Кобіметиніб

Кобіметиніб — оборотний, селективний, алостеричний інгібітор кіназ MEK1 і MEK2, які розташовані в середині сигнального шляху MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK). При меланомах із мутацією BRAF V600 цей шлях постійно ввімкнений. Інгібітор BRAF вемурафеніб блокує мутантний білок BRAF, але пухлини часто уникають його дії, повторно активуючи шлях нижче за течією; додавання кобіметинібу блокує шлях у другій точці.

Механізм дії

• Інгібування MEK1/2: кобіметиніб зв’язується з MEK1 і MEK2 та запобігає фосфорилюванню ERK1 і ERK2, тому блокує проліферацію клітин, зумовлену шляхом MAPK.
• Комбінація з вемурафенібом: у доклінічних моделях одночасний вплив на мутантні білки BRAF V600 і на MEK пригнічував реактивацію шляху через MEK1/2, що давало сильніше пригнічення внутрішньоклітинної сигналізації та зниження проліферації пухлинних клітин.
• Додаткові доклінічні дані (DrugBank): у мишачих моделях пухлин із BRAF V600E комбінація посилювала загибель клітин і зменшувала ріст пухлини порівняно з кожним із препаратів окремо, а кобіметиніб запобігав посиленню росту, яке вемурафеніб спричиняв у пухлинній лінії з BRAF дикого типу.

Фармакокінетика

• Абсорбція: помірна швидкість абсорбції; медіана часу до досягнення пікової концентрації — 2,4 години після прийому дози 60 мг. У рівноважному стані середня пікова концентрація (Cmax) становить 273 нг/мл, а AUC0–24 — 4 340 нг·год/мл, з кумуляцією приблизно у 2,4 раза. Фармакокінетика лінійна в діапазоні приблизно від 3,5 мг до 100 мг. Абсолютна біодоступність становить близько 46 % у здорових добровольців; їжа (зокрема жирна) експозицію не змінює.
• Розподіл: 94,8 % зв’язується з білками плазми людини in vitro, без переважного зв’язування з еритроцитами. Уявний об’єм розподілу в онкологічних пацієнтів — 806 л. Кобіметиніб є субстратом P-глікопротеїну in vitro; транспорт через гематоенцефалічний бар’єр невідомий.
• Метаболізм: основні шляхи — окиснення за участю CYP3A та глюкуронідація за участю UGT2B7. Кобіметиніб — переважна сполука в плазмі; ні окисного метаболіту, на частку якого припадало б понад 10 % циркулюючої радіоактивності, ні метаболіту, специфічного для людини, не виявлено.
• Виведення: зазнає інтенсивного метаболізму та виводиться переважно з калом; близько 94 % радіоактивно міченої дози виявлено протягом 17 днів, при цьому в незміненому вигляді виводилося лише 6,6 % (з калом) і 1,6 % (із сечею). Середній уявний кліренс після прийому 60 мг внутрішньо становить 13,8 л/год. За даними DrugBank, середній період напіввиведення — близько 44 годин (діапазон 23–70).
• Особливі групи пацієнтів: при легкому або помірному порушенні функції нирок корекція дози не потрібна; дані при тяжкому порушенні функції нирок мінімальні. У пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки концентрації незв’язаної речовини можуть бути вищими.

• Неоперабельна або метастатична меланома з мутацією BRAF V600: у комбінації з вемурафенібом, для лікування дорослих пацієнтів.
• Перед початком лікування мутація BRAF V600 у пухлині має бути підтверджена валідованим тестом.

• Гіперчутливість до кобіметинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Безпеку в комбінації з вемурафенібом оцінювали в 247 пацієнтів із поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 в основному рандомізованому дослідженні та в 129 пацієнтів у другому дослідженні з узгодженим профілем. Найчастішими реакціями (понад 20 %), які виникали частіше при застосуванні кобіметинібу з вемурафенібом, ніж плацебо з вемурафенібом, були діарея, висип, нудота, гарячка, реакція фоточутливості, підвищення активності аланін- та аспартатамінотрансфераз, підвищення креатинфосфокінази (КФК) у крові та блювання. Наведені нижче частоти отримано в основному дослідженні (дата відсікання даних — 19 вересня 2014 р.); у SmPC вемурафенібу перелічено ефекти самого вемурафенібу.

