Cobimetinib

Cobimetinib ist ein reversibler, selektiver, allosterischer Inhibitor der Kinasen MEK1 und MEK2, die in der Mitte des MAPK-Signalwegs (RAS/RAF/MEK/ERK) liegen. Bei Melanomen mit einer BRAF-V600-Mutation ist dieser Signalweg dauerhaft eingeschaltet. Der BRAF-Inhibitor Vemurafenib blockiert das mutierte BRAF-Protein, doch Tumoren entziehen sich ihm häufig, indem sie den Signalweg weiter stromabwärts reaktivieren; durch die Zugabe von Cobimetinib wird der Signalweg an einer zweiten Stelle blockiert.

Wirkmechanismus

• MEK1/2-Hemmung: Cobimetinib bindet an MEK1 und MEK2 und verhindert die Phosphorylierung von ERK1 und ERK2, sodass es die vom MAPK-Signalweg angetriebene Zellproliferation blockiert.
• Kombination mit Vemurafenib: In präklinischen Modellen hemmte die gleichzeitige Ausrichtung auf mutierte BRAF-V600-Proteine und auf MEK die Reaktivierung des Signalwegs über MEK1/2, was zu einer stärkeren Hemmung der intrazellulären Signalübertragung und zu einer verminderten Proliferation von Tumorzellen führte.
• Weitere präklinische Befunde (DrugBank): In Mausmodellen von Tumoren mit BRAF V600E erhöhte die Kombination den Zelltod und verringerte das Tumorwachstum im Vergleich zu jedem der beiden Arzneimittel allein, und Cobimetinib verhinderte die Wachstumssteigerung, die Vemurafenib in einer Tumorzelllinie mit BRAF-Wildtyp verursachte.

Pharmakokinetik

• Resorption: mäßige Resorptionsrate; mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 2,4 Stunden nach einer Dosis von 60 mg. Im Steady State beträgt die mittlere Spitzenkonzentration (Cmax) 273 ng/ml und die AUC0–24 4.340 ng·h/ml, bei einer Akkumulation um etwa das 2,4-Fache. Die Pharmakokinetik ist zwischen etwa 3,5 mg und 100 mg linear. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei gesunden Probanden etwa 46 %; Nahrung (einschließlich einer fettreichen Mahlzeit) verändert die Exposition nicht.
• Verteilung: in vitro zu 94,8 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, ohne bevorzugte Bindung an rote Blutkörperchen. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Krebspatienten 806 l. Cobimetinib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein; der Transport über die Blut-Hirn-Schranke ist unbekannt.
• Metabolismus: Oxidation durch CYP3A und Glucuronidierung durch UGT2B7 sind die wichtigsten Stoffwechselwege. Cobimetinib ist die vorherrschende Substanz im Plasma, und es wurde weder ein oxidativer Metabolit mit mehr als 10 % der zirkulierenden Radioaktivität noch ein humanspezifischer Metabolit beobachtet.
• Elimination: weitgehend metabolisiert und hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden; etwa 94 % einer radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 17 Tagen wiedergefunden, wobei nur 6,6 % (Fäzes) und 1,6 % (Urin) als unveränderter Wirkstoff vorlagen. Die mittlere scheinbare Clearance nach 60 mg oral beträgt 13,8 l/h. DrugBank gibt eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von etwa 44 Stunden an (Bereich 23–70).
• Spezielle Patientengruppen: Bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisänderung erforderlich; bei schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur minimale Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung können höhere ungebundene Konzentrationen haben.

• Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation: in Kombination mit Vemurafenib zur Behandlung erwachsener Patienten.
• Vor Beginn der Behandlung muss ein validierter Test bestätigen, dass der Tumor eine BRAF-V600-Mutation aufweist.

• Überempfindlichkeit gegen Cobimetinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheit in Kombination mit Vemurafenib wurde in der randomisierten Hauptstudie bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-V600-Mutation und in einer zweiten Studie mit konsistentem Profil bei 129 Patienten bewertet. Die häufigsten Reaktionen (mehr als 20 %), die unter Cobimetinib plus Vemurafenib häufiger auftraten als unter Placebo plus Vemurafenib, waren Diarrhö, Hautausschlag, Übelkeit, Pyrexie, Photosensibilitätsreaktion, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen, erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut und Erbrechen. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus der Hauptstudie (Datenschnitt 19. September 2014); die Fachinformation von Vemurafenib listet die Wirkungen von Vemurafenib selbst auf.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie; seröse Retinopathie (Chorioretinopathie und Netzhautablösung), verschwommenes Sehen; Hypertonie, Hämorrhagie; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis; Photosensibilität, Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Pruritus, trockene Haut; Pyrexie, Schüttelfrost, periphere Ödeme; erhöhte CPK, ALT, AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und alkalische Phosphatase im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Basalzellkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom; Dehydratation, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperglykämie; Sehbeeinträchtigung; Pneumonitis; verminderte Ejektionsfraktion, erhöhtes Bilirubin im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Rhabdomyolyse.

Ausgewählte Reaktionen unter der Kombination:

• Hämorrhagie: Blutungen traten bei 13 % gegenüber 7 % unter Placebo plus Vemurafenib auf; die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2 und nicht schwerwiegend. Nach der Markteinführung wurden schwere Hämorrhagien, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler, berichtet, und das Risiko kann unter einer Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien höher sein.
• Photosensibilität: 47 % gegenüber 35 %; Grad 3 oder höher bei 4 % gegenüber 0 %.
• Hauttumoren und Hyperkeratose: Kutanes Plattenepithelkarzinom (3 % gegenüber 13 %), Keratoakanthom (2 % gegenüber 9 %) und Hyperkeratose (11 % gegenüber 30 %) traten seltener auf als unter Vemurafenib allein.
• Laborveränderungen: erhöhte AP (69 %), ALT (67 %), AST (71 %), GGT (62 %), Bilirubin (33 %) und CPK (70 %, Grad 3 oder 4 bei 12 %).
• Ältere Patienten: Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter hatten häufiger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten.

Cobimetinib wird durch CYP3A metabolisiert, sodass CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren seine Exposition verändern.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Lopinavir, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol, Nefazodon und Grapefruitsaft): Itraconazol erhöhte die Cobimetinib-Exposition (AUC) bei gesunden Probanden etwa um das 7-Fache; bei Patienten kann der Effekt geringer sein. Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden. Ist sie unvermeidbar, ist die Sicherheit sorgfältig zu überwachen; bei kurzzeitiger Anwendung des Inhibitors (7 Tage oder weniger) kann erwogen werden, Cobimetinib für diese Dauer zu unterbrechen.
• Mäßige CYP3A-Inhibitoren (Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapamil, Delavirdin, Amprenavir, Fosamprenavir, Imatinib): mit Vorsicht anwenden und die Sicherheit sorgfältig überwachen.
• Schwache CYP3A-Inhibitoren: können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
• CYP3A-Induktoren (zum Beispiel Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut): Die Wirkung eines starken Induktors wurde nicht untersucht, ein Abfall der Cobimetinib-Exposition ist jedoch wahrscheinlich. Mäßige und starke Induktoren sollten vermieden werden; Alternativen ohne oder mit nur minimaler Induktion sollten in Betracht gezogen werden.
• Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien: können das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Besondere Hinweise).
• Nahrung: Grapefruit und Johanniskraut sollten vermieden werden (DrugBank). Cobimetinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Abschnitt 4.5 der Fachinformation enthält weitere Daten zu Wechselwirkungen, die hier nicht zusammengefasst sind.

Die Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib muss von einem qualifizierten, in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Ein Melanom mit BRAF-V600-Mutation muss zuvor durch einen validierten Test bestätigt werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung.

Empfohlene Dosis

• 60 mg (drei 20-mg-Tabletten) einmal täglich in 28-Tage-Zyklen: einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis 21), danach eine 7-tägige Pause (Tag 22 bis 28). Der nächste Zyklus beginnt nach der Pause.
• Vemurafenib wird gemäß seiner eigenen Fachinformation dosiert.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, bis der Patient keinen Nutzen mehr hat oder die Toxizität inakzeptabel wird.

Dosisanpassungen

• Allgemeine Regeln: Die Entscheidung, die Dosis eines der beiden Arzneimittel oder beider zu reduzieren, beruht auf der Beurteilung von Sicherheit und Verträglichkeit durch den Verordner. Dosisänderungen von Cotellic erfolgen unabhängig von Dosisänderungen von Vemurafenib. Ausgelassene Dosen werden nicht nachgeholt, und eine einmal reduzierte Dosis wird nicht wieder erhöht.
• Allgemeines Schema (CTCAE-Grad): Grad 1 oder 2 (tolerierbar): keine Reduktion. Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad 3/4: erstes Auftreten, bis Grad 1 oder niedriger unterbrechen und mit 40 mg einmal täglich (zwei Tabletten) wieder beginnen; zweites Auftreten, bis Grad 1 oder niedriger unterbrechen und mit 20 mg einmal täglich (eine Tablette) wieder beginnen; drittes Auftreten, einen dauerhaften Abbruch erwägen.
• Hämorrhagie: Bei Ereignissen vom Grad 4 oder bei zerebraler Hämorrhagie ist Cotellic zu unterbrechen; bei einer Hämorrhagie, die auf Cotellic zurückgeführt wird, ist es dauerhaft abzusetzen. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist es während der Abklärung zu unterbrechen, und vor dem Wiederbeginn ist nach klinischem Ermessen zu entscheiden. Vemurafenib kann fortgesetzt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.
• Verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF): Asymptomatische Patienten mit einer LVEF von 50 % oder mehr (oder 40–49 % mit einem absoluten Abfall von weniger als 10 % gegenüber dem Ausgangswert) setzen die Behandlung unverändert fort. Liegt die LVEF unter 40 % (oder bei 40–49 % mit einem Abfall von 10 % oder mehr) ohne Symptome, ist für 2 Wochen zu unterbrechen; hat der Patient Symptome, ist für 4 Wochen zu unterbrechen. Wenn sich die LVEF nach der Pause bis auf einen Abfall von weniger als 10 % gegenüber dem Ausgangswert erholt hat (und der Patient keine Symptome hat), wird die Behandlung mit 40 mg (erstes Auftreten) oder 20 mg (zweites Auftreten) wieder aufgenommen und beim dritten Auftreten dauerhaft abgesetzt. Dauerhaft abzusetzen ist, wenn die LVEF weiterhin unter 40 % liegt (oder um 10 % oder mehr gefallen ist) oder wenn der Patient unabhängig von der LVEF Symptome hat. Ein Absetzen ist außerdem zu erwägen, wenn sich kardiale Symptome, die auf Cotellic zurückgeführt werden, nach einer vorübergehenden Unterbrechung nicht bessern.
• Rhabdomyolyse oder symptomatische CPK-Erhöhung: unterbrechen; dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt. Bessert sich der Schweregrad innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Grad, kann Cotellic, wenn klinisch angezeigt, mit einer um 20 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Asymptomatische CPK-Erhöhung vom Grad 4: unterbrechen, mit derselben 4-Wochen-Regel (Besserung auf Grad 3 oder niedriger). Asymptomatische CPK-Erhöhung vom Grad 3 oder niedriger: keine Änderung, sobald eine Rhabdomyolyse ausgeschlossen ist.
• Auffällige Leberlaborwerte (mit Vemurafenib): Grad 1 oder 2, beide fortsetzen. Grad 3, Cotellic fortsetzen und Vemurafenib angemessen reduzieren. Grad 4, beide unterbrechen; bessern sich die Werte innerhalb von 4 Wochen auf Grad 1 oder niedriger, Cotellic um 20 mg reduziert und Vemurafenib in einer angemessenen Dosis wieder aufnehmen; beide absetzen, wenn sie sich innerhalb von 4 Wochen nicht bessern oder wenn Grad 4 erneut auftritt.
• Photosensibilität: Ein tolerierbarer Grad 2 oder niedriger wird mit unterstützender Behandlung gehandhabt. Bei nicht tolerierbarem Grad 2 oder Grad 3 oder höher sind beide Arzneimittel bis Grad 1 oder niedriger zu unterbrechen; Cotellic wird mit derselben Dosis wieder aufgenommen, und Vemurafenib wird angemessen reduziert.
• Hautausschlag: tolerierbarer Grad 2 oder niedriger: unterstützende Behandlung, Cotellic unverändert. Nicht tolerierbarer Grad 2 oder akneiformer Hautausschlag vom Grad 3 oder höher: das allgemeine Schema für Cotellic befolgen. Bei nicht akneiformem oder makulopapulösem Hautausschlag dieses Schweregrads kann Cotellic unverändert fortgesetzt werden, während Vemurafenib unterbrochen oder reduziert wird.
• QT-Verlängerung: Überschreitet die QTc 500 ms, ist die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten; eine Änderung von Cotellic ist nicht erforderlich.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre oder älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; minimale Daten bei schwerer Funktionsstörung, daher mit Vorsicht anwenden.
• Leberfunktionsstörung: Es wird keine Anpassung empfohlen, bei jedem Grad einer Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht geboten, da auffällige Leberlaborwerte auftreten können.
• Nicht-kaukasische Patienten: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht belegt.
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht belegt, und es kann keine Dosis empfohlen werden.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis vergessen, kann sie bis zu 12 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um das Schema mit einmal täglicher Gabe beizubehalten. Kommt es nach einer Dosis zu Erbrechen, wird an diesem Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen; die Behandlung wird am nächsten Tag wie verordnet fortgesetzt.

Vor und während der Kombinationsbehandlung

Der BRAF-V600-Status muss durch einen validierten Test bestätigt werden. Bei Patienten, die unter einem früheren BRAF-Inhibitor progredient waren, liegen nur begrenzte Daten vor, und die Kombination scheint dort weniger wirksam zu sein, sodass zunächst andere Optionen erwogen werden sollten. Bei Patienten mit Hirnmetastasen stehen die begrenzten Sicherheitsdaten im Einklang mit dem bekannten Profil, die Wirksamkeit wurde jedoch nicht untersucht, und die intrakranielle Aktivität von Cotellic ist unbekannt.

Hämorrhagie

Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich schwerer, können auftreten. Bei Patienten mit anderen Blutungsrisikofaktoren, wie Hirnmetastasen, oder bei Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien ist Vorsicht geboten.

Seröse Retinopathie

Flüssigkeitsansammlungen innerhalb der Netzhautschichten (meist als Chorioretinopathie oder Netzhautablösung berichtet) wurden unter MEK-Inhibitoren einschließlich Cotellic beobachtet; die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1 Monat (Bereich 0–9 Monate). Die Patienten werden bei jedem Besuch auf neue oder sich verschlechternde Sehstörungen untersucht, und beim Auftreten wird eine Augenuntersuchung empfohlen. Die Behandlung wird ausgesetzt, bis sich die Symptome auf Grad 1 oder niedriger bessern, und die meisten Ereignisse klangen nach Unterbrechung oder Dosisreduktion ab oder besserten sich.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Die LVEF sollte vor der Behandlung, nach dem ersten Monat und danach mindestens alle 3 Monate oder nach klinischer Indikation bis zum Ende der Behandlung bestimmt werden. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Abnahme betrug 4 Monate (Bereich 1–13 Monate). Nach dem Wiederbeginn mit einer reduzierten Dosis wird die LVEF nach etwa 2, 4, 10 und 16 Wochen und danach nach Indikation bestimmt. Patienten mit einer Ausgangs-LVEF unterhalb der institutionellen unteren Normgrenze oder unter 50 % wurden nicht untersucht.

Auffällige Leberwerte, Rhabdomyolyse und Diarrhö

• Leber: Anstiege von ALT, AST und alkalischer Phosphatase treten auf; Leberwerte werden vor Beginn der Kombination und monatlich während der Behandlung bestimmt, oder häufiger, wenn dies angezeigt ist.
• Rhabdomyolyse und CPK: Serum-CPK und Kreatinin werden vor der Behandlung und monatlich bestimmt. Die mediane Zeit bis zur ersten CPK-Erhöhung vom Grad 3 oder 4 betrug 16 Tage. Ist die CPK erhöht, ist nach Anzeichen einer Rhabdomyolyse oder anderen Ursachen zu suchen.
• Diarrhö: Diarrhö vom Grad 3 oder höher sowie schwerwiegende Diarrhö wurden berichtet. Sie wird mit Antidiarrhoika und unterstützender Behandlung behandelt; bei Grad 3 oder höher trotz dieser Maßnahmen werden Cotellic und Vemurafenib bis Grad 1 oder niedriger ausgesetzt, und bei erneutem Auftreten werden die Dosen reduziert.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach deren Beendigung zwei wirksame Methoden anwenden, zum Beispiel ein Kondom oder eine andere Barrieremethode (mit Spermizid, falls verfügbar).
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierstudien zeigten Embryoletalität und fetale Fehlbildungen der großen Gefäße und des Schädels. Cotellic sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist, nach sorgfältiger Abwägung des Bedarfs der Mutter gegen das Risiko für den Fötus.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Cobimetinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird entschieden, ob das Stillen oder die Behandlung beendet wird.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Bei Tieren wurden Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet; ihre klinische Relevanz ist unbekannt.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 36 mg Lactose; Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Cotellic hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Über Sehstörungen wurde berichtet; Patienten mit Sehstörungen oder anderen Wirkungen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen können, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Cotellic erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Tabletten werden in transparenten PVC/PVDC-Blisterpackungen zu 21 Tabletten geliefert; jede Packung enthält 63 Tabletten.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Facharztes. Cotellic wird zusammen mit Vemurafenib eingenommen, das gesondert verschrieben wird. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen und daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.