Cobimetinib

Cobimetinib es un inhibidor reversible, selectivo y alostérico de las cinasas MEK1 y MEK2, que se sitúan en el centro de la vía de señalización de las MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK). En los melanomas con una mutación BRAF V600 esta vía está activada de forma permanente. El inhibidor de BRAF vemurafenib bloquea la proteína BRAF mutada, pero los tumores suelen escapar a él reactivando la vía más abajo; al añadir cobimetinib, la vía se bloquea en un segundo punto.

Mecanismo de acción

• Inhibición de MEK1/2: cobimetinib se une a MEK1 y MEK2 e impide la fosforilación de ERK1 y ERK2, por lo que bloquea la proliferación celular impulsada por la vía de las MAPK.
• Combinación con vemurafenib: en modelos preclínicos, actuar al mismo tiempo sobre las proteínas BRAF V600 mutadas y sobre MEK inhibió la reactivación de la vía a través de MEK1/2, lo que dio una inhibición más intensa de la señalización intracelular y una menor proliferación de las células tumorales.
• Otros hallazgos preclínicos (DrugBank): en modelos de ratón de tumores con BRAF V600E, la combinación aumentó la muerte celular y redujo el crecimiento tumoral en comparación con cualquiera de los dos medicamentos por separado, y cobimetinib impidió el aumento del crecimiento que vemurafenib provocó en una línea tumoral con BRAF de tipo natural.

Farmacocinética

• Absorción: velocidad de absorción moderada; mediana del tiempo hasta la concentración máxima de 2,4 horas tras una dosis de 60 mg. En el estado estacionario, la concentración máxima media (Cmax) es de 273 ng/ml y el AUC0–24 de 4.340 ng·h/ml, con una acumulación de aproximadamente 2,4 veces. La farmacocinética es lineal entre aproximadamente 3,5 mg y 100 mg. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 46 % en sujetos sanos; los alimentos (incluida una comida rica en grasas) no modifican la exposición.
• Distribución: unión del 94,8 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro, sin unión preferente a los glóbulos rojos. El volumen de distribución aparente es de 806 l en pacientes con cáncer. Cobimetinib es un sustrato de la glucoproteína P in vitro; se desconoce el transporte a través de la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: la oxidación por CYP3A y la glucuronidación por UGT2B7 son las vías principales. Cobimetinib es el compuesto predominante en el plasma, y no se observó ningún metabolito oxidativo por encima del 10 % de la radiactividad circulante ni ningún metabolito específico del ser humano.
• Eliminación: se metaboliza ampliamente y se elimina principalmente en las heces; alrededor del 94 % de una dosis radiomarcada se recuperó en 17 días, con solo un 6,6 % (heces) y un 1,6 % (orina) como fármaco inalterado. El aclaramiento aparente medio tras 60 mg por vía oral es de 13,8 l/h. DrugBank indica una semivida de eliminación media de aproximadamente 44 horas (intervalo 23–70).
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal leve o moderada no requiere cambio de dosis; los datos en la insuficiencia renal grave son mínimos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden tener concentraciones no unidas más elevadas.

• Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600: en combinación con vemurafenib, para el tratamiento de pacientes adultos.
• Antes de iniciar el tratamiento, una prueba validada debe confirmar que el tumor presenta una mutación BRAF V600.

• Hipersensibilidad a cobimetinib o a alguno de los excipientes.

La seguridad con vemurafenib se evaluó en 247 pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 en el estudio aleatorizado principal, y en 129 pacientes en un segundo estudio con un perfil coherente. Las reacciones más frecuentes (más del 20 %) que ocurrieron con más frecuencia con cobimetinib más vemurafenib que con placebo más vemurafenib fueron diarrea, erupción cutánea, náuseas, pirexia, reacción de fotosensibilidad, aumento de la alanina y de la aspartato aminotransferasas, aumento de la creatina fosfocinasa (CPK) en sangre y vómitos. Las frecuencias que se indican a continuación proceden del estudio principal (fecha de corte de los datos: 19 de septiembre de 2014); la ficha técnica de vemurafenib recoge los efectos del propio vemurafenib.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia; retinopatía serosa (coriorretinopatía y desprendimiento de retina), visión borrosa; hipertensión, hemorragia; diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis; fotosensibilidad, erupción cutánea, erupción maculopapular, dermatitis acneiforme, hiperqueratosis, prurito, piel seca; pirexia, escalofríos, edema periférico; aumento de CPK, ALT, AST, gamma-glutamiltransferasa (GGT) y fosfatasa alcalina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): carcinoma basocelular, carcinoma cutáneo de células escamosas, queratoacantoma; deshidratación, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglucemia; deterioro visual; neumonitis; disminución de la fracción de eyección, aumento de la bilirrubina en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): rabdomiólisis.