Дуже часті (≥1/10): анемія; серозна ретинопатія (хоріоретинопатія та відшарування сітківки), нечіткість зору; артеріальна гіпертензія, кровотеча; діарея, нудота, блювання, стоматит; фоточутливість, висип, макуло-папульозний висип, акнеформний дерматит, гіперкератоз, свербіж, сухість шкіри; гарячка, озноб, периферичні набряки; підвищення КФК, АЛТ, АСТ, гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) та лужної фосфатази в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): базальноклітинний рак шкіри, плоскоклітинний рак шкіри, кератоакантома; зневоднення, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія; порушення зору; пневмоніт; зниження фракції викиду, підвищення білірубіну в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): рабдоміоліз.

Вибрані реакції при застосуванні комбінації:

• Кровотеча: кровотечі виникли у 13 % проти 7 % при застосуванні плацебо з вемурафенібом; більшість подій були ступеня 1 або 2 і нетяжкими. Після виходу на ринок повідомлялося про тяжкі кровотечі, зокрема внутрішньочерепні та шлунково-кишкові, і ризик може бути вищим на тлі антитромбоцитарної або антикоагулянтної терапії.
• Фоточутливість: 47 % проти 35 %; ступеня 3 або вище — у 4 % проти 0 %.
• Пухлини шкіри та гіперкератоз: плоскоклітинний рак шкіри (3 % проти 13 %), кератоакантома (2 % проти 9 %) і гіперкератоз (11 % проти 30 %) траплялися рідше, ніж при застосуванні самого вемурафенібу.
• Лабораторні зміни: підвищення ЛФ (69 %), АЛТ (67 %), АСТ (71 %), ГГТ (62 %), білірубіну (33 %) та КФК (70 %, ступеня 3 або 4 — у 12 %).
• Пацієнти літнього віку: у пацієнтів віком 65 років і старше частіше виникали серйозні небажані явища та явища, що призводили до припинення лікування.

Кобіметиніб метаболізується за участю CYP3A, тому інгібітори та індуктори CYP3A змінюють його експозицію.

• Сильні інгібітори CYP3A (ритонавір, кобіцистат, телапревір, лопінавір, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, позаконазол, нефазодон і грейпфрутовий сік): ітраконазол підвищував експозицію кобіметинібу (AUC) приблизно у 7 разів у здорових добровольців; у пацієнтів ефект може бути меншим. Слід уникати одночасного застосування. Якщо цього неможливо уникнути, необхідно ретельно контролювати безпеку; при короткочасному застосуванні інгібітора (7 днів або менше) слід розглянути можливість переривання прийому кобіметинібу на цей час.
• Помірні інгібітори CYP3A (аміодарон, еритроміцин, флуконазол, міконазол, дилтіазем, верапаміл, делавірдин, ампренавір, фосампренавір, іматиніб): застосовувати з обережністю та ретельно контролювати безпеку.
• Слабкі інгібітори CYP3A: можна застосовувати одночасно без корекції дози.
• Індуктори CYP3A (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн, звіробій): вплив сильного індуктора не вивчався, але зниження експозиції кобіметинібу ймовірне. Помірних і сильних індукторів слід уникати; слід розглянути альтернативи без індукції або з мінімальною індукцією.
• Антитромбоцитарні та антикоагулянтні препарати: можуть підвищувати ризик кровотечі (див. «Особливі застереження»).
• Їжа: слід уникати грейпфрута та звіробою (DrugBank). Кобіметиніб можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розділ 4.5 SmPC містить додаткові дані про взаємодії, які тут не наведено.

Лікування препаратом Cotellic у комбінації з вемурафенібом повинен розпочинати та контролювати кваліфікований лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Меланома з мутацією BRAF V600 має бути спочатку підтверджена валідованим тестом. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза

• 60 мг (три таблетки по 20 мг) один раз на добу циклами по 28 днів: один раз на добу протягом 21 дня поспіль (дні з 1-го по 21-й), потім перерва 7 днів (дні з 22-го по 28-й). Наступний цикл починається після перерви.
• Вемурафеніб дозують відповідно до його власного SmPC.
• Лікування продовжують, доки пацієнт отримує користь або доки токсичність не стане неприйнятною.

Корекція дози

• Загальні правила: рішення про зниження дози одного або обох препаратів ґрунтується на оцінці безпеки та переносимості, яку дає лікар, що призначив лікування. Зміни дози Cotellic не залежать від змін дози вемурафенібу. Пропущені дози не надолужують, а після зниження дозу повторно не підвищують.
• Загальна схема (ступінь за CTCAE): ступінь 1 або 2 (переносимий): зниження немає. Ступінь 2 (непереносимий) або ступінь 3/4: при першому виникненні — перервати прийом до ступеня 1 або нижче та відновити в дозі 40 мг один раз на добу (дві таблетки); при другому виникненні — перервати прийом до ступеня 1 або нижче та відновити в дозі 20 мг один раз на добу (одна таблетка); при третьому виникненні — розглянути остаточне скасування.
• Кровотеча: при подіях ступеня 4 або церебральній кровотечі перервати прийом Cotellic; при кровотечі, пов’язаній із Cotellic, скасувати його остаточно. При подіях ступеня 3 перервати прийом на час обстеження та перед відновленням керуватися клінічною оцінкою. Вемурафеніб можна продовжувати, якщо це клінічно показано.
• Зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ): пацієнти без симптомів із ФВЛШ 50 % і більше (або 40–49 % з абсолютним зниженням менше ніж на 10 % від початкового рівня) продовжують лікування без змін. Якщо ФВЛШ нижче 40 % (або 40–49 % зі зниженням на 10 % і більше) без симптомів, перервати прийом на 2 тижні; якщо в пацієнта є симптоми, перервати на 4 тижні. Після перерви, якщо ФВЛШ відновилася до зниження менше ніж на 10 % від початкового рівня (і в пацієнта немає симптомів), відновити прийом у дозі 40 мг (перший епізод) або 20 мг (другий епізод), а при третьому епізоді скасувати остаточно. Скасувати остаточно, якщо ФВЛШ залишається нижче 40 % (або знизилася на 10 % і більше) або якщо в пацієнта є симптоми незалежно від ФВЛШ. Також слід розглянути скасування, якщо серцеві симптоми, пов’язані з Cotellic, не зменшуються після тимчасового переривання.
• Рабдоміоліз або симптомне підвищення КФК: перервати прийом; скасувати остаточно, якщо протягом 4 тижнів немає покращення. Якщо тяжкість зменшується щонайменше на один ступінь протягом 4 тижнів, Cotellic можна відновити в дозі, зниженій на 20 мг, якщо це клінічно показано. Безсимптомне підвищення КФК ступеня 4: перервати прийом, з тим самим правилом 4 тижнів (покращення до ступеня 3 або нижче). Безсимптомне підвищення КФК ступеня 3 або нижче: без змін після виключення рабдоміолізу.
• Лабораторні відхилення з боку печінки (при застосуванні з вемурафенібом): ступінь 1 або 2 — продовжувати обидва препарати. Ступінь 3 — продовжувати Cotellic і знижувати дозу вемурафенібу за потреби. Ступінь 4 — перервати обидва препарати; якщо показники покращаться до ступеня 1 або нижче протягом 4 тижнів, відновити Cotellic у дозі, зниженій на 20 мг, і вемурафеніб у відповідній дозі; скасувати обидва препарати, якщо покращення немає протягом 4 тижнів або якщо ступінь 4 виникає повторно.
• Фоточутливість: при переносимому ступені 2 або нижче проводять підтримувальну терапію. При непереносимому ступені 2 або ступені 3 і вище перервати прийом обох препаратів до ступеня 1 або нижче; Cotellic відновлюють у колишній дозі, а дозу вемурафенібу знижують за потреби.
• Висип: переносимий ступінь 2 або нижче: підтримувальна терапія, Cotellic без змін. Непереносимий ступінь 2 або акнеформний висип ступеня 3 і вище: дотримуватися загальної схеми для Cotellic. При неакнеформному або макуло-папульозному висипі такої тяжкості Cotellic можна продовжувати без змін, поки вемурафеніб переривають або знижують його дозу.
• Подовження інтервалу QT: якщо QTc перевищує 500 мс, дотримуватися SmPC вемурафенібу; змінювати Cotellic не потрібно.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку (65 років і старше): корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; дані при тяжкому порушенні мінімальні, тому застосовувати з обережністю.
• Порушення функції печінки: корекція не рекомендується, але при будь-якому ступені порушення функції печінки радять дотримуватися обережності, оскільки можуть виникати лабораторні відхилення з боку печінки.
• Пацієнти неєвропеоїдної раси: безпека та ефективність не встановлені.
• Діти та підлітки віком до 18 років: безпека та ефективність не встановлені, рекомендувати дозу не можна.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено, її можна прийняти не пізніше ніж за 12 годин до наступної дози, щоб зберегти режим прийому один раз на добу. Якщо після прийому дози виникло блювання, додаткову дозу того дня не приймають; лікування продовжують за призначенням наступного дня.

До та під час комбінованого лікування

Статус BRAF V600 має бути підтверджений валідованим тестом. Дані обмежені в пацієнтів, у яких відзначалося прогресування на тлі попереднього інгібітора BRAF, і комбінація в такому разі, схоже, менш ефективна, тому спочатку слід розглянути інші варіанти. У пацієнтів із метастазами в головний мозок обмежені дані про безпеку узгоджуються з відомим профілем, але ефективність не оцінювали, а внутрішньочерепна активність Cotellic невідома.

Кровотеча

Можуть виникати геморагічні події, зокрема тяжкі. Слід дотримуватися обережності в пацієнтів з іншими факторами ризику кровотечі, такими як метастази в головний мозок, або тих, хто приймає антитромбоцитарні чи антикоагулянтні препарати.

Серозна ретинопатія

На тлі інгібіторів MEK, включно з Cotellic, спостерігалося накопичення рідини в шарах сітківки (найчастіше описувалося як хоріоретинопатія або відшарування сітківки); медіана часу до виникнення становила 1 місяць (діапазон 0–9 місяців). Пацієнтів оцінюють під час кожного візиту щодо нових або посилення порушень зору, і за їх появи рекомендовано огляд очей. Лікування призупиняють до покращення симптомів до ступеня 1 або нижче, і більшість подій минули або зменшилися після переривання прийому чи зниження дози.

Дисфункція лівого шлуночка

ФВЛШ слід вимірювати до початку лікування, після першого місяця та надалі не рідше ніж кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Медіана часу до виникнення зниження становила 4 місяці (діапазон 1–13 місяців). Після відновлення прийому в зниженій дозі ФВЛШ вимірюють приблизно через 2, 4, 10 та 16 тижнів, а потім за показаннями. Пацієнти з початковою ФВЛШ нижче нижньої межі норми для даного закладу або нижче 50 % не вивчалися.

Відхилення з боку печінки, рабдоміоліз і діарея

• Печінка: спостерігається підвищення АЛТ, АСТ і лужної фосфатази; печінкові проби проводять до початку комбінації та щомісяця під час лікування або частіше за показаннями.
• Рабдоміоліз і КФК: КФК і креатинін сироватки вимірюють до початку лікування та щомісяця. Медіана часу до першого підвищення КФК ступеня 3 або 4 становила 16 днів. У разі підвищення КФК слід шукати ознаки рабдоміолізу або інші причини.
• Діарея: повідомлялося про діарею ступеня 3 і вище та про серйозну діарею. Її лікують протидіарейними препаратами та підтримувальною терапією; якщо, попри це, діарея залишається ступеня 3 або вище, прийом Cotellic і вемурафенібу призупиняють до ступеня 1 або нижче, а при повторному виникненні дози знижують.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати два ефективні методи, наприклад презерватив або інший бар’єрний метод (зі сперміцидом, якщо він доступний), під час лікування та щонайменше 3 місяці після його припинення.
• Вагітність: даних щодо застосування в людини немає. Дослідження на тваринах виявили ембріолетальність і вади розвитку плода — аномалії великих судин і черепа. Cotellic не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним, після ретельного зіставлення потреб матері та ризику для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає кобіметиніб у грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Вирішують, припинити годування груддю чи припинити лікування.
• Фертильність: даних щодо застосування в людини немає. У тварин спостерігався вплив на репродуктивні органи; його клінічне значення невідоме.

Лактоза і натрій

Кожна таблетка містить 36 мг лактози; пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією її приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Cotellic має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про порушення зору; пацієнтам із порушеннями зору або іншими ефектами, які можуть вплинути на їхню здатність, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Cotellic не потребує особливих умов зберігання. Таблетки постачаються в прозорих блістерах із ПВХ/ПВДХ по 21 таблетці; кожна упаковка містить 63 таблетки.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням спеціаліста, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Cotellic приймають разом із вемурафенібом, який призначається окремо. Таблетки приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.