Cobimétinib

Le cobimétinib est un inhibiteur réversible, sélectif et allostérique des kinases MEK1 et MEK2, qui se situent au milieu de la voie de signalisation des MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK). Dans les mélanomes porteurs d’une mutation BRAF V600, cette voie est activée en permanence. L’inhibiteur de BRAF vémurafénib bloque la protéine BRAF mutée, mais les tumeurs lui échappent souvent en réactivant la voie en aval ; l’ajout du cobimétinib bloque la voie en un second point.

Mécanisme d’action

• Inhibition de MEK1/2 : le cobimétinib se lie à MEK1 et MEK2 et empêche la phosphorylation de ERK1 et ERK2, de sorte qu’il bloque la prolifération cellulaire induite par la voie des MAPK.
• Association au vémurafénib : dans des modèles précliniques, cibler en même temps les protéines BRAF V600 mutées et MEK a inhibé la réactivation de la voie par MEK1/2, ce qui a donné une inhibition plus forte de la signalisation intracellulaire et une diminution de la prolifération des cellules tumorales.
• Autres résultats précliniques (DrugBank) : dans des modèles murins de tumeurs porteuses de BRAF V600E, l’association a augmenté la mort cellulaire et réduit la croissance tumorale par rapport à l’un ou l’autre médicament seul, et le cobimétinib a empêché l’accélération de la croissance provoquée par le vémurafénib dans une lignée tumorale avec BRAF de type sauvage.

Pharmacocinétique

• Absorption : vitesse d’absorption modérée ; délai médian d’atteinte de la concentration maximale de 2,4 heures après une dose de 60 mg. À l’état d’équilibre, la concentration maximale moyenne (Cmax) est de 273 ng/ml et l’ASC0–24 de 4 340 ng·h/ml, avec une accumulation d’environ 2,4 fois. La pharmacocinétique est linéaire entre environ 3,5 mg et 100 mg. La biodisponibilité absolue est d’environ 46 % chez les sujets sains ; les aliments (y compris un repas riche en graisses) ne modifient pas l’exposition.
• Distribution : liaison de 94,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro, sans liaison préférentielle aux globules rouges. Le volume de distribution apparent est de 806 l chez les patients atteints de cancer. Le cobimétinib est un substrat de la glycoprotéine P in vitro ; le passage de la barrière hémato-encéphalique est inconnu.
• Métabolisme : l’oxydation par CYP3A et la glucuronoconjugaison par UGT2B7 sont les principales voies. Le cobimétinib est le composé prédominant dans le plasma, et aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10 % de la radioactivité circulante ni aucun métabolite spécifique de l’homme n’a été observé.
• Élimination : fortement métabolisé et éliminé principalement dans les fèces ; environ 94 % d’une dose radiomarquée ont été retrouvés en 17 jours, dont seulement 6,6 % (fèces) et 1,6 % (urines) sous forme inchangée. La clairance apparente moyenne après 60 mg par voie orale est de 13,8 l/h. DrugBank indique une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 44 heures (intervalle 23–70).
• Populations particulières : une insuffisance rénale légère ou modérée ne nécessite pas de modification de la dose ; les données sont minimes en cas d’insuffisance rénale sévère. Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère peuvent avoir des concentrations non liées plus élevées.

• Mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600 : en association au vémurafénib, pour le traitement des patients adultes.
• Avant le début du traitement, un test validé doit confirmer que la tumeur présente une mutation BRAF V600.

• Hypersensibilité au cobimétinib ou à l’un des excipients.

La sécurité d’emploi avec le vémurafénib a été évaluée chez 247 patients atteints d’un mélanome avancé avec mutation BRAF V600 dans l’étude randomisée principale, et chez 129 patients dans une seconde étude, avec un profil concordant. Les réactions les plus fréquentes (plus de 20 %) survenues plus souvent avec le cobimétinib plus le vémurafénib qu’avec le placebo plus le vémurafénib étaient la diarrhée, l’éruption cutanée, les nausées, la pyrexie, la réaction de photosensibilité, l’augmentation des alanine et aspartate aminotransférases, l’augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine et les vomissements. Les fréquences ci-dessous proviennent de l’étude principale (date limite de recueil des données : 19 septembre 2014) ; le RCP du vémurafénib énumère les effets du vémurafénib lui-même.

Très fréquents (≥1/10) : anémie ; rétinopathie séreuse (choriorétinopathie et décollement de la rétine), vision trouble ; hypertension, hémorragie ; diarrhée, nausées, vomissements, stomatite ; photosensibilité, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, hyperkératose, prurit, peau sèche ; pyrexie, frissons, œdème périphérique ; augmentation de la CPK, de l’ALAT, de l’ASAT, de la gamma-glutamyltransférase (GGT) et des phosphatases alcalines sanguines.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome ; déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hyperglycémie ; déficience visuelle ; pneumopathie inflammatoire ; diminution de la fraction d’éjection, augmentation de la bilirubine sanguine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : rhabdomyolyse.

Réactions sélectionnées avec l’association :

• Hémorragie : des saignements sont survenus chez 13 % des patients contre 7 % avec le placebo plus le vémurafénib ; la plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 et non graves. Des hémorragies majeures, y compris intracrâniennes et gastro-intestinales, ont été rapportées après la commercialisation, et le risque peut être plus élevé sous traitement antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant.
• Photosensibilité : 47 % contre 35 % ; grade 3 ou supérieur chez 4 % contre 0 %.
• Tumeurs cutanées et hyperkératose : le carcinome épidermoïde cutané (3 % contre 13 %), le kératoacanthome (2 % contre 9 %) et l’hyperkératose (11 % contre 30 %) ont été moins fréquents qu’avec le vémurafénib seul.
• Modifications biologiques : augmentation des PAL (69 %), de l’ALAT (67 %), de l’ASAT (71 %), de la GGT (62 %), de la bilirubine (33 %) et de la CPK (70 %, de grade 3 ou 4 chez 12 %).
• Patients âgés : les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des événements indésirables graves et des événements entraînant l’arrêt du traitement.

Le cobimétinib est métabolisé par CYP3A ; les inhibiteurs et les inducteurs de CYP3A modifient donc son exposition.

• Inhibiteurs puissants de CYP3A (ritonavir, cobicistat, télaprévir, lopinavir, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, posaconazole, néfazodone et jus de pamplemousse) : l’itraconazole a multiplié l’exposition au cobimétinib (ASC) par environ 7 chez des sujets sains ; l’effet peut être plus faible chez les patients. Éviter l’utilisation concomitante. Si elle est inévitable, surveiller attentivement la sécurité ; en cas d’utilisation de courte durée de l’inhibiteur (7 jours ou moins), envisager d’interrompre le cobimétinib pendant cette durée.
• Inhibiteurs modérés de CYP3A (amiodarone, érythromycine, fluconazole, miconazole, diltiazem, vérapamil, délavirdine, amprénavir, fosamprénavir, imatinib) : utiliser avec prudence et surveiller attentivement la sécurité.
• Inhibiteurs faibles de CYP3A : peuvent être co-administrés sans ajustement de la dose.
• Inducteurs de CYP3A (par exemple carbamazépine, rifampicine, phénytoïne, millepertuis) : l’effet d’un inducteur puissant n’a pas été étudié, mais une baisse de l’exposition au cobimétinib est probable. Les inducteurs modérés et puissants doivent être évités ; des alternatives sans induction ou avec une induction minimale doivent être envisagées.
• Médicaments antiagrégants plaquettaires et anticoagulants : peuvent augmenter le risque de saignement (voir Précautions particulières).
• Aliments : le pamplemousse et le millepertuis doivent être évités (DrugBank). Le cobimétinib peut être pris pendant ou en dehors des repas.
• La rubrique 4.5 du RCP contient d’autres données sur les interactions, qui ne sont pas résumées ici.

Le traitement par Cotellic en association au vémurafénib doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié ayant l’expérience de l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le mélanome avec mutation BRAF V600 doit d’abord être confirmé par un test validé. Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas.

Dose recommandée

• 60 mg (trois comprimés à 20 mg) une fois par jour, en cycles de 28 jours : une fois par jour pendant 21 jours consécutifs (jours 1 à 21), puis une pause de 7 jours (jours 22 à 28). Le cycle suivant commence après la pause.
• Le vémurafénib est dosé selon son propre RCP.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à ce que le patient n’en tire plus de bénéfice ou que la toxicité devienne inacceptable.

Ajustements de dose

• Règles générales : la décision de réduire la dose de l’un des médicaments ou des deux repose sur l’évaluation de la sécurité et de la tolérance par le prescripteur. Les modifications de dose de Cotellic sont indépendantes de celles du vémurafénib. Les doses omises ne sont pas rattrapées, et une fois la dose réduite, elle n’est plus réaugmentée.
• Schéma général (grade CTCAE) : grade 1 ou 2 (tolérable) : pas de réduction. Grade 2 (intolérable) ou grade 3/4 : première apparition, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à 40 mg une fois par jour (deux comprimés) ; deuxième apparition, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à 20 mg une fois par jour (un comprimé) ; troisième apparition, envisager l’arrêt définitif.
• Hémorragie : pour les événements de grade 4 ou une hémorragie cérébrale, interrompre Cotellic ; l’arrêter définitivement en cas d’hémorragie attribuée à Cotellic. Pour les événements de grade 3, interrompre pendant l’évaluation et faire appel au jugement clinique avant de reprendre. Le vémurafénib peut être poursuivi si cliniquement indiqué.
• Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) : les patients asymptomatiques ayant une FEVG de 50 % ou plus (ou de 40–49 % avec une baisse absolue de moins de 10 % par rapport à la valeur initiale) continuent sans changement. Si la FEVG est inférieure à 40 % (ou de 40–49 % avec une baisse de 10 % ou plus) sans symptômes, interrompre pendant 2 semaines ; si le patient présente des symptômes, interrompre pendant 4 semaines. Après la pause, si la FEVG est remontée jusqu’à une baisse de moins de 10 % par rapport à la valeur initiale (et que le patient n’a pas de symptômes), reprendre à 40 mg (première survenue) ou à 20 mg (deuxième survenue), et arrêter définitivement à la troisième survenue. Arrêter définitivement si la FEVG reste inférieure à 40 % (ou a baissé de 10 % ou plus), ou si le patient est symptomatique quelle que soit la FEVG. Envisager également l’arrêt si les symptômes cardiaques attribués à Cotellic ne s’améliorent pas après une interruption temporaire.
• Rhabdomyolyse ou élévation symptomatique de la CPK : interrompre ; arrêter définitivement en l’absence d’amélioration dans les 4 semaines. Si la gravité s’améliore d’au moins un grade dans les 4 semaines, Cotellic peut être repris à une dose réduite de 20 mg, si cliniquement indiqué. Élévation asymptomatique de la CPK de grade 4 : interrompre, avec la même règle des 4 semaines (amélioration jusqu’au grade 3 ou inférieur). Élévation asymptomatique de la CPK de grade 3 ou inférieur : pas de changement une fois la rhabdomyolyse exclue.
• Anomalies biologiques hépatiques (avec le vémurafénib) : grade 1 ou 2, poursuivre les deux. Grade 3, poursuivre Cotellic et réduire le vémurafénib selon le cas. Grade 4, interrompre les deux ; si les valeurs s’améliorent jusqu’au grade 1 ou inférieur dans les 4 semaines, reprendre Cotellic réduit de 20 mg et le vémurafénib à une dose appropriée ; arrêter les deux en l’absence d’amélioration en 4 semaines ou si le grade 4 réapparaît.
• Photosensibilité : le grade 2 ou inférieur tolérable est pris en charge par un traitement symptomatique. Pour le grade 2 intolérable ou le grade 3 ou supérieur, interrompre les deux médicaments jusqu’au grade 1 ou inférieur ; Cotellic est repris à la même dose et le vémurafénib est réduit selon le cas.
• Éruption cutanée : grade 2 ou inférieur tolérable : traitement symptomatique, Cotellic inchangé. Éruption acnéiforme de grade 2 intolérable ou de grade 3 ou supérieur : suivre le schéma général pour Cotellic. Pour une éruption non acnéiforme ou maculo-papuleuse de cette sévérité, Cotellic peut être poursuivi sans changement pendant que le vémurafénib est interrompu ou réduit.
• Allongement de l’intervalle QT : si le QTc dépasse 500 ms, suivre le RCP du vémurafénib ; aucune modification de Cotellic n’est nécessaire.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans ou plus) : pas d’ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; données minimes en cas d’insuffisance sévère, d’où la nécessité d’une utilisation prudente.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement n’est recommandé, mais la prudence est conseillée quel que soit le degré d’insuffisance hépatique, car des anomalies biologiques hépatiques peuvent survenir.
• Patients non caucasiens : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.
• Enfants et adolescents de moins de 18 ans : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies et aucune dose ne peut être recommandée.

Dose oubliée ou vomie

En cas d’oubli d’une dose, elle peut être prise jusqu’à 12 heures avant la dose suivante, afin de conserver le schéma en une prise par jour. En cas de vomissements après une prise, aucune dose supplémentaire n’est prise ce jour-là ; le traitement se poursuit comme prescrit le lendemain.

Avant et pendant le traitement en association

Le statut BRAF V600 doit être confirmé par un test validé. Les données sont limitées chez les patients dont la maladie a progressé sous un inhibiteur de BRAF antérieur, et l’association semble y être moins efficace, de sorte que d’autres options doivent d’abord être envisagées. Chez les patients atteints de métastases cérébrales, les données de sécurité limitées sont cohérentes avec le profil connu, mais l’efficacité n’a pas été évaluée et l’activité intracrânienne de Cotellic est inconnue.

Hémorragie

Des événements hémorragiques, y compris majeurs, peuvent survenir. La prudence s’impose chez les patients présentant d’autres facteurs de risque hémorragique, comme des métastases cérébrales, ou prenant des médicaments antiagrégants plaquettaires ou anticoagulants.

Rétinopathie séreuse

Une accumulation de liquide dans les couches de la rétine (le plus souvent rapportée comme choriorétinopathie ou décollement de la rétine) a été observée avec les inhibiteurs de MEK, dont Cotellic ; le délai médian d’apparition était de 1 mois (intervalle 0–9 mois). Les patients sont évalués à chaque visite pour détecter tout trouble visuel nouveau ou qui s’aggrave, et un examen ophtalmologique est recommandé en cas de survenue. Le traitement est suspendu jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent jusqu’au grade 1 ou inférieur, et la plupart des événements se sont résolus ou améliorés après interruption ou réduction de la dose.

Dysfonction ventriculaire gauche

La FEVG doit être mesurée avant le traitement, après le premier mois puis au moins tous les 3 mois, ou selon l’indication clinique, jusqu’à l’arrêt du traitement. Le délai médian d’apparition d’une diminution était de 4 mois (intervalle 1–13 mois). Après la reprise à une dose réduite, la FEVG est mesurée après environ 2, 4, 10 et 16 semaines puis selon l’indication. Les patients dont la FEVG initiale est inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement ou inférieure à 50 % n’ont pas été étudiés.

Anomalies hépatiques, rhabdomyolyse et diarrhée

• Foie : des augmentations de l’ALAT, de l’ASAT et des phosphatases alcalines surviennent ; le bilan hépatique est réalisé avant le début de l’association puis chaque mois pendant le traitement, ou plus souvent si indiqué.
• Rhabdomyolyse et CPK : la CPK sérique et la créatinine sont mesurées avant le traitement puis chaque mois. Le délai médian avant la première élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours. Si la CPK est élevée, rechercher des signes de rhabdomyolyse ou d’autres causes.
• Diarrhée : des diarrhées de grade 3 ou supérieur et des diarrhées graves ont été rapportées. Elle est prise en charge par des antidiarrhéiques et un traitement symptomatique ; en cas de grade 3 ou supérieur malgré cela, Cotellic et le vémurafénib sont suspendus jusqu’au grade 1 ou inférieur, et les doses sont réduites en cas de récidive.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces, par exemple un préservatif ou une autre méthode barrière (avec spermicide si disponible), pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez l’homme. Les études chez l’animal ont montré une embryoléthalité et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne. Cotellic ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité manifeste, après une évaluation attentive des besoins de la mère par rapport au risque pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le cobimétinib passe dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Il est décidé d’arrêter soit l’allaitement, soit le traitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Chez l’animal, des effets sur les organes reproducteurs ont été observés ; leur pertinence clinique est inconnue.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient 36 mg de lactose ; les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement dépourvu de sodium.

Effet sur la conduite

Cotellic a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles visuels ont été rapportés ; les patients présentant des troubles visuels ou d’autres effets pouvant affecter leur aptitude ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Cotellic ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Les comprimés sont présentés en plaquettes transparentes en PVC/PVDC de 21 comprimés ; chaque boîte contient 63 comprimés.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un spécialiste expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Cotellic est pris avec le vémurafénib, qui est prescrit séparément. Les comprimés sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.