Reacciones seleccionadas con la combinación:

• Hemorragia: se produjo sangrado en el 13 % frente al 7 % con placebo más vemurafenib; la mayoría de los episodios fueron de grado 1 o 2 y no graves. Tras la comercialización se ha notificado hemorragia grave, incluida la intracraneal y la gastrointestinal, y el riesgo puede ser mayor con tratamiento antiagregante plaquetario o anticoagulante.
• Fotosensibilidad: 47 % frente a 35 %; de grado 3 o superior en el 4 % frente al 0 %.
• Tumores cutáneos e hiperqueratosis: el carcinoma cutáneo de células escamosas (3 % frente a 13 %), el queratoacantoma (2 % frente a 9 %) y la hiperqueratosis (11 % frente a 30 %) fueron menos frecuentes que con vemurafenib solo.
• Alteraciones analíticas: aumento de FA (69 %), ALT (67 %), AST (71 %), GGT (62 %), bilirrubina (33 %) y CPK (70 %, de grado 3 o 4 en el 12 %).
• Pacientes de edad avanzada: los pacientes de 65 años o más tuvieron más probabilidad de presentar acontecimientos adversos graves y acontecimientos que llevaron a la suspensión.

Cobimetinib se metaboliza por CYP3A, por lo que los inhibidores e inductores de CYP3A modifican su exposición.

• Inhibidores potentes de CYP3A (ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol, nefazodona y zumo de pomelo): itraconazol aumentó la exposición a cobimetinib (AUC) unas 7 veces en sujetos sanos; el efecto puede ser menor en los pacientes. Debe evitarse el uso concomitante. Si es inevitable, se vigilará estrechamente la seguridad; en caso de uso de corta duración del inhibidor (7 días o menos), se puede considerar interrumpir cobimetinib durante ese tiempo.
• Inhibidores moderados de CYP3A (amiodarona, eritromicina, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamilo, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib): usar con precaución y vigilar estrechamente la seguridad.
• Inhibidores débiles de CYP3A: pueden administrarse de forma concomitante sin ajustar la dosis.
• Inductores de CYP3A (por ejemplo carbamazepina, rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan): no se estudió el efecto de un inductor potente, pero es probable una disminución de la exposición a cobimetinib. Deben evitarse los inductores moderados y potentes; se deben considerar alternativas sin inducción o con inducción mínima.
• Medicamentos antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes: pueden aumentar el riesgo de sangrado (véase Precauciones especiales).
• Alimentos: deben evitarse el pomelo y la hierba de San Juan (DrugBank). Cobimetinib puede tomarse con o sin alimentos.
• La sección 4.5 de la ficha técnica contiene más datos de interacciones que no se resumen aquí.

El tratamiento con Cotellic en combinación con vemurafenib debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Primero debe confirmarse el melanoma con mutación BRAF V600 mediante una prueba validada. Los comprimidos se tragan enteros con agua, con o sin alimentos.

Dosis recomendada

• 60 mg (tres comprimidos de 20 mg) una vez al día, en ciclos de 28 días: una vez al día durante 21 días consecutivos (días 1 a 21), y después una pausa de 7 días (días 22 a 28). El siguiente ciclo empieza tras la pausa.
• Vemurafenib se dosifica según su propia ficha técnica.
• El tratamiento continúa hasta que el paciente deje de obtener beneficio o la toxicidad sea inaceptable.

