Cobimetinib

Cobimetinib is een reversibele, selectieve, allosterische remmer van de kinasen MEK1 en MEK2, die in het midden van de MAPK-signaalroute (RAS/RAF/MEK/ERK) liggen. Bij melanomen met een BRAF V600-mutatie staat deze route permanent aan. De BRAF-remmer vemurafenib blokkeert het gemuteerde BRAF-eiwit, maar tumoren ontsnappen er vaak aan door de route verderop opnieuw te activeren; door cobimetinib toe te voegen wordt de route op een tweede punt geblokkeerd.

Werkingsmechanisme

• MEK1/2-remming: cobimetinib bindt aan MEK1 en MEK2 en voorkomt de fosforylering van ERK1 en ERK2, waardoor het de celproliferatie blokkeert die door de MAPK-route wordt aangedreven.
• Combinatie met vemurafenib: in preklinische modellen remde het tegelijk aangrijpen op gemuteerde BRAF V600-eiwitten en op MEK de heractivering van de route via MEK1/2, wat een sterkere remming van de intracellulaire signalering en een verminderde proliferatie van tumorcellen gaf.
• Verdere preklinische bevindingen (DrugBank): in muismodellen van tumoren met BRAF V600E verhoogde de combinatie de celdood en verminderde zij de tumorgroei in vergelijking met elk van beide geneesmiddelen afzonderlijk, en cobimetinib voorkwam de groeiversterking die vemurafenib veroorzaakte in een tumorcellijn met BRAF-wildtype.

Farmacokinetiek

• Absorptie: matige absorptiesnelheid; mediane tijd tot de piekconcentratie 2,4 uur na een dosis van 60 mg. In steady state is de gemiddelde piekconcentratie (Cmax) 273 ng/ml en de AUC0–24 4.340 ng·u/ml, met een accumulatie van ongeveer 2,4 maal. De farmacokinetiek is lineair tussen ongeveer 3,5 mg en 100 mg. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 46% bij gezonde proefpersonen; voeding (waaronder een vetrijke maaltijd) verandert de blootstelling niet.
• Distributie: in vitro 94,8% gebonden aan humane plasma-eiwitten, zonder voorkeursbinding aan rode bloedcellen. Het schijnbare distributievolume is 806 l bij kankerpatiënten. Cobimetinib is in vitro een substraat van P-glycoproteïne; het transport over de bloed-hersenbarrière is onbekend.
• Metabolisme: oxidatie door CYP3A en glucuronidering door UGT2B7 zijn de belangrijkste routes. Cobimetinib is de overheersende verbinding in plasma, en er is geen oxidatieve metaboliet boven 10% van de circulerende radioactiviteit en geen mensspecifieke metaboliet gezien.
• Eliminatie: uitgebreid gemetaboliseerd en voornamelijk uitgescheiden in de feces; ongeveer 94% van een radioactief gemerkte dosis werd binnen 17 dagen teruggevonden, waarbij slechts 6,6% (feces) en 1,6% (urine) als onveranderd geneesmiddel aanwezig was. De gemiddelde schijnbare klaring na 60 mg oraal is 13,8 l/u. DrugBank geeft een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 44 uur (bereik 23–70).
• Speciale populaties: lichte of matige nierfunctiestoornis vereist geen dosiswijziging; gegevens bij ernstige nierfunctiestoornis zijn minimaal. Patiënten met ernstige leverfunctiestoornis kunnen hogere ongebonden concentraties hebben.

• Irresectabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie: in combinatie met vemurafenib, voor de behandeling van volwassen patiënten.
• Vóór de start van de behandeling moet een gevalideerde test bevestigen dat de tumor een BRAF V600-mutatie heeft.

• Overgevoeligheid voor cobimetinib of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheid met vemurafenib werd beoordeeld bij 247 patiënten met gevorderd melanoom met een BRAF V600-mutatie in de belangrijkste gerandomiseerde studie en bij 129 patiënten in een tweede studie met een consistent profiel. De meest voorkomende reacties (meer dan 20%) die vaker optraden met cobimetinib plus vemurafenib dan met placebo plus vemurafenib waren diarree, huiduitslag, misselijkheid, pyrexie, fotosensitiviteitsreactie, verhoogde alanine- en aspartaataminotransferasen, verhoogd creatinefosfokinase (CPK) in het bloed en braken. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit de belangrijkste studie (datacut-off 19 september 2014); de SmPC van vemurafenib vermeldt de effecten van vemurafenib zelf.

Zeer vaak (≥1/10): anemie; sereuze retinopathie (chorioretinopathie en netvliesloslating), wazig zien; hypertensie, hemorragie; diarree, misselijkheid, braken, stomatitis; fotosensitiviteit, huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, acneïforme dermatitis, hyperkeratose, pruritus, droge huid; pyrexie, koude rillingen, perifeer oedeem; verhoogd CPK, ALAT, ASAT, gamma-glutamyltransferase (GGT) en alkalische fosfatase in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, keratoacanthoom; dehydratie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hyperglykemie; visusstoornis; pneumonitis; verlaagde ejectiefractie, verhoogd bilirubine in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): rabdomyolyse.

Geselecteerde reacties met de combinatie:

• Hemorragie: bloeding trad op bij 13% tegenover 7% met placebo plus vemurafenib; de meeste voorvallen waren van graad 1 of 2 en niet ernstig. Na het in de handel brengen is ernstige hemorragie gemeld, waaronder intracraniële en gastro-intestinale, en het risico kan hoger zijn bij behandeling met bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia.
• Fotosensitiviteit: 47% tegenover 35%; graad 3 of hoger bij 4% tegenover 0%.
• Huidtumoren en hyperkeratose: plaveiselcelcarcinoom van de huid (3% tegenover 13%), keratoacanthoom (2% tegenover 9%) en hyperkeratose (11% tegenover 30%) kwamen minder vaak voor dan met vemurafenib alleen.
• Laboratoriumveranderingen: verhoogd AF (69%), ALAT (67%), ASAT (71%), GGT (62%), bilirubine (33%) en CPK (70%, graad 3 of 4 bij 12%).
• Oudere patiënten: patiënten van 65 jaar of ouder hadden een grotere kans op ernstige bijwerkingen en voorvallen die tot stopzetting leidden.

Cobimetinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A, dus CYP3A-remmers en -inductoren veranderen de blootstelling eraan.

• Sterke CYP3A-remmers (ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, posaconazol, nefazodon en grapefruitsap): itraconazol verhoogde de blootstelling aan cobimetinib (AUC) ongeveer 7-voudig bij gezonde proefpersonen; het effect kan bij patiënten kleiner zijn. Gelijktijdig gebruik vermijden. Als dat niet te vermijden is, de veiligheid zorgvuldig controleren; bij kortdurend gebruik van de remmer (7 dagen of minder) kan worden overwogen cobimetinib gedurende die periode te onderbreken.
• Matige CYP3A-remmers (amiodaron, erytromycine, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir, imatinib): met voorzichtigheid gebruiken en de veiligheid zorgvuldig controleren.
• Zwakke CYP3A-remmers: kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
• CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, rifampicine, fenytoïne, sint-janskruid): het effect van een sterke inductor is niet onderzocht, maar een daling van de blootstelling aan cobimetinib is waarschijnlijk. Matige en sterke inductoren moeten worden vermeden; alternatieven zonder of met minimale inductie moeten worden overwogen.
• Bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia: kunnen het risico op bloedingen verhogen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Voeding: grapefruit en sint-janskruid moeten worden vermeden (DrugBank). Cobimetinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Rubriek 4.5 van de SmPC bevat meer gegevens over interacties die hier niet zijn samengevat.

De behandeling met Cotellic in combinatie met vemurafenib moet worden gestart en begeleid door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Een melanoom met een BRAF V600-mutatie moet eerst worden bevestigd met een gevalideerde test. De tabletten worden in zijn geheel met water doorgeslikt, met of zonder voedsel.

Aanbevolen dosis

• 60 mg (drie tabletten van 20 mg) eenmaal daags, in cycli van 28 dagen: eenmaal daags gedurende 21 opeenvolgende dagen (dag 1 tot en met 21), daarna een pauze van 7 dagen (dag 22 tot en met 28). De volgende cyclus begint na de pauze.
• Vemurafenib wordt gedoseerd volgens de eigen SmPC.
• De behandeling wordt voortgezet totdat de patiënt geen baat meer heeft of de toxiciteit onaanvaardbaar wordt.

Dosisaanpassingen

• Algemene regels: de beslissing om de dosis van een van beide geneesmiddelen of van beide te verlagen berust op de beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid door de voorschrijver. Dosiswijzigingen van Cotellic zijn onafhankelijk van dosiswijzigingen van vemurafenib. Overgeslagen doses worden niet ingehaald, en eenmaal verlaagde doses worden niet opnieuw verhoogd.
• Algemeen schema (CTCAE-graad): graad 1 of 2 (tolereerbaar): geen verlaging. Graad 2 (niet-tolereerbaar) of graad 3/4: eerste optreden, onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten met 40 mg eenmaal daags (twee tabletten); tweede optreden, onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten met 20 mg eenmaal daags (één tablet); derde optreden, definitief stopzetten overwegen.
• Hemorragie: bij voorvallen van graad 4 of cerebrale hemorragie Cotellic onderbreken; bij hemorragie die aan Cotellic wordt toegeschreven definitief stopzetten. Bij voorvallen van graad 3 onderbreken tijdens de evaluatie en klinisch oordeel gebruiken voordat wordt hervat. Vemurafenib kan worden voortgezet als dat klinisch geïndiceerd is.
• Verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF): asymptomatische patiënten met een LVEF van 50% of meer (of 40–49% met een absolute daling van minder dan 10% ten opzichte van de uitgangswaarde) gaan ongewijzigd door. Als de LVEF lager is dan 40% (of 40–49% met een daling van 10% of meer) zonder symptomen, 2 weken onderbreken; als de patiënt symptomen heeft, 4 weken onderbreken. Als na de pauze de LVEF is hersteld tot een daling van minder dan 10% ten opzichte van de uitgangswaarde (en de patiënt geen symptomen heeft), hervatten met 40 mg (eerste keer) of 20 mg (tweede keer), en bij een derde keer definitief stopzetten. Definitief stopzetten als de LVEF nog steeds lager is dan 40% (of 10% of meer is gedaald), of als de patiënt symptomatisch is ongeacht de LVEF. Stopzetting ook overwegen als cardiale symptomen die aan Cotellic worden toegeschreven niet verbeteren na een tijdelijke onderbreking.
• Rabdomyolyse of symptomatische CPK-verhoging: onderbreken; definitief stopzetten als er binnen 4 weken geen verbetering is. Als de ernst binnen 4 weken met ten minste één graad verbetert, kan Cotellic opnieuw worden gestart met een dosis die met 20 mg is verlaagd, indien klinisch geïndiceerd. Asymptomatische CPK-verhoging van graad 4: onderbreken, met dezelfde regel van 4 weken (verbetering tot graad 3 of lager). Asymptomatische CPK-verhoging van graad 3 of lager: geen wijziging zodra rabdomyolyse is uitgesloten.
• Afwijkende lever-laboratoriumwaarden (met vemurafenib): graad 1 of 2, beide voortzetten. Graad 3, Cotellic voortzetten en vemurafenib naar behoefte verlagen. Graad 4, beide onderbreken; als de waarden binnen 4 weken verbeteren tot graad 1 of lager, Cotellic met 20 mg verlaagd en vemurafenib in een geschikte dosis hervatten; beide stopzetten als ze in 4 weken niet verbeteren of als graad 4 terugkeert.
• Fotosensitiviteit: tolereerbare graad 2 of lager wordt behandeld met ondersteunende zorg. Bij niet-tolereerbare graad 2 of graad 3 of hoger beide geneesmiddelen onderbreken tot graad 1 of lager; Cotellic wordt met dezelfde dosis hervat en vemurafenib wordt naar behoefte verlaagd.
• Huiduitslag: tolereerbare graad 2 of lager: ondersteunende zorg, Cotellic ongewijzigd. Niet-tolereerbare graad 2 of graad 3 of hoger acneïforme huiduitslag: het algemene schema voor Cotellic volgen. Bij niet-acneïforme of maculopapulaire huiduitslag van die ernst kan Cotellic ongewijzigd worden voortgezet terwijl vemurafenib wordt onderbroken of verlaagd.
• QT-verlenging: als de QTc hoger is dan 500 ms, de SmPC van vemurafenib volgen; een wijziging van Cotellic is niet nodig.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar of ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; minimale gegevens bij ernstige stoornis, dus met voorzichtigheid gebruiken.
• Leverfunctiestoornis: er wordt geen aanpassing aanbevolen, maar voorzichtigheid is geboden bij elke graad van leverfunctiestoornis omdat afwijkende lever-laboratoriumwaarden kunnen optreden.
• Niet-Kaukasische patiënten: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.
• Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld en er kan geen dosis worden aanbevolen.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist, kan die tot 12 uur vóór de volgende dosis alsnog worden ingenomen, om het eenmaal-daagse schema aan te houden. Als er na een dosis braken optreedt, wordt die dag geen extra dosis ingenomen; de behandeling wordt de volgende dag zoals voorgeschreven voortgezet.

Vóór en tijdens de combinatiebehandeling

De BRAF V600-status moet worden bevestigd met een gevalideerde test. De gegevens zijn beperkt bij patiënten die progressie vertoonden onder een eerdere BRAF-remmer, en de combinatie lijkt daar minder effectief, dus andere opties moeten eerst worden overwogen. Bij patiënten met hersenmetastasen zijn de beperkte veiligheidsgegevens consistent met het bekende profiel, maar de werkzaamheid is niet geëvalueerd en de intracraniële activiteit van Cotellic is onbekend.

Hemorragie

Hemorragische voorvallen, waaronder ernstige, kunnen optreden. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met andere risicofactoren voor bloedingen, zoals hersenmetastasen, of die bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken.

Sereuze retinopathie

Vochtophoping in de lagen van het netvlies (meestal gemeld als chorioretinopathie of netvliesloslating) is gezien met MEK-remmers, waaronder Cotellic; de mediane tijd tot het optreden was 1 maand (bereik 0–9 maanden). Patiënten worden bij elk bezoek beoordeeld op nieuwe of verergerende visuele stoornissen, en een oogonderzoek wordt aanbevolen als die optreden. De behandeling wordt uitgesteld tot de symptomen verbeteren tot graad 1 of lager, en de meeste voorvallen verdwenen of verbeterden na onderbreking of dosisverlaging.

Linkerventrikeldisfunctie

De LVEF moet worden gemeten vóór de behandeling, na de eerste maand en ten minste elke 3 maanden, of zoals klinisch geïndiceerd, tot de behandeling stopt. De mediane tijd tot het optreden van een daling was 4 maanden (bereik 1–13 maanden). Na hervatting met een verlaagde dosis wordt de LVEF gemeten na ongeveer 2, 4, 10 en 16 weken en daarna zoals aangegeven. Patiënten met een LVEF bij aanvang onder de institutionele ondergrens van normaal of onder 50% zijn niet onderzocht.

Leverafwijkingen, rabdomyolyse en diarree

• Lever: verhogingen van ALAT, ASAT en alkalische fosfatase komen voor; leverfunctietests worden gedaan vóór de start van de combinatie en maandelijks tijdens de behandeling, of vaker zoals aangegeven.
• Rabdomyolyse en CPK: serum-CPK en creatinine worden gemeten vóór de behandeling en maandelijks. De mediane tijd tot de eerste CPK-verhoging van graad 3 of 4 was 16 dagen. Als het CPK verhoogd is, moet worden gezocht naar tekenen van rabdomyolyse of andere oorzaken.
• Diarree: diarree van graad 3 of hoger en ernstige diarree zijn gemeld. Ze wordt behandeld met middelen tegen diarree en ondersteunende zorg; bij graad 3 of hoger ondanks dit worden Cotellic en vemurafenib uitgesteld tot graad 1 of lager, en worden de doses verlaagd als de diarree terugkeert.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten twee effectieve methoden gebruiken, bijvoorbeeld een condoom of een andere barrièremethode (met zaaddodend middel indien beschikbaar), tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na het stoppen.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierstudies toonden embryoletaliteit en foetale misvormingen van de grote bloedvaten en de schedel aan. Cotellic mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij duidelijk noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de behoeften van de moeder tegen het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of cobimetinib in de moedermelk overgaat en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Er wordt besloten of de borstvoeding of de behandeling wordt gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Bij dieren werden effecten op de voortplantingsorganen gezien; hun klinische relevantie is onbekend.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat 36 mg lactose; patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen deze niet gebruiken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Cotellic heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Visuele stoornissen zijn gemeld; patiënten met visuele stoornissen of andere effecten die hun vermogen kunnen beïnvloeden, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Cotellic vereist geen speciale bewaarcondities. De tabletten worden geleverd in transparante PVC/PVDC-blisters van 21 tabletten; elke verpakking bevat 63 tabletten.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), op voorschrift van een specialist met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Cotellic wordt samen met vemurafenib ingenomen, dat apart wordt voorgeschreven. De tabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.