Kobimetynib

Kobimetynib jest odwracalnym, selektywnym, allosterycznym inhibitorem kinaz MEK1 i MEK2, które znajdują się w środku szlaku sygnałowego MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK). W czerniakach z mutacją BRAF V600 ten szlak jest stale włączony. Inhibitor BRAF wemurafenib blokuje zmutowane białko BRAF, ale nowotwory często mu umykają, ponownie aktywując szlak poniżej; dodanie kobimetynibu blokuje szlak w drugim miejscu.

Mechanizm działania

• Hamowanie MEK1/2: kobimetynib wiąże się z MEK1 i MEK2 i zapobiega fosforylacji ERK1 i ERK2, dzięki czemu blokuje proliferację komórek napędzaną przez szlak MAPK.
• Skojarzenie z wemurafenibem: w modelach przedklinicznych jednoczesne ukierunkowanie na zmutowane białka BRAF V600 i na MEK hamowało reaktywację szlaku przez MEK1/2, dając silniejsze hamowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i zmniejszoną proliferację komórek nowotworowych.
• Dalsze wyniki badań przedklinicznych (DrugBank): w mysich modelach nowotworów z mutacją BRAF V600E skojarzenie zwiększało śmierć komórek i zmniejszało wzrost nowotworu w porównaniu z każdym z leków osobno, a kobimetynib zapobiegał nasileniu wzrostu, które wemurafenib wywoływał w linii nowotworowej z BRAF typu dzikiego.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: umiarkowana szybkość wchłaniania; mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 2,4 godziny po dawce 60 mg. W stanie stacjonarnym średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosi 273 ng/ml, a AUC0–24 4340 ng·h/ml, przy kumulacji około 2,4-krotnej. Farmakokinetyka jest liniowa między około 3,5 mg a 100 mg. Bezwzględna biodostępność wynosi około 46% u zdrowych ochotników; pokarm (w tym posiłek bogatotłuszczowy) nie zmienia ekspozycji.
• Dystrybucja: in vitro 94,8% wiąże się z białkami osocza ludzkiego, bez preferencyjnego wiązania z krwinkami czerwonymi. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 806 l u pacjentów z nowotworami. Kobimetynib jest substratem glikoproteiny P in vitro; transport przez barierę krew-mózg nie jest znany.
• Metabolizm: główne drogi to utlenianie przez CYP3A i glukuronidacja przez UGT2B7. Kobimetynib jest dominującym związkiem w osoczu i nie zaobserwowano ani metabolitu oksydacyjnego przekraczającego 10% krążącej radioaktywności, ani metabolitu swoistego dla człowieka.
• Eliminacja: w znacznym stopniu metabolizowany i wydalany głównie z kałem; około 94% dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w ciągu 17 dni, z czego tylko 6,6% (kał) i 1,6% (mocz) stanowił niezmieniony lek. Średni pozorny klirens po 60 mg doustnie wynosi 13,8 l/h. DrugBank podaje średni okres półtrwania w fazie eliminacji około 44 godzin (zakres 23–70).
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmiany dawki; dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są minimalne. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenia niezwiązanej frakcji mogą być wyższe.

• Nieoperacyjny lub z przerzutami czerniak z mutacją BRAF V600: w skojarzeniu z wemurafenibem, w leczeniu dorosłych pacjentów.
• Przed rozpoczęciem leczenia zwalidowany test musi potwierdzić, że nowotwór ma mutację BRAF V600.

• Nadwrażliwość na kobimetynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Bezpieczeństwo stosowania z wemurafenibem oceniono u 247 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 w głównym badaniu randomizowanym oraz u 129 pacjentów w drugim badaniu o spójnym profilu. Najczęstszymi reakcjami (ponad 20%), które występowały częściej podczas stosowania kobimetynibu z wemurafenibem niż placebo z wemurafenibem, były biegunka, wysypka, nudności, gorączka, reakcja nadwrażliwości na światło, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi oraz wymioty. Częstości podane poniżej pochodzą z głównego badania (data odcięcia danych: 19 września 2014 r.); w SmPC wemurafenibu wymieniono działania samego wemurafenibu.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość; retinopatia surowicza (chorioretinopatia i odwarstwienie siatkówki), niewyraźne widzenie; nadciśnienie tętnicze, krwotok; biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej; nadwrażliwość na światło, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, trądzikopodobne zapalenie skóry, nadmierne rogowacenie, świąd, suchość skóry; gorączka, dreszcze, obrzęk obwodowy; zwiększona aktywność CPK, AlAT, AspAT, gamma-glutamylotransferazy (GGT) i fosfatazy zasadowej we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy skóry, rogowiak kolczystokomórkowy; odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglikemia; zaburzenia widzenia; zapalenie płuc (pneumonitis); zmniejszona frakcja wyrzutowa, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): rabdomioliza.

Wybrane reakcje przy stosowaniu skojarzenia:

• Krwotok: krwawienie wystąpiło u 13% w porównaniu z 7% przy stosowaniu placebo z wemurafenibem; większość zdarzeń miała stopień 1 lub 2 i nie była ciężka. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie krwotoki, w tym wewnątrzczaszkowe i z przewodu pokarmowego, a ryzyko może być większe podczas leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego.
• Nadwrażliwość na światło: 47% w porównaniu z 35%; stopnia 3 lub wyższego u 4% w porównaniu z 0%.
• Nowotwory skóry i nadmierne rogowacenie: rak kolczystokomórkowy skóry (3% w porównaniu z 13%), rogowiak kolczystokomórkowy (2% w porównaniu z 9%) i nadmierne rogowacenie (11% w porównaniu z 30%) występowały rzadziej niż przy stosowaniu samego wemurafenibu.
• Zmiany w badaniach laboratoryjnych: zwiększenie ALP (69%), AlAT (67%), AspAT (71%), GGT (62%), bilirubiny (33%) i CPK (70%, stopnia 3 lub 4 u 12%).
• Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych częściej występowały ciężkie zdarzenia niepożądane i zdarzenia prowadzące do przerwania leczenia.

Kobimetynib jest metabolizowany przez CYP3A, więc inhibitory i induktory CYP3A zmieniają jego ekspozycję.

• Silne inhibitory CYP3A (rytonawir, kobicystat, telaprewir, lopinawir, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, nefazodon i sok grejpfrutowy): itrakonazol zwiększył ekspozycję na kobimetynib (AUC) około 7-krotnie u zdrowych ochotników; u pacjentów działanie może być mniejsze. Należy unikać jednoczesnego stosowania. Jeśli jest ono nieuniknione, należy uważnie monitorować bezpieczeństwo; przy krótkotrwałym stosowaniu inhibitora (7 dni lub krócej) można rozważyć przerwanie stosowania kobimetynibu na ten czas.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A (amiodaron, erytromycyna, flukonazol, mikonazol, diltiazem, werapamil, delawirdyna, amprenawir, fosamprenawir, imatynib): stosować ostrożnie i uważnie monitorować bezpieczeństwo.
• Słabe inhibitory CYP3A: można podawać jednocześnie bez dostosowania dawki.
• Induktory CYP3A (na przykład karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca): wpływ silnego induktora nie był badany, ale spadek ekspozycji na kobimetynib jest prawdopodobny. Należy unikać umiarkowanych i silnych induktorów; należy rozważyć alternatywy niewykazujące lub wykazujące minimalne działanie indukujące.
• Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe: mogą zwiększać ryzyko krwawienia (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Pokarm: należy unikać grejpfruta i ziela dziurawca (DrugBank). Kobimetynib można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Punkt 4.5 SmPC zawiera dalsze dane o interakcjach, które nie zostały tu podsumowane.

Leczenie produktem Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Czerniak z mutacją BRAF V600 musi być najpierw potwierdzony zwalidowanym testem. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia.

Zalecana dawka

• 60 mg (trzy tabletki 20 mg) raz na dobę, w cyklach 28-dniowych: raz na dobę przez 21 kolejnych dni (dni od 1 do 21), następnie 7-dniowa przerwa (dni od 22 do 28). Kolejny cykl rozpoczyna się po przerwie.
• Wemurafenib dawkuje się zgodnie z jego własnym SmPC.
• Leczenie trwa do czasu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyść lub toksyczność stanie się niedopuszczalna.

Modyfikacje dawki

• Zasady ogólne: decyzja o zmniejszeniu dawki jednego lub obu leków zależy od oceny bezpieczeństwa i tolerancji dokonanej przez lekarza przepisującego. Zmiany dawki leku Cotellic są niezależne od zmian dawki wemurafenibu. Pominiętych dawek nie uzupełnia się, a po zmniejszeniu dawki nie zwiększa się jej ponownie.
• Schemat ogólny (stopień CTCAE): stopień 1 lub 2 (tolerowany): bez zmniejszenia dawki. Stopień 2 (nietolerowany) lub stopień 3/4: przy pierwszym wystąpieniu przerwać do stopnia 1 lub niższego i wznowić w dawce 40 mg raz na dobę (dwie tabletki); przy drugim wystąpieniu przerwać do stopnia 1 lub niższego i wznowić w dawce 20 mg raz na dobę (jedna tabletka); przy trzecim wystąpieniu rozważyć trwałe odstawienie.
• Krwotok: w przypadku zdarzeń stopnia 4 lub krwotoku mózgowego przerwać stosowanie leku Cotellic; odstawić go na stałe w przypadku krwotoku przypisywanego lekowi Cotellic. W przypadku zdarzeń stopnia 3 przerwać na czas oceny i przed wznowieniem kierować się oceną kliniczną. Wemurafenib można kontynuować, jeśli jest to klinicznie wskazane.
• Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF): pacjenci bezobjawowi z LVEF wynoszącą 50% lub więcej (lub 40–49% ze spadkiem bezwzględnym mniejszym niż 10% w stosunku do wartości wyjściowej) kontynuują leczenie bez zmian. Jeśli LVEF wynosi poniżej 40% (lub 40–49% ze spadkiem o 10% lub więcej) bez objawów, przerwać na 2 tygodnie; jeśli u pacjenta występują objawy, przerwać na 4 tygodnie. Po przerwie, jeśli LVEF odzyskała wartość odpowiadającą spadkowi mniejszemu niż 10% w stosunku do wartości wyjściowej (i pacjent nie ma objawów), wznowić w dawce 40 mg (pierwsze wystąpienie) lub 20 mg (drugie wystąpienie), a przy trzecim wystąpieniu odstawić na stałe. Odstawić na stałe, jeśli LVEF nadal wynosi poniżej 40% (lub spadła o 10% lub więcej) albo jeśli u pacjenta występują objawy niezależnie od LVEF. Rozważyć również odstawienie, jeśli objawy ze strony serca przypisywane lekowi Cotellic nie ustępują po czasowym przerwaniu.
• Rabdomioliza lub objawowe zwiększenie aktywności CPK: przerwać; odstawić na stałe, jeśli w ciągu 4 tygodni nie nastąpi poprawa. Jeśli nasilenie zmniejszy się o co najmniej jeden stopień w ciągu 4 tygodni, lek Cotellic można wznowić w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli jest to klinicznie wskazane. Bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK stopnia 4: przerwać, stosując tę samą zasadę 4 tygodni (poprawa do stopnia 3 lub niższego). Bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK stopnia 3 lub niższego: bez zmian po wykluczeniu rabdomiolizy.
• Nieprawidłowe wyniki laboratoryjne dotyczące wątroby (z wemurafenibem): stopień 1 lub 2, kontynuować oba leki. Stopień 3, kontynuować lek Cotellic i zmniejszyć dawkę wemurafenibu odpowiednio do potrzeb. Stopień 4, przerwać oba leki; jeśli wartości poprawią się do stopnia 1 lub niższego w ciągu 4 tygodni, wznowić lek Cotellic w dawce zmniejszonej o 20 mg, a wemurafenib w odpowiedniej dawce; odstawić oba leki, jeśli nie poprawią się w ciągu 4 tygodni lub jeśli stopień 4 wystąpi ponownie.
• Nadwrażliwość na światło: przy tolerowanym stopniu 2 lub niższym stosuje się leczenie wspomagające. W przypadku nietolerowanego stopnia 2 lub stopnia 3 lub wyższego przerwać oba leki do stopnia 1 lub niższego; lek Cotellic wznawia się w tej samej dawce, a dawkę wemurafenibu zmniejsza się odpowiednio do potrzeb.
• Wysypka: tolerowany stopień 2 lub niższy: leczenie wspomagające, lek Cotellic bez zmian. Nietolerowany stopień 2 lub wysypka trądzikopodobna stopnia 3 lub wyższego: postępować zgodnie ze schematem ogólnym dla leku Cotellic. W przypadku wysypki nietrądzikopodobnej lub plamisto-grudkowej o takim nasileniu lek Cotellic można kontynuować bez zmian, podczas gdy wemurafenib jest przerywany lub zmniejszany.
• Wydłużenie odstępu QT: jeśli QTc przekracza 500 ms, postępować zgodnie z SmPC wemurafenibu; zmiana leku Cotellic nie jest konieczna.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat lub więcej): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; dane przy ciężkich zaburzeniach są minimalne, dlatego stosować ostrożnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się dostosowania dawki, ale zaleca się ostrożność przy każdym stopniu zaburzeń czynności wątroby, ponieważ mogą wystąpić nieprawidłowe wyniki laboratoryjne dotyczące wątroby.
• Pacjenci spoza rasy kaukaskiej: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności.
• Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności i nie można zalecić dawki.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Jeśli dawka zostanie pominięta, można ją przyjąć najpóźniej 12 godzin przed następną dawką, aby zachować schemat dawkowania raz na dobę. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, tego dnia nie przyjmuje się dodatkowej dawki; leczenie kontynuuje się zgodnie z zaleceniem następnego dnia.

Przed leczeniem skojarzonym i w jego trakcie

Status BRAF V600 musi zostać potwierdzony zwalidowanym testem. Dane są ograniczone u pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie stosowania wcześniejszego inhibitora BRAF, a skojarzenie wydaje się tam mniej skuteczne, dlatego najpierw należy rozważyć inne opcje. U pacjentów z przerzutami do mózgu ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa są zgodne ze znanym profilem, ale skuteczności nie oceniano, a aktywność wewnątrzczaszkowa leku Cotellic nie jest znana.

Krwotok

Mogą wystąpić zdarzenia krwotoczne, w tym ciężkie. Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia, takimi jak przerzuty do mózgu, lub przyjmujących leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.

Retinopatia surowicza

U pacjentów otrzymujących inhibitory MEK, w tym lek Cotellic, obserwowano gromadzenie się płynu w warstwach siatkówki (najczęściej zgłaszane jako chorioretinopatia lub odwarstwienie siatkówki); mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1 miesiąc (zakres 0–9 miesięcy). Przy każdej wizycie ocenia się, czy u pacjentów nie pojawiły się nowe lub nasilające się zaburzenia widzenia, a w razie ich wystąpienia zaleca się badanie okulistyczne. Leczenie wstrzymuje się do czasu poprawy objawów do stopnia 1 lub niższego, a większość zdarzeń ustąpiła lub złagodniała po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.

Zaburzenie czynności lewej komory

LVEF należy zmierzyć przed leczeniem, po pierwszym miesiącu i co najmniej co 3 miesiące, lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aż do zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia spadku wynosiła 4 miesiące (zakres 1–13 miesięcy). Po wznowieniu leczenia w zmniejszonej dawce LVEF mierzy się po około 2, 4, 10 i 16 tygodniach, a następnie zgodnie ze wskazaniami. Nie badano pacjentów, u których wyjściowa LVEF była niższa od dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub wynosiła poniżej 50%.

Nieprawidłowości dotyczące wątroby, rabdomioliza i biegunka

• Wątroba: występują zwiększenia aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej; próby wątrobowe wykonuje się przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia i co miesiąc w trakcie leczenia lub częściej, jeśli jest to wskazane.
• Rabdomioliza i CPK: aktywność CPK w surowicy i stężenie kreatyniny mierzy się przed leczeniem i co miesiąc. Mediana czasu do pierwszego zwiększenia aktywności CPK stopnia 3 lub 4 wynosiła 16 dni. Jeśli aktywność CPK jest zwiększona, należy poszukiwać objawów rabdomiolizy lub innych przyczyn.
• Biegunka: zgłaszano biegunkę stopnia 3 lub wyższego oraz ciężką biegunkę. Postępowanie obejmuje leki przeciwbiegunkowe i leczenie wspomagające; jeśli mimo to utrzymuje się stopień 3 lub wyższy, lek Cotellic i wemurafenib wstrzymuje się do stopnia 1 lub niższego, a w razie nawrotu dawki się zmniejsza.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody, na przykład prezerwatywę lub inną metodę barierową (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępny), w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u ludzi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono letalność zarodków i wady rozwojowe płodu dotyczące dużych naczyń i czaszki. Leku Cotellic nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne, po starannym rozważeniu potrzeb matki w stosunku do ryzyka dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy kobimetynib przenika do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Podejmuje się decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia.
• Płodność: brak danych u ludzi. U zwierząt obserwowano wpływ na narządy rozrodcze; jego znaczenie kliniczne nie jest znane.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera 36 mg laktozy; pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni jej przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Cotellic wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zaburzenia widzenia; pacjenci z zaburzeniami widzenia lub innymi działaniami, które mogą wpływać na ich zdolność, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Lek Cotellic nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Tabletki są dostarczane w przezroczystych blistrach PVC/PVDC po 21 tabletek; każde opakowanie zawiera 63 tabletki.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę lekarza specjalisty doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek Cotellic przyjmuje się razem z wemurafenibem, który jest przepisywany osobno. Tabletki przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.