Ajustes de dosis

• Normas generales: la decisión de reducir la dosis de uno de los medicamentos o de ambos depende de la valoración de seguridad y tolerabilidad por parte del prescriptor. Los cambios de dosis de Cotellic son independientes de los cambios de dosis de vemurafenib. Las dosis omitidas no se recuperan y, una vez reducida la dosis, no se vuelve a aumentar.
• Esquema general (grado CTCAE): grado 1 o 2 (tolerable): sin reducción. Grado 2 (intolerable) o grado 3/4: primera aparición, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reiniciar con 40 mg una vez al día (dos comprimidos); segunda aparición, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reiniciar con 20 mg una vez al día (un comprimido); tercera aparición, considerar la suspensión definitiva.
• Hemorragia: en los acontecimientos de grado 4 o en la hemorragia cerebral, interrumpir Cotellic; suspenderlo definitivamente en caso de hemorragia atribuida a Cotellic. En los acontecimientos de grado 3, interrumpir durante la evaluación y aplicar el juicio clínico antes de reiniciar. Vemurafenib puede continuar si está clínicamente indicado.
• Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI): los pacientes asintomáticos con una FEVI del 50 % o más (o del 40–49 % con una caída absoluta inferior al 10 % respecto al valor basal) continúan sin cambios. Si la FEVI es inferior al 40 % (o del 40–49 % con una caída del 10 % o más) sin síntomas, interrumpir durante 2 semanas; si el paciente tiene síntomas, interrumpir durante 4 semanas. Tras la pausa, si la FEVI se ha recuperado hasta una caída inferior al 10 % respecto al valor basal (y el paciente no tiene síntomas), reiniciar con 40 mg (primera aparición) o 20 mg (segunda aparición), y suspender definitivamente en la tercera aparición. Suspender definitivamente si la FEVI sigue siendo inferior al 40 % (o ha caído un 10 % o más), o si el paciente tiene síntomas sea cual sea la FEVI. Considerar también la suspensión si los síntomas cardíacos atribuidos a Cotellic no mejoran tras una interrupción temporal.
• Rabdomiólisis o elevación sintomática de la CPK: interrumpir; suspender definitivamente si no hay mejoría en 4 semanas. Si la gravedad mejora al menos un grado en 4 semanas, Cotellic puede reiniciarse con una dosis reducida en 20 mg, si está clínicamente indicado. Elevación asintomática de la CPK de grado 4: interrumpir, con la misma regla de 4 semanas (mejoría hasta el grado 3 o inferior). Elevación asintomática de la CPK de grado 3 o inferior: sin cambios una vez descartada la rabdomiólisis.
• Alteraciones analíticas hepáticas (con vemurafenib): grado 1 o 2, continuar ambos. Grado 3, continuar Cotellic y reducir vemurafenib según corresponda. Grado 4, interrumpir ambos; si los valores mejoran hasta el grado 1 o inferior en 4 semanas, reiniciar Cotellic reducido en 20 mg y vemurafenib a una dosis adecuada; suspender ambos si no mejoran en 4 semanas o si el grado 4 reaparece.
• Fotosensibilidad: el grado 2 o inferior tolerable se maneja con tratamiento de apoyo. En el grado 2 intolerable o el grado 3 o superior, interrumpir ambos medicamentos hasta el grado 1 o inferior; Cotellic se reinicia con la misma dosis y vemurafenib se reduce según corresponda.
• Erupción cutánea: grado 2 o inferior tolerable: tratamiento de apoyo, Cotellic sin cambios. Erupción acneiforme de grado 2 intolerable o de grado 3 o superior: seguir el esquema general para Cotellic. En la erupción no acneiforme o maculopapular de esa gravedad, Cotellic puede continuar sin cambios mientras vemurafenib se interrumpe o se reduce.
• Prolongación del intervalo QT: si el QTc supera los 500 ms, seguir la ficha técnica de vemurafenib; no es necesario cambiar Cotellic.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; datos mínimos en la insuficiencia grave, por lo que se debe usar con precaución.
• Insuficiencia hepática: no se recomienda ajuste, pero se aconseja precaución en cualquier grado de insuficiencia hepática porque pueden producirse alteraciones analíticas hepáticas.
• Pacientes no caucásicos: no se han establecido la seguridad ni la eficacia.
• Niños y adolescentes menores de 18 años: no se han establecido la seguridad ni la eficacia y no puede recomendarse ninguna dosis.

Dosis olvidada o vomitada

Si se olvida una dosis, puede tomarse hasta 12 horas antes de la siguiente dosis, para mantener la pauta de una vez al día. Si se producen vómitos después de una dosis, ese día no se toma ninguna dosis adicional; el tratamiento continúa según lo prescrito al día siguiente.

Antes y durante el tratamiento combinado

El estado BRAF V600 debe confirmarse mediante una prueba validada. Los datos son limitados en los pacientes que progresaron con un inhibidor de BRAF previo, y la combinación parece menos eficaz en ellos, por lo que primero deben considerarse otras opciones. En los pacientes con metástasis cerebrales, los datos de seguridad limitados concuerdan con el perfil conocido, pero no se ha evaluado la eficacia y se desconoce la actividad intracraneal de Cotellic.

Hemorragia

Pueden producirse acontecimientos hemorrágicos, incluidos los graves. Debe tenerse precaución en los pacientes con otros factores de riesgo de sangrado, como las metástasis cerebrales, o que toman medicamentos antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes.

Retinopatía serosa

Se ha observado acumulación de líquido en las capas de la retina (notificada sobre todo como coriorretinopatía o desprendimiento de retina) con los inhibidores de MEK, incluido Cotellic; la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 1 mes (intervalo 0–9 meses). En cada visita se evalúa a los pacientes por si presentan alteraciones visuales nuevas o que empeoran, y se recomienda un examen oftalmológico si ocurren. El tratamiento se suspende temporalmente hasta que los síntomas mejoren al grado 1 o inferior, y la mayoría de los acontecimientos se resolvieron o mejoraron tras la interrupción o la reducción de la dosis.

Disfunción ventricular izquierda

La FEVI debe medirse antes del tratamiento, después del primer mes y al menos cada 3 meses, o según esté clínicamente indicado, hasta que finalice el tratamiento. La mediana del tiempo hasta la aparición de una disminución fue de 4 meses (intervalo 1–13 meses). Tras reiniciar con una dosis reducida, la FEVI se mide después de aproximadamente 2, 4, 10 y 16 semanas y después según esté indicado. No se han estudiado los pacientes con una FEVI basal inferior al límite inferior de la normalidad institucional o inferior al 50 %.

Alteraciones hepáticas, rabdomiólisis y diarrea

• Hígado: se producen aumentos de ALT, AST y fosfatasa alcalina; las pruebas hepáticas se realizan antes de iniciar la combinación y mensualmente durante el tratamiento, o con mayor frecuencia si está indicado.
• Rabdomiólisis y CPK: la CPK sérica y la creatinina se miden antes del tratamiento y mensualmente. La mediana del tiempo hasta el primer aumento de la CPK de grado 3 o 4 fue de 16 días. Si la CPK está elevada, deben buscarse signos de rabdomiólisis u otras causas.
• Diarrea: se han notificado diarrea de grado 3 o superior y diarrea grave. Se trata con medicamentos antidiarreicos y tratamiento de apoyo; si persiste el grado 3 o superior a pesar de ello, Cotellic y vemurafenib se suspenden temporalmente hasta el grado 1 o inferior, y las dosis se reducen si reaparece.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos eficaces, por ejemplo un preservativo u otro método de barrera (con espermicida si está disponible), durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de interrumpirlo.
• Embarazo: no hay datos en humanos. Los estudios en animales mostraron embrioletalidad y malformaciones fetales de los grandes vasos y del cráneo. Cotellic no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, tras sopesar cuidadosamente las necesidades de la madre frente al riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si cobimetinib pasa a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Se decide si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. En animales se observaron efectos sobre los órganos reproductores; se desconoce su relevancia clínica.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene 36 mg de lactosa; los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que se considera esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Cotellic tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado alteraciones visuales; los pacientes con alteraciones visuales u otros efectos que puedan afectar a su capacidad no deben conducir ni utilizar máquinas.

Cotellic no requiere ninguna condición especial de conservación. Los comprimidos se presentan en blísteres transparentes de PVC/PVDC de 21 comprimidos; cada envase contiene 63 comprimidos.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un especialista con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Cotellic se toma junto con vemurafenib, que se prescribe por separado. Los comprimidos se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.