Clofarabina

A clofarabina é um antimetabolito nucleosídico da purina. Acredita-se que a sua atividade antitumoral assente em três mecanismos, todos eles realizados pela sua forma intracelular ativa, a clofarabina 5’-trifosfato. Em estudos laboratoriais, inibiu o crescimento de muitas linhas celulares de cancros do sangue e de tumores sólidos de proliferação rápida e foi citotóxica para elas, tendo também sido ativa contra linfócitos e macrófagos em repouso (quiescentes).

Mecanismo de ação

• Ativação no interior da célula: a clofarabina entra nas células-alvo por difusão ou transporte e é fosforilada passo a passo a mono- e difosfato e, por fim, ao 5’-trifosfato ativo. Liga-se à enzima ativadora desoxicitidina cinase com uma afinidade superior à do substrato natural, a desoxicitidina.
• Inibição da ADN polimerase α: interrompe o alongamento da cadeia de ADN e bloqueia a síntese e a reparação do ADN.
• Inibição da ribonucleótido redutase: reduz as reservas celulares de trifosfatos de desoxinucleótidos, os blocos de construção do ADN.
• Efeito mitocondrial: o trifosfato perturba a integridade da membrana mitocondrial, libertando citocromo C e outros fatores pró-apoptóticos e conduzindo à morte celular programada, mesmo em linfócitos que não se dividem.
• Resistência à degradação: em comparação com outros medicamentos da sua classe, a clofarabina é mais resistente à degradação pela adenosina desaminase e menos suscetível à clivagem fosforolítica, e o seu trifosfato liga-se à ADN polimerase α e à ribonucleótido redutase tão fortemente como o trifosfato de desoxiadenosina, ou mais.

Farmacocinética

• Estudada em: 40 doentes com idades entre 2 e 19 anos com LLA ou leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante ou refratária, que receberam perfusões intravenosas repetidas.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de 172 l/m²; cerca de 47% ligado às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: a clofarabina não é metabolizada de forma detetável pelo sistema do citocromo P450. No interior das células é fosforilada no trifosfato ativo, cuja semivida é superior a 24 horas.
• Eliminação: semivida de eliminação plasmática (β) da clofarabina de 5,2 horas; depuração sistémica de 28,8 l/h/m² e depuração renal de 10,8 l/h/m². Cerca de 57–60% da dose é excretada inalterada na urina. A depuração é muito superior à filtração glomerular, o que sugere filtração mais secreção tubular; as vias de eliminação não renal são desconhecidas.
• Peso corporal: a exposição a 52 mg/m² é equivalente numa vasta gama de pesos, mas a concentração máxima (Cmax) está inversamente relacionada com o peso, pelo que as crianças pequenas podem atingir um pico mais elevado no final da perfusão do que uma criança típica de 40 kg. Por este motivo, abaixo de 20 kg considera-se uma perfusão mais longa.
• Populações especiais: sem diferença aparente entre doentes com LLA e LMA, nem entre homens e mulheres. A clofarabina pode acumular-se quando a depuração da creatinina está reduzida (ver Administração e posologia). Os dados em adultos são insuficientes.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante ou refratária em doentes pediátricos: tratamento de doentes pediátricos que tiveram uma recidiva ou são refratários após terem recebido pelo menos dois regimes anteriores e para os quais não se prevê nenhuma outra opção de tratamento que resulte numa resposta duradoura.
• A segurança e a eficácia foram avaliadas em estudos de doentes com idade igual ou inferior a 21 anos no momento do diagnóstico inicial.

• Hipersensibilidade à clofarabina ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso renal grave.
• Compromisso hepático grave.
• Amamentação.

Os números provêm de 115 doentes com mais de 1 ano e até 21 anos com LLA ou LMA que receberam 52 mg/m² por dia durante 5 dias. Quase todos (98%) tiveram pelo menos uma reação considerada relacionada com a clofarabina, e 59% (68 doentes) tiveram pelo menos uma reação grave relacionada. As mais frequentes foram náuseas (61%), vómitos (59%), neutropenia febril (35%), cefaleia (24%), erupção cutânea (21%), diarreia (20%), prurido (20%), pirexia (19%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (15%), fadiga (14%), ansiedade (12%), inflamação da mucosa (11%) e rubor (11%). Como os doentes com leucemia avançada apresentam muitas condições de confusão e tomam muitos medicamentos, a causalidade é frequentemente difícil de avaliar.

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia febril, ansiedade, cefaleia, rubor, vómitos, náuseas, diarreia, fadiga, pirexia, inflamação da mucosa, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, prurido.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): choque séptico, sépsis, bacteriemia, pneumonia, herpes zoster, herpes simplex, candidíase oral; síndrome de lise tumoral; neutropenia; hipersensibilidade; anorexia, diminuição do apetite, desidratação; agitação, inquietação, alteração do estado mental; sonolência, neuropatia periférica, parestesia, tonturas, tremor; hipoacusia; derrame pericárdico, taquicardia; hipotensão, síndrome de fuga capilar, hematoma; dificuldade respiratória, epistaxe, dispneia, taquipneia, tosse; hemorragia da boca, hemorragia gengival, hematémese, dor abdominal (incluindo dor abdominal superior), estomatite, proctalgia, ulceração da boca; hiperbilirrubinemia, icterícia, doença veno-oclusiva, aumento das alanina e aspartato aminotransferases, insuficiência hepática; falência multiorgânica, síndrome de resposta inflamatória sistémica, dor, arrepios, irritabilidade, edema, edema periférico, sensação de calor, sensação anormal; erupção cutânea maculopapular, pruriginosa, generalizada e eritematosa, petéquias, eritema, exfoliação da pele, alopecia, hiperpigmentação da pele, pele seca, hiperidrose; dor nos membros, nos ossos, na parede torácica, no pescoço e nas costas, mialgia, artralgia; hematúria; insuficiência renal, insuficiência renal aguda; diminuição de peso; contusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hepatite.

Desconhecido: colite por C. difficile, hiponatremia, pancreatite, aumento da amílase e da lipase séricas, enterocolite, colite neutropénica, cecite, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

As reações graves e por vezes fatais incluem supressão grave da medula óssea com hemorragia (hemorragia cerebral, gastrointestinal e pulmonar), infeções graves e sépsis, enterocolite, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, síndrome de lise tumoral, síndrome de resposta inflamatória sistémica e síndrome de fuga capilar (notificada em 5% dos doentes pediátricos), hepatotoxicidade incluindo doença veno-oclusiva, e insuficiência renal. Nos ensaios, três doentes morreram de acontecimentos considerados relacionados com o tratamento (dificuldade respiratória com lesão hepática e síndrome de fuga capilar; sépsis com falência multiorgânica; choque séptico com falência multiorgânica). As alterações laboratoriais foram frequentes: anemia (83,3%), leucopenia (87,7%), linfopenia (82,3%), neutropenia (63,7%) e trombocitopenia (80,7%), na sua maioria de grau 3 ou superior.

Não foram realizados estudos de interação e não são conhecidas interações clinicamente significativas com outros medicamentos ou com testes laboratoriais. A clofarabina não é metabolizada de forma detetável pelas enzimas do citocromo P450 e é improvável que iniba as cinco isoformas principais (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) ou que induza CYP1A2 e CYP3A4 nas concentrações atingidas, pelo que não se espera que afete o metabolismo dos respetivos substratos.

• Medicamentos nefrotóxicos e medicamentos eliminados por secreção tubular (AINE, anfotericina B, metotrexato, aminoglicosídeos, compostos organoplatínicos, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolímus, aciclovir, valganciclovir): a clofarabina é excretada principalmente pelos rins, pelo que estes devem ser evitados, em particular durante o período de perfusão de 5 dias. Preferem-se os medicamentos que não se sabe serem nefrotóxicos.
• Medicamentos hepatotóxicos: o fígado é um potencial órgão-alvo, pelo que os medicamentos associados a toxicidade hepática devem ser evitados sempre que possível.
• Medicamentos que afetam a pressão arterial ou a função cardíaca: os doentes devem ser monitorizados de perto.
• Outros medicamentos na mesma linha de perfusão: Evoltra não pode ser misturado com outros medicamentos nem administrado pela mesma linha intravenosa que outros medicamentos.
• Produtos à base de plantas: o DrugBank aconselha a evitar a equinácea, que deve ser utilizada com precaução, se é que deve ser utilizada, em doentes que recebem terapêutica imunossupressora.

A clofarabina tem de ser iniciada e supervisionada por um médico com experiência no tratamento de doentes com leucemias agudas. É administrada por perfusão intravenosa (nos ensaios clínicos foi também administrada através de um cateter venoso central). A secção 6.6 do RCM fornece instruções para a filtração e a diluição antes da administração.

Dose recomendada

• Crianças e adolescentes (com 1 ano ou mais): 52 mg/m² de superfície corporal (SC) por perfusão intravenosa durante 2 horas por dia durante 5 dias consecutivos, em monoterapia. A SC é calculada a partir da altura e do peso reais antes de cada ciclo.
• Ciclos: repetidos a cada 2 a 6 semanas (contadas a partir do primeiro dia do ciclo anterior) quando a hematopoiese normal estiver recuperada (contagem absoluta de neutrófilos, CAN, de pelo menos 0,75 × 10⁹/l) e a função dos órgãos tiver voltado ao valor basal.
• Duração: a maioria dos doentes que respondem fá-lo após 1 ou 2 ciclos. Se não houver melhoria hematológica ou clínica após 2 ciclos, o médico assistente deve ponderar o benefício e o risco de continuar. A experiência com mais de 3 ciclos é limitada.
• Crianças com peso inferior a 20 kg: deve considerar-se um tempo de perfusão superior a 2 horas, para ajudar a reduzir os sintomas de ansiedade e irritabilidade e evitar concentrações máximas indevidamente elevadas.

Ajustes de dose

• Toxicidade hematológica: se a CAN não tiver recuperado 6 semanas após o início de um ciclo, é feito um aspirado ou uma biópsia da medula óssea para procurar doença refratária. Se não houver evidência de leucemia persistente, o ciclo seguinte é administrado com uma dose reduzida em 25% quando a CAN voltar a ser de pelo menos 0,75 × 10⁹/l. A mesma redução de 25% aplica-se se a CAN permanecer abaixo de 0,5 × 10⁹/l durante mais de 4 semanas desde o início do último ciclo.
• Infeções: após uma infeção clinicamente significativa, o tratamento pode ser suspenso até a infeção estar clinicamente controlada e depois reiniciado com a dose completa. Após uma segunda infeção clinicamente significativa, suspende-se até estar controlada e reinicia-se com uma redução de 25%.
• Toxicidade grave não infecciosa (grau 3, excluindo náuseas e vómitos): adiar o tratamento até a toxicidade voltar ao valor basal ou deixar de ser grave e o benefício de continuar superar o risco, administrando depois uma dose 25% inferior. Se a mesma toxicidade voltar a ocorrer, adiar novamente e reduzir mais 25%. O doente é retirado do tratamento após uma terceira toxicidade grave, uma toxicidade grave que não recupere em 14 dias, ou uma toxicidade potencialmente fatal ou incapacitante (grau 4).

Populações especiais

• Adultos, incluindo doentes idosos: os dados são insuficientes para estabelecer a segurança e a eficácia.
• Crianças com menos de 1 ano: não existem dados farmacocinéticos, de segurança ou de eficácia, pelo que não pode ser recomendada nenhuma dose.
• Compromisso renal: a clofarabina pode acumular-se quando a depuração da creatinina está reduzida. Está contraindicada no compromisso renal grave e é utilizada com precaução no compromisso ligeiro a moderado; o compromisso moderado (depuração da creatinina de 30 a menos de 60 ml/min) requer uma redução da dose de 50%.
• Compromisso hepático: não existe experiência em doentes com bilirrubina sérica superior a 1,5 × o limite superior do normal (LSN) em conjunto com AST e ALT superiores a 5 × LSN, e o fígado é um potencial órgão-alvo. Está contraindicada no compromisso hepático grave e é utilizada com precaução no