Cobimetinib

Cobimetinib è un inibitore reversibile, selettivo e allosterico delle chinasi MEK1 e MEK2, che si trovano al centro della via di segnalazione MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK). Nei melanomi con mutazione BRAF V600 questa via è attivata in modo permanente. L’inibitore di BRAF vemurafenib blocca la proteina BRAF mutata, ma i tumori spesso lo eludono riattivando la via a valle; l’aggiunta di cobimetinib blocca la via in un secondo punto.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di MEK1/2: cobimetinib si lega a MEK1 e MEK2 e impedisce la fosforilazione di ERK1 ed ERK2, per cui blocca la proliferazione cellulare guidata dalla via MAPK.
• Associazione con vemurafenib: nei modelli preclinici, colpire contemporaneamente le proteine BRAF V600 mutate e MEK ha inibito la riattivazione della via attraverso MEK1/2, determinando una maggiore inibizione della segnalazione intracellulare e una ridotta proliferazione delle cellule tumorali.
• Altri risultati preclinici (DrugBank): in modelli murini di tumori con BRAF V600E, l’associazione ha aumentato la morte cellulare e ridotto la crescita tumorale rispetto a ciascun medicinale da solo, e cobimetinib ha impedito l’aumento della crescita causato da vemurafenib in una linea tumorale con BRAF wild-type.

Farmacocinetica

• Assorbimento: velocità di assorbimento moderata; tempo mediano alla concentrazione massima di 2,4 ore dopo una dose di 60 mg. Allo stato stazionario la concentrazione massima media (Cmax) è di 273 ng/ml e l’AUC0–24 di 4.340 ng·h/ml, con un accumulo di circa 2,4 volte. La farmacocinetica è lineare tra circa 3,5 mg e 100 mg. La biodisponibilità assoluta è di circa il 46% nei soggetti sani; il cibo (compreso un pasto ricco di grassi) non modifica l’esposizione.
• Distribuzione: legame del 94,8% alle proteine plasmatiche umane in vitro, senza legame preferenziale ai globuli rossi. Il volume di distribuzione apparente è di 806 l nei pazienti oncologici. Cobimetinib è un substrato della glicoproteina P in vitro; il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica non è noto.
• Metabolismo: l’ossidazione da parte di CYP3A e la glucuronidazione da parte di UGT2B7 sono le vie principali. Cobimetinib è il composto predominante nel plasma e non è stato osservato alcun metabolita ossidativo superiore al 10% della radioattività circolante né alcun metabolita specifico dell’uomo.
• Eliminazione: ampiamente metabolizzato ed eliminato soprattutto con le feci; circa il 94% di una dose radiomarcata è stato recuperato entro 17 giorni, con solo il 6,6% (feci) e l’1,6% (urine) come farmaco immodificato. La clearance apparente media dopo 60 mg per via orale è di 13,8 l/h. DrugBank riporta un’emivita di eliminazione media di circa 44 ore (intervallo 23–70).
• Popolazioni speciali: la compromissione renale lieve o moderata non richiede una modifica della dose; i dati nella compromissione renale severa sono minimi. I pazienti con compromissione epatica severa possono avere concentrazioni non legate più elevate.

• Melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600: in associazione con vemurafenib, per il trattamento di pazienti adulti.
• Prima dell’inizio del trattamento, un test validato deve confermare che il tumore presenta una mutazione BRAF V600.

• Ipersensibilità a cobimetinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

La sicurezza con vemurafenib è stata valutata in 247 pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF V600 nello studio randomizzato principale e in 129 pazienti in un secondo studio con un profilo coerente. Le reazioni più comuni (oltre il 20%) verificatesi più spesso con cobimetinib più vemurafenib che con placebo più vemurafenib sono state diarrea, eruzione cutanea, nausea, piressia, reazione di fotosensibilità, aumento dell’alanina e dell’aspartato aminotransferasi, aumento della creatinfosfochinasi (CPK) ematica e vomito. Le frequenze riportate di seguito provengono dallo studio principale (data di cut-off dei dati: 19 settembre 2014); l’RCP di vemurafenib elenca gli effetti di vemurafenib stesso.

Molto comuni (≥1/10): anemia; retinopatia sierosa (corioretinopatia e distacco della retina), visione offuscata; ipertensione, emorragia; diarrea, nausea, vomito, stomatite; fotosensibilità, eruzione cutanea, eruzione maculo-papulare, dermatite acneiforme, ipercheratosi, prurito, cute secca; piressia, brividi, edema periferico; aumento di CPK, ALT, AST, gamma-glutamiltransferasi (GGT) e fosfatasi alcalina ematiche.

Comuni (≥1/100, <1/10): carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma; disidratazione, ipofosfatemia, iponatriemia, iperglicemia; compromissione della vista; polmonite (pneumonite); riduzione della frazione di eiezione, aumento della bilirubina ematica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): rabdomiolisi.

Reazioni selezionate con l’associazione:

• Emorragia: il sanguinamento si è verificato nel 13% contro il 7% con placebo più vemurafenib; la maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2 e non grave. Dopo la commercializzazione sono state segnalate emorragie maggiori, comprese quelle intracraniche e gastrointestinali, e il rischio può essere più elevato con terapia antiaggregante piastrinica o anticoagulante.
• Fotosensibilità: 47% contro 35%; grado 3 o superiore nel 4% contro lo 0%.
• Tumori cutanei e ipercheratosi: il carcinoma cutaneo a cellule squamose (3% contro 13%), il cheratoacantoma (2% contro 9%) e l’ipercheratosi (11% contro 30%) sono stati meno frequenti che con vemurafenib da solo.
• Alterazioni di laboratorio: aumento di ALP (69%), ALT (67%), AST (71%), GGT (62%), bilirubina (33%) e CPK (70%, di grado 3 o 4 nel 12%).
• Pazienti anziani: i pazienti di età pari o superiore a 65 anni avevano maggiori probabilità di presentare eventi avversi gravi ed eventi che hanno portato alla sospensione.

Cobimetinib è metabolizzato da CYP3A, perciò gli inibitori e gli induttori di CYP3A modificano la sua esposizione.

• Inibitori forti di CYP3A (ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo, nefazodone e succo di pompelmo): itraconazolo ha aumentato l’esposizione a cobimetinib (AUC) di circa 7 volte nei soggetti sani; l’effetto può essere minore nei pazienti. Evitare l’uso concomitante. Se inevitabile, monitorare attentamente la sicurezza; per l’uso a breve termine dell’inibitore (7 giorni o meno), valutare l’interruzione di cobimetinib per la durata.
• Inibitori moderati di CYP3A (amiodarone, eritromicina, fluconazolo, miconazolo, diltiazem, verapamil, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib): usare con cautela e monitorare attentamente la sicurezza.
• Inibitori deboli di CYP3A: possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose.
• Induttori di CYP3A (per esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni): l’effetto di un induttore forte non è stato studiato, ma è probabile una riduzione dell’esposizione a cobimetinib. Gli induttori moderati e forti devono essere evitati; devono essere prese in considerazione alternative senza induzione o con induzione minima.
• Medicinali antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti: possono aumentare il rischio di sanguinamento (vedere Avvertenze speciali).
• Cibo: pompelmo ed erba di San Giovanni devono essere evitati (DrugBank). Cobimetinib può essere assunto con o senza cibo.
• La sezione 4.5 dell’RCP contiene ulteriori dati sulle interazioni che non sono riassunti qui.

Il trattamento con Cotellic in associazione con vemurafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali. Il melanoma con mutazione BRAF V600 deve prima essere confermato con un test validato. Le compresse vengono deglutite intere con acqua, con o senza cibo.

Dose raccomandata

• 60 mg (tre compresse da 20 mg) una volta al giorno, in cicli di 28 giorni: una volta al giorno per 21 giorni consecutivi (giorni da 1 a 21), poi una pausa di 7 giorni (giorni da 22 a 28). Il ciclo successivo inizia dopo la pausa.
• Vemurafenib viene dosato secondo il proprio RCP.
• Il trattamento prosegue finché il paziente non ne trae più beneficio o la tossicità diventa inaccettabile.

Aggiustamenti della dose

• Regole generali: la decisione di ridurre la dose di uno o di entrambi i medicinali si basa sulla valutazione della sicurezza e della tollerabilità da parte del prescrittore. Le modifiche della dose di Cotellic sono indipendenti da quelle di vemurafenib. Le dosi saltate non vengono recuperate e, una volta ridotta la dose, questa non viene più aumentata.
• Schema generale (grado CTCAE): grado 1 o 2 (tollerabile): nessuna riduzione. Grado 2 (non tollerabile) o grado 3/4: alla prima comparsa, interrompere fino al grado 1 o inferiore e riprendere con 40 mg una volta al giorno (due compresse); alla seconda comparsa, interrompere fino al grado 1 o inferiore e riprendere con 20 mg una volta al giorno (una compressa); alla terza comparsa, valutare l’interruzione definitiva.
• Emorragia: per gli eventi di grado 4 o l’emorragia cerebrale, interrompere Cotellic; sospenderlo definitivamente per l’emorragia attribuita a Cotellic. Per gli eventi di grado 3, interrompere durante la valutazione e usare il giudizio clinico prima di riprendere. Vemurafenib può essere proseguito se clinicamente indicato.
• Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF): i pazienti asintomatici con LVEF pari o superiore al 50% (oppure 40–49% con una riduzione assoluta inferiore al 10% rispetto al basale) proseguono senza modifiche. Se la LVEF è inferiore al 40% (oppure 40–49% con una riduzione del 10% o più) senza sintomi, interrompere per 2 settimane; se il paziente ha sintomi, interrompere per 4 settimane. Dopo la pausa, se la LVEF si è ripresa fino a una riduzione inferiore al 10% rispetto al basale (e il paziente non ha sintomi), riprendere con 40 mg (prima comparsa) o 20 mg (seconda comparsa) e sospendere definitivamente alla terza comparsa. Sospendere definitivamente se la LVEF è ancora inferiore al 40% (o è diminuita del 10% o più), oppure se il paziente è sintomatico indipendentemente dalla LVEF. Valutare inoltre la sospensione se i sintomi cardiaci attribuiti a Cotellic non migliorano dopo un’interruzione temporanea.
• Rabdomiolisi o aumento sintomatico della CPK: interrompere; sospendere definitivamente se non vi è miglioramento entro 4 settimane. Se la gravità migliora di almeno un grado entro 4 settimane, Cotellic può essere ripreso a una dose ridotta di 20 mg, se clinicamente indicato. Aumento asintomatico della CPK di grado 4: interrompere, con la stessa regola delle 4 settimane (miglioramento fino al grado 3 o inferiore). Aumento asintomatico della CPK di grado 3 o inferiore: nessuna modifica una volta esclusa la rabdomiolisi.
• Alterazioni di laboratorio epatiche (con vemurafenib): grado 1 o 2, proseguire entrambi. Grado 3, proseguire Cotellic e ridurre vemurafenib come appropriato. Grado 4, interrompere entrambi; se i valori migliorano fino al grado 1 o inferiore entro 4 settimane, riprendere Cotellic ridotto di 20 mg e vemurafenib a una dose appropriata; sospendere entrambi se non migliorano in 4 settimane o se il grado 4 si ripresenta.
• Fotosensibilità: il grado 2 o inferiore tollerabile viene gestito con terapia di supporto. Per il grado 2 non tollerabile o il grado 3 o superiore, interrompere entrambi i medicinali fino al grado 1 o inferiore; Cotellic riprende alla stessa dose e vemurafenib viene ridotto come appropriato.
• Eruzione cutanea: grado 2 o inferiore tollerabile: terapia di supporto, Cotellic invariato. Eruzione acneiforme di grado 2 non tollerabile o di grado 3 o superiore: seguire lo schema generale per Cotellic. Per un’eruzione non acneiforme o maculo-papulare di tale gravità, Cotellic può proseguire invariato mentre vemurafenib viene interrotto o ridotto.
• Prolungamento del QT: se il QTc supera i 500 ms, seguire l’RCP di vemurafenib; non è necessaria alcuna modifica di Cotellic.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni o più): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; dati minimi nella compromissione severa, perciò usare con cautela.
• Compromissione epatica: non è raccomandato alcun aggiustamento, ma si raccomanda cautela in qualsiasi grado di compromissione epatica perché possono comparire alterazioni di laboratorio epatiche.
• Pazienti non caucasici: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.
• Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e non è possibile raccomandare alcuna dose.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata, può essere assunta fino a 12 ore prima della dose successiva, per mantenere il regime con una sola assunzione al giorno. Se si verifica vomito dopo una dose, quel giorno non si assume alcuna dose aggiuntiva; il trattamento prosegue come prescritto il giorno successivo.

Prima e durante il trattamento in associazione

Lo stato BRAF V600 deve essere confermato con un test validato. I dati sono limitati nei pazienti progrediti con un precedente inibitore di BRAF e l’associazione sembra meno efficace in essi, quindi vanno prima prese in considerazione altre opzioni. Nei pazienti con metastasi cerebrali i limitati dati di sicurezza sono coerenti con il profilo noto, ma l’efficacia non è stata valutata e l’attività intracranica di Cotellic non è nota.

Emorragia

Possono verificarsi eventi emorragici, anche maggiori. Usare cautela nei pazienti con altri fattori di rischio di sanguinamento, come metastasi cerebrali, o che assumono medicinali antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti.

Retinopatia sierosa

Con gli inibitori di MEK, incluso Cotellic, è stato osservato accumulo di liquido negli strati della retina (riportato per lo più come corioretinopatia o distacco della retina); il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1 mese (intervallo 0–9 mesi). I pazienti vengono valutati a ogni visita per disturbi visivi nuovi o in peggioramento e, se si verificano, si raccomanda una visita oculistica. Il trattamento viene sospeso finché i sintomi non migliorano fino al grado 1 o inferiore e la maggior parte degli eventi si è risolta o è migliorata dopo l’interruzione o la riduzione della dose.

Disfunzione ventricolare sinistra

La LVEF deve essere misurata prima del trattamento, dopo il primo mese e almeno ogni 3 mesi, o secondo indicazione clinica, fino alla sospensione del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza di una riduzione è stato di 4 mesi (intervallo 1–13 mesi). Dopo la ripresa a una dose ridotta, la LVEF viene misurata dopo circa 2, 4, 10 e 16 settimane e poi secondo indicazione. I pazienti con LVEF basale inferiore al limite inferiore della norma istituzionale o inferiore al 50% non sono stati studiati.

Alterazioni epatiche, rabdomiolisi e diarrea

• Fegato: si verificano aumenti di ALT, AST e fosfatasi alcalina; i test epatici vengono eseguiti prima dell’inizio dell’associazione e ogni mese durante il trattamento, o più spesso se indicato.
• Rabdomiolisi e CPK: CPK sierica e creatinina vengono misurate prima del trattamento e ogni mese. Il tempo mediano al primo aumento della CPK di grado 3 o 4 è stato di 16 giorni. Se la CPK è aumentata, cercare segni di rabdomiolisi o altre cause.
• Diarrea: sono state segnalate diarrea di grado 3 o superiore e diarrea grave. Viene gestita con medicinali antidiarroici e terapia di supporto; se nonostante ciò persiste il grado 3 o superiore, Cotellic e vemurafenib vengono sospesi fino al grado 1 o inferiore e le dosi vengono ridotte se si ripresenta.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare due metodi efficaci, per esempio un preservativo o un altro metodo di barriera (con spermicida, se disponibile), durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione.
• Gravidanza: non ci sono dati sull’uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato embrioletalità e malformazioni fetali dei grossi vasi e del cranio. Cotellic non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario, dopo un’attenta valutazione delle esigenze della madre rispetto al rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se cobimetinib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Si decide se interrompere l’allattamento o il trattamento.
• Fertilità: non ci sono dati sull’uomo. Negli animali sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi; la loro rilevanza clinica non è nota.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene 36 mg di lattosio; i pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerla. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetto sulla guida

Cotellic ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati disturbi visivi; i pazienti con disturbi visivi o altri effetti che possono compromettere la loro capacità non devono guidare né usare macchinari.

Cotellic non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Le compresse sono fornite in blister trasparenti di PVC/PVDC da 21 compresse; ogni confezione contiene 63 compresse.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Cotellic viene assunto insieme a vemurafenib, che viene prescritto separatamente. Le compresse vengono assunte a casa, perciò vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.