Кобиметиниб

Кобиметиниб — обратимый, селективный, аллостерический ингибитор киназ MEK1 и MEK2, которые находятся в середине сигнального пути MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK). При меланомах с мутацией BRAF V600 этот путь постоянно включён. Ингибитор BRAF вемурафениб блокирует мутантный белок BRAF, но опухоли часто ускользают от него, вновь активируя путь ниже по течению; добавление кобиметиниба блокирует путь во второй точке.

Механизм действия

• Ингибирование MEK1/2: кобиметиниб связывается с MEK1 и MEK2 и препятствует фосфорилированию ERK1 и ERK2, поэтому блокирует пролиферацию клеток, запускаемую путём MAPK.
• Комбинация с вемурафенибом: в доклинических моделях одновременное воздействие на мутантные белки BRAF V600 и на MEK подавляло реактивацию пути через MEK1/2, что давало более сильное подавление внутриклеточной сигнализации и снижение пролиферации опухолевых клеток.
• Дополнительные доклинические данные (DrugBank): в мышиных моделях опухолей с BRAF V600E комбинация усиливала гибель клеток и уменьшала рост опухоли по сравнению с каждым из препаратов по отдельности, а кобиметиниб предотвращал усиление роста, которое вемурафениб вызывал в опухолевой линии с BRAF дикого типа.

Фармакокинетика

• Абсорбция: умеренная скорость абсорбции; медиана времени до достижения пиковой концентрации — 2,4 часа после приёма дозы 60 мг. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация (Cmax) составляет 273 нг/мл, а AUC0–24 — 4 340 нг·ч/мл, с кумуляцией примерно в 2,4 раза. Фармакокинетика линейна в диапазоне примерно от 3,5 мг до 100 мг. Абсолютная биодоступность составляет около 46 % у здоровых добровольцев; пища (в том числе жирная) экспозицию не изменяет.
• Распределение: 94,8 % связывается с белками плазмы человека in vitro, без преимущественного связывания с эритроцитами. Кажущийся объём распределения у онкологических пациентов — 806 л. Кобиметиниб является субстратом P-гликопротеина in vitro; транспорт через гематоэнцефалический барьер неизвестен.
• Метаболизм: основные пути — окисление с участием CYP3A и глюкуронидирование с участием UGT2B7. Кобиметиниб — преобладающее соединение в плазме; ни окислительного метаболита, на долю которого приходилось бы более 10 % циркулирующей радиоактивности, ни метаболита, специфичного для человека, не обнаружено.
• Выведение: подвергается интенсивному метаболизму и выводится в основном с калом; около 94 % радиоактивно меченой дозы было обнаружено в течение 17 дней, при этом в неизменённом виде выводилось лишь 6,6 % (с калом) и 1,6 % (с мочой). Средний кажущийся клиренс после приёма 60 мг внутрь составляет 13,8 л/ч. По данным DrugBank, средний период полувыведения — около 44 часов (диапазон 23–70).
• Особые группы пациентов: при лёгком или умеренном нарушении функции почек коррекция дозы не требуется; данные при тяжёлом нарушении функции почек минимальны. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени концентрации несвязанного вещества могут быть выше.

• Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600: в комбинации с вемурафенибом, для лечения взрослых пациентов.
• Перед началом лечения мутация BRAF V600 в опухоли должна быть подтверждена валидированным тестом.

• Гиперчувствительность к кобиметинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Безопасность в комбинации с вемурафенибом оценивали у 247 пациентов с распространённой меланомой с мутацией BRAF V600 в основном рандомизированном исследовании и у 129 пациентов во втором исследовании с согласующимся профилем. Наиболее частыми реакциями (более 20 %), которые возникали чаще при применении кобиметиниба с вемурафенибом, чем плацебо с вемурафенибом, были диарея, сыпь, тошнота, лихорадка, реакция фоточувствительности, повышение активности аланин- и аспартатаминотрансфераз, повышение креатинфосфокиназы (КФК) в крови и рвота. Приведённые ниже частоты получены в основном исследовании (дата отсечения данных — 19 сентября 2014 г.); в SmPC вемурафениба перечислены эффекты самого вемурафениба.

Очень частые (≥1/10): анемия; серозная ретинопатия (хориоретинопатия и отслойка сетчатки), нечёткость зрения; артериальная гипертензия, кровотечение; диарея, тошнота, рвота, стоматит; фоточувствительность, сыпь, макуло-папулёзная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз, зуд, сухость кожи; лихорадка, озноб, периферические отёки; повышение КФК, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома; обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия; нарушение зрения; пневмонит; снижение фракции выброса, повышение билирубина в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): рабдомиолиз.

Избранные реакции при применении комбинации:

• Кровотечение: кровотечения возникли у 13 % против 7 % при применении плацебо с вемурафенибом; большинство явлений были степени 1 или 2 и несерьёзными. После выхода на рынок сообщалось о тяжёлых кровотечениях, в том числе внутричерепных и желудочно-кишечных, и риск может быть выше на фоне антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии.
• Фоточувствительность: 47 % против 35 %; степени 3 или выше — у 4 % против 0 %.
• Опухоли кожи и гиперкератоз: плоскоклеточный рак кожи (3 % против 13 %), кератоакантома (2 % против 9 %) и гиперкератоз (11 % против 30 %) встречались реже, чем при применении одного вемурафениба.
• Лабораторные изменения: повышение ЩФ (69 %), АЛТ (67 %), АСТ (71 %), ГГТ (62 %), билирубина (33 %) и КФК (70 %, степени 3 или 4 — у 12 %).
• Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще возникали серьёзные нежелательные явления и явления, приводившие к прекращению лечения.

Кобиметиниб метаболизируется с участием CYP3A, поэтому ингибиторы и индукторы CYP3A изменяют его экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A (ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок): итраконазол повышал экспозицию кобиметиниба (AUC) примерно в 7 раз у здоровых добровольцев; у пациентов эффект может быть меньше. Следует избегать одновременного применения. Если этого нельзя избежать, необходимо тщательно контролировать безопасность; при кратковременном применении ингибитора (7 дней или менее) следует рассмотреть возможность прерывания приёма кобиметиниба на этот срок.
• Умеренные ингибиторы CYP3A (амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб): применять с осторожностью и тщательно контролировать безопасность.
• Слабые ингибиторы CYP3A: можно применять одновременно без коррекции дозы.
• Индукторы CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин, зверобой): влияние сильного индуктора не изучалось, но снижение экспозиции кобиметиниба вероятно. Умеренных и сильных индукторов следует избегать; следует рассмотреть альтернативы без индукции или с минимальной индукцией.
• Антитромбоцитарные и антикоагулянтные препараты: могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»).
• Пища: следует избегать грейпфрута и зверобоя (DrugBank). Кобиметиниб можно принимать независимо от приёма пищи.
• Раздел 4.5 SmPC содержит дополнительные данные о взаимодействиях, которые здесь не приведены.

Лечение препаратом Cotellic в комбинации с вемурафенибом должен начинать и контролировать квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Меланома с мутацией BRAF V600 должна быть сначала подтверждена валидированным тестом. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, независимо от приёма пищи.

Рекомендуемая доза

• 60 мг (три таблетки по 20 мг) один раз в сутки циклами по 28 дней: один раз в сутки в течение 21 дня подряд (дни с 1-го по 21-й), затем перерыв 7 дней (дни с 22-го по 28-й). Следующий цикл начинается после перерыва.
• Вемурафениб дозируют в соответствии с его собственным SmPC.
• Лечение продолжают, пока пациент получает пользу или пока токсичность не станет неприемлемой.

Коррекция дозы

• Общие правила: решение о снижении дозы одного или обоих препаратов основывается на оценке безопасности и переносимости, которую даёт назначающий врач. Изменения дозы Cotellic не зависят от изменений дозы вемурафениба. Пропущенные дозы не восполняют, а после снижения дозу повторно не повышают.
• Общая схема (степень по CTCAE): степень 1 или 2 (переносимая): снижения нет. Степень 2 (непереносимая) или степень 3/4: при первом возникновении — прервать приём до степени 1 или ниже и возобновить в дозе 40 мг один раз в сутки (две таблетки); при втором возникновении — прервать приём до степени 1 или ниже и возобновить в дозе 20 мг один раз в сутки (одна таблетка); при третьем возникновении — рассмотреть окончательную отмену.
• Кровотечение: при явлениях степени 4 или церебральном кровотечении прервать приём Cotellic; при кровотечении, связанном с Cotellic, отменить его окончательно. При явлениях степени 3 прервать приём на время обследования и перед возобновлением руководствоваться клинической оценкой. Вемурафениб можно продолжать, если это клинически показано.
• Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ): пациенты без симптомов с ФВЛЖ 50 % и более (или 40–49 % с абсолютным снижением менее чем на 10 % от исходного уровня) продолжают лечение без изменений. Если ФВЛЖ ниже 40 % (или 40–49 % со снижением на 10 % и более) без симптомов, прервать приём на 2 недели; если у пациента есть симптомы, прервать на 4 недели. После перерыва, если ФВЛЖ восстановилась до снижения менее чем на 10 % от исходного уровня (и у пациента нет симптомов), возобновить приём в дозе 40 мг (первый эпизод) или 20 мг (второй эпизод), а при третьем эпизоде отменить окончательно. Отменить окончательно, если ФВЛЖ остаётся ниже 40 % (или снизилась на 10 % и более) либо если у пациента есть симптомы независимо от ФВЛЖ. Также следует рассмотреть отмену, если сердечные симптомы, связанные с Cotellic, не уменьшаются после временного прерывания.
• Рабдомиолиз или симптомное повышение КФК: прервать приём; отменить окончательно, если в течение 4 недель нет улучшения. Если тяжесть уменьшается как минимум на одну степень в течение 4 недель, Cotellic можно возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, если это клинически показано. Бессимптомное повышение КФК степени 4: прервать приём, с тем же правилом 4 недель (улучшение до степени 3 или ниже). Бессимптомное повышение КФК степени 3 или ниже: без изменений после исключения рабдомиолиза.
• Лабораторные отклонения со стороны печени (при применении с вемурафенибом): степень 1 или 2 — продолжать оба препарата. Степень 3 — продолжать Cotellic и снижать дозу вемурафениба по необходимости. Степень 4 — прервать оба препарата; если показатели улучшатся до степени 1 или ниже в течение 4 недель, возобновить Cotellic в дозе, сниженной на 20 мг, и вемурафениб в подходящей дозе; отменить оба препарата, если улучшения нет в течение 4 недель или если степень 4 возникает повторно.
• Фоточувствительность: при переносимой степени 2 или ниже проводят поддерживающую терапию. При непереносимой степени 2 или степени 3 и выше прервать приём обоих препаратов до степени 1 или ниже; Cotellic возобновляют в прежней дозе, а дозу вемурафениба снижают по необходимости.
• Сыпь: переносимая степень 2 или ниже: поддерживающая терапия, Cotellic без изменений. Непереносимая степень 2 или акнеформная сыпь степени 3 и выше: следовать общей схеме для Cotellic. При неакнеформной или макуло-папулёзной сыпи такой тяжести Cotellic можно продолжать без изменений, пока вемурафениб прерывают или снижают его дозу.
• Удлинение интервала QT: если QTc превышает 500 мс, следовать SmPC вемурафениба; изменения Cotellic не требуется.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; данные при тяжёлом нарушении минимальны, поэтому применять с осторожностью.
• Нарушение функции печени: коррекция не рекомендуется, но при любой степени нарушения функции печени советуют соблюдать осторожность, поскольку могут возникать лабораторные отклонения со стороны печени.
• Пациенты не европеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены.
• Дети и подростки младше 18 лет: безопасность и эффективность не установлены, рекомендовать дозу нельзя.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена, её можно принять не позднее чем за 12 часов до следующей дозы, чтобы сохранить режим приёма один раз в сутки. Если после приёма дозы возникла рвота, дополнительную дозу в тот день не принимают; лечение продолжают по назначению на следующий день.

До и во время комбинированного лечения

Статус BRAF V600 должен быть подтверждён валидированным тестом. Данные ограничены у пациентов, у которых отмечалось прогрессирование на фоне предшествующего ингибитора BRAF, и комбинация в этом случае, по-видимому, менее эффективна, поэтому сначала следует рассмотреть другие варианты. У пациентов с метастазами в головном мозге ограниченные данные о безопасности согласуются с известным профилем, но эффективность не оценивалась, а внутричерепная активность Cotellic неизвестна.

Кровотечение

Могут возникать геморрагические явления, в том числе тяжёлые. Следует соблюдать осторожность у пациентов с другими факторами риска кровотечения, такими как метастазы в головном мозге, или принимающих антитромбоцитарные или антикоагулянтные препараты.

Серозная ретинопатия

На фоне ингибиторов MEK, включая Cotellic, наблюдалось скопление жидкости в слоях сетчатки (чаще всего описывалось как хориоретинопатия или отслойка сетчатки); медиана времени до развития составила 1 месяц (диапазон 0–9 месяцев). Пациентов оценивают при каждом визите на предмет нового или усиливающегося нарушения зрения, и при его появлении рекомендуется осмотр глаз. Лечение приостанавливают до улучшения симптомов до степени 1 или ниже, и большинство явлений разрешились или уменьшились после прерывания приёма или снижения дозы.

Дисфункция левого желудочка

ФВЛЖ следует измерять до начала лечения, после первого месяца и далее не реже чем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Медиана времени до развития снижения составила 4 месяца (диапазон 1–13 месяцев). После возобновления приёма в сниженной дозе ФВЛЖ измеряют примерно через 2, 4, 10 и 16 недель, а затем по показаниям. Пациенты с исходной ФВЛЖ ниже нижней границы нормы для данного учреждения или ниже 50 % не изучались.

Отклонения со стороны печени, рабдомиолиз и диарея

• Печень: наблюдается повышение АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы; печёночные пробы проводят до начала комбинации и ежемесячно во время лечения или чаще по показаниям.
• Рабдомиолиз и КФК: КФК и креатинин сыворотки измеряют до начала лечения и ежемесячно. Медиана времени до первого повышения КФК степени 3 или 4 составила 16 дней. При повышении КФК следует искать признаки рабдомиолиза или другие причины.
• Диарея: сообщалось о диарее степени 3 и выше и о серьёзной диарее. Её лечат противодиарейными препаратами и поддерживающей терапией; если, несмотря на это, диарея остаётся степени 3 или выше, приём Cotellic и вемурафениба приостанавливают до степени 1 или ниже, а при повторном возникновении дозы снижают.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать два эффективных метода, например презерватив или другой барьерный метод (со спермицидом, если он доступен), во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после его прекращения.
• Беременность: данных о применении у человека нет. Исследования на животных выявили эмбриолетальность и пороки развития плода — аномалии крупных сосудов и черепа. Cotellic не следует применять при беременности, если это не является явно необходимым, после тщательного сопоставления потребностей матери и риска для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли кобиметиниб в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Решают, прекратить ли грудное вскармливание или прекратить лечение.
• Фертильность: данных о применении у человека нет. У животных наблюдалось влияние на репродуктивные органы; его клиническая значимость неизвестна.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит 36 мг лактозы; пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией её принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Cotellic оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о нарушениях зрения; пациентам с нарушениями зрения или другими эффектами, которые могут повлиять на их способность, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Cotellic не требует особых условий хранения. Таблетки поставляются в прозрачных блистерах из ПВХ/ПВДХ по 21 таблетке; каждая упаковка содержит 63 таблетки.

5 лет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Cotellic принимают вместе с вемурафенибом, который назначается отдельно. Таблетки принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.