazy w surowicy (NSAA) wynoszący co najmniej 0,1 j./ml, w otwartym badaniu z udziałem 228 dorosłych i pediatrycznych pacjentów (mediana wieku 10 lat, zakres od 1 do 25) z ALL lub LBL, u których wystąpiła nadwrażliwość na długo działającą asparaginazę pochodzącą z E. coli.

Farmakokinetyka

• Podstawa: farmakokinetykę opisuje się na podstawie aktywności asparaginazy w surowicy (SAA). Maksymalna aktywność (Cmax) i pole pod krzywą rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 12,5 do 50 mg/m².
• Wchłanianie: po wstrzyknięciu domięśniowym mediana czasu do osiągnięcia maksimum wynosi 16 godzin, a średnia bezwzględna biodostępność 38%.
• Dystrybucja: po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 1,75 l/m².
• Metabolizm: oczekuje się, że jest rozkładana do małych peptydów na drodze zwykłych szlaków katabolicznych.
• Eliminacja: klirens po podaniu dożylnym wynosi 0,14 l/h/m². Okres półtrwania wynosi 8,6 godziny po podaniu dożylnym i 18,8 godziny po podaniu domięśniowym.
• Aktywność minimalna (po ostatniej dawce 25/25/50 mg/m² w schemacie poniedziałek/środa/piątek w cyklu 1): po podaniu domięśniowym 0,66 j./ml po 48 godzinach i 0,47 j./ml po 72 godzinach; po podaniu dożylnym 0,25 j./ml po 48 godzinach i 0,10 j./ml po 72 godzinach. SAA znacznie różni się między pacjentami, dlatego jest monitorowana.
• Szczególne grupy pacjentów: nie przeprowadzono odrębnego badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, gdy stężenie bilirubiny całkowitej w trakcie leczenia wynosi do 3-krotności górnej granicy normy (GGN), ani w przypadku wcześniej istniejących łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby; dane są ograniczone dla bilirubiny powyżej 3 i do 10-krotności GGN.

• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) i chłoniak limfoblastyczny (LBL): jako składnik wielolekowego schematu chemioterapeutycznego u dorosłych i pacjentów pediatrycznych (w wieku 1 miesiąca i starszych), u których wystąpiła nadwrażliwość lub cicha inaktywacja asparaginazy pochodzącej z E. coli.

• Ciężkie reakcje nadwrażliwości na substancję czynną w wywiadzie.
• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężkie zapalenie trzustki.
• Ciężkie zapalenie trzustki w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.
• Ciężka zakrzepica w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.
• Ciężkie zdarzenia krwotoczne w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.

W badaniu klinicznym ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 59% pacjentów, najczęściej gorączka neutropeniczna (29%), gorączka (10%), wymioty (8%), sepsa (7%), nadwrażliwość na produkt leczniczy (6%), nudności (6%) i zapalenie trzustki (5%). Najczęstszymi reakcjami były niedokrwistość (52%), wymioty (49%), małopłytkowość (42%), neutropenia (41%), nudności (38%), gorączka neutropeniczna (32%), zmęczenie (32%), gorączka (32%), zmniejszony apetyt (29%), podwyższone transaminazy (29%), ból w jamie brzusznej (27%), liczba krwinek białych obniżona (27%), ból głowy (25%), biegunka (22%) i liczba limfocytów obniżona (20%). Podane poniżej częstości pochodzą od 228 pacjentów, którzy otrzymali 6 dawek produktu Enrylaze razem z wielolekową chemioterapią; skutki supresji szpiku kostnego i zakażenia są znane przy takich schematach, więc udział produktu Enrylaze nie zawsze jest jasny.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna; nadwrażliwość na lek; zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipoalbuminemia; lęk; ból głowy; wymioty, nudności, ból w jamie brzusznej, biegunka; ból w kończynie; uczucie zmęczenia, gorączka; transaminazy podwyższone, liczba krwinek białych i limfocytów obniżona, masa ciała obniżona, bilirubina we krwi podwyższona; stłuczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): sepsa; reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość; hipertrójglicerydemia, hipoglikemia, hiperamonemia; drażliwość; zawroty głowy; niedociśnienie; płucna zatorowość; zapalenie trzustki; plamisto-grudkowa wysypka, świąd, wysypka, pokrzywka, wysypka rumieniowa; ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia; kreatynina we krwi podwyższona, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji wydłużony, fibrynogen we krwi obniżony, obniżona antytrombina III; reakcja związana z wlewem.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakrzepica zatoki strzałkowej górnej, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył głębokich.

Wybrane reakcje:

• Nadwrażliwość: nadwrażliwość na lek wystąpiła u 11% pacjentów (ciężka u 8%), a reakcja anafilaktyczna u 2% (ciężka u wszystkich). Reakcje występowały częściej przy podawaniu dożylnym niż domięśniowym i prowadziły do przerwania leczenia u 10%.
• Zapalenie trzustki: ogółem 7%, w tym 5% ciężkie i 1% zagrażające życiu; u jednego pacjenta wystąpiła torbiel rzekoma trzustki, która ustąpiła bez następstw. Zapalenie trzustki prowadziło do przerwania leczenia u 5%.
• Przeciwciała: u 116 z 228 pacjentów (51%) potwierdzono obecność przeciwciał przeciwlekowych. Ich obecność nie wydawała się korelować z nadwrażliwością, a SAA u tych pacjentów utrzymywała się na poziomie co najmniej 0,1 j./ml we wszystkich dostępnych punktach czasowych po 48 i 72 godzinach w cyklu 1.
• Grupy wiekowe: 86% pacjentów było w wieku poniżej 18 lat, więc częstości nie można porównywać między grupami wiekowymi. Hepatotoksyczność, zakrzepicę i zapalenie trzustki zgłaszano częściej u dorosłych niż u dzieci z ALL otrzymujących inne asparaginazy; profilu bezpieczeństwa u dorosłych powyżej 25 lat nie badano.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Asparaginaza może zwiększać toksyczność innych leków poprzez wpływ na czynność wątroby i stężenia białek osocza.

• Winkrystyna: podawana jednocześnie z asparaginazą lub tuż przed nią może być bardziej toksyczna, ponieważ asparaginaza hamuje wątrobowy klirens winkrystyny.
• Metotreksat i cytarabina: dane niekliniczne wskazują, że L-asparaginaza podawana przed nimi lub z nimi osłabia ich działanie, natomiast podawana po nich działa synergistycznie. Skutek kliniczny takiej kolejności jest nieznany.
• Glikokortykosteroidy (na przykład prednizon): podawane z asparaginazą lub tuż przed nią mogą zmieniać parametry krzepnięcia, na przykład obniżając stężenia fibrynogenu i antytrombiny III.
• Doustne środki antykoncepcyjne: nie można wykluczyć pośredniej interakcji, dlatego w trakcie leczenia zaleca się skuteczną niehormonalną antykoncepcję.

Produkt Enrylaze musi być przepisywany i podawany przez lekarzy i personel medyczny doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Podczas podawania musi być dostępny odpowiedni sprzęt do resuscytacji oraz środki niezbędne do leczenia anafilaksji. Produktu Enrylaze nie można stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi kryzantaspazę w celu ukończenia cyklu leczenia.

Zalecana dawka

• Co 48 godzin: 25 mg/m² domięśniowo lub dożylnie.
• Schemat poniedziałek/środa/piątek (jedna z trzech opcji):
  • 25 mg/m² domięśniowo w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m² domięśniowo w piątek; lub
  • 25 mg/m² dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m² domięśniowo w piątek; lub
  • 25 mg/m² dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m² dożylnie w piątek.
• Terapię można dodatkowo dostosować zgodnie z lokalnymi protokołami leczenia.

Premedykacja

Należy rozważyć premedykację paracetamolem, blokerem receptora H1 i blokerem receptora H2 na 30–60 minut przed dawką dożylną, aby zmniejszyć ryzyko i ciężkość reakcji związanych z wlewem oraz reakcji nadwrażliwości.

Monitorowanie aktywności asparaginazy

SAA różni się u poszczególnych osób, dlatego monitoruje się minimalną wartość SAA. Przy dawkowaniu co 48 godzin wartość minimalną oznacza się 48 godzin po dawce. W schemacie poniedziałek/środa/piątek oznacza się ją 72 godziny po dawce piątkowej, przed kolejną dawką poniedziałkową. Optymalny poziom wynosi co najmniej 0,1 j./ml; jeśli nie zostanie osiągnięty, schemat lub drogę podania dostosowuje się indywidualnie, na przykład podając dawkę domięśniowo lub przechodząc na odstęp 48-godzinny.

Sposób podawania

• Domięśniowo: ograniczyć objętość w jednym miejscu wstrzyknięcia do 2 ml, gdy powierzchnia ciała (BSA) jest większa niż 0,5 m², i do 1 ml, gdy BSA jest mniejsza niż 0,5 m²; przy większych objętościach użyć kilku miejsc.
• Dożylnie: dawkę podaje się we wlewie trwającym 2 godziny. Punkt 6.6 SmPC zawiera instrukcje dotyczące rozcieńczania.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki, jeśli bilirubina całkowita w trakcie leczenia pozostaje do 3 × GGN. Wstrzymać podawanie, jeśli wzrośnie powyżej 3 i do 10 × GGN, i kontynuować po ustąpieniu. Jeśli przekroczy 10 × GGN, przerwać leczenie i nie podawać ponownie. Bez dostosowania dawki przy wcześniej istniejących łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina powyżej 1 i do 3 × GGN lub AspAT powyżej GGN); dane są niewystarczające dla wcześniej istniejących ciężkich zaburzeń.
• Zaburzenia czynności nerek: dane są niewystarczające, aby ustalić zalecenie dotyczące dawki.
• Dzieci: u pacjentów pediatrycznych w wieku 1 miesiąca i starszych nie jest wymagane dostosowanie dawki; bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 1 miesiąca życia nie ustalono.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.

Identyfikowalność

Ponieważ jest to biologiczny produkt leczniczy, nazwa i numer serii podawanego produktu muszą być wyraźnie zapisane.

Reakcje nadwrażliwości

W badaniach wystąpiły reakcje nadwrażliwości stopnia 3 i 4, które mogą być częstsze przy podawaniu dożylnym. Produkt Enrylaze podaje się tam, gdzie dostępny jest sprzęt do resuscytacji i środki niezbędne do leczenia anafilaksji, i odstawia się go u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości.

Zapalenie trzustki

Pacjentów z objawami zapalenia trzustki poddaje się ocenie. Produkt Enrylaze odstawia się w przypadku martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki. Jeśli aktywność lipazy lub amylazy wzrośnie powyżej 2 × GGN albo zapalenie trzustki jest objawowe, podawanie wstrzymuje się do czasu ustąpienia nieprawidłowych wartości i objawów, a po ustąpieniu zapalenia można je wznowić.

Nietolerancja glukozy

Zgłaszano nietolerancję glukozy. Stężenie glukozy monitoruje się na początku i okresowo, a w razie hiperglikemii w razie potrzeby podaje się insulinę.

Zaburzenia krzepnięcia

W związku z terapią L-asparaginazą zgłaszano zdarzenia zakrzepowe i krwawienia, w tym zakrzepicę zatoki strzałkowej oraz płucną zatorowość. W przypadku zdarzenia zakrzepowego lub krwotocznego leczenie wstrzymuje się do ustąpienia objawów, a następnie można je wznowić.

Hepatotoksyczność

Terapia obejmująca produkt Enrylaze może powodować hepatotoksyczność. Bilirubinę i transaminazy monitoruje się przed leczeniem i zgodnie z wymogami klinicznymi; w razie ciężkiej toksyczności wątrobowej leczenie należy przerwać i zapewnić opiekę podtrzymującą.

Neurotoksyczność

W trakcie terapii dowolną asparaginazą może wystąpić toksyczność ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym encefalopatia, napady drgawkowe i depresja OUN, a także zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). W badaniu metodą rezonansu magnetycznego (RM) PRES ujawnia się jako odwracalne zmiany chorobowe lub obrzęk, głównie w tylnej części mózgu; objawy obejmują podwyższone ciśnienie krwi, napady drgawkowe, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego i ostre upośledzenie widzenia. Leczy się go objawowo i może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych. Należy zasięgnąć opinii specjalisty.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: mężczyźni i kobiety powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia chemioterapią zawierającą Enrylaze, a ponieważ bezpieczny odstęp jest nieznany, skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Pacjenci w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji w trakcie leczenia, ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się test ciążowy.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania L-asparaginazy Erwinia chrysanthemi u zwierząt ciężarnych wskazują na możliwość uszkodzenia zarodka i płodu. Produktu Enrylaze nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kobiety wymaga leczenia i usprawiedliwia potencjalne ryzyko dla płodu; pacjentkę, która zajdzie w ciążę, informuje się o zagrożeniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy rekombinowana kryzantaspaza przenika do mleka ludzkiego; matkom zaleca się niekarmienie piersią w trakcie terapii i przez dwa tygodnie po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych u ludzi.

Zawartość sodu

Produkt Enrylaze zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, więc praktycznie nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Produkt Enrylaze wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w zależności od reakcji niepożądanych, które mogą wystąpić.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, fiolkę w pozycji pionowej w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Obowiązuje zachowanie łańcucha chłodniczego: fiolki pozostają w temperaturze 2–8 °C od wysyłki do użycia. Przechowywanie po rozcieńczeniu opisano w części Okres ważności. Roztwór jest dostarczany w fiolkach o pojemności 2 ml z przezroczystego szkła borokrzemowego typu I z korkiem z gumy halobutylowej, aluminiowym kapslem i fioletową plastikową nakładką; każde opakowanie zawiera 3 fiolki.

Nieotwarta fiolka: 4 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwarcia lub rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania preparatu do podania domięśniowego w strzykawce polipropylenowej przez okres do 8 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C) lub 24 godzin w lodówce (2–8 °C) oraz preparatu do podania dożylnego przez okres do 12 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C) lub 24 godzin w lodówce (2–8 °C).

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B), przepisywany i podawany przez lekarzy i personel medyczny doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Podaje się go we wstrzyknięciu domięśniowym lub we wlewie dożylnym w warunkach, w których dostępny jest sprzęt do resuscytacji, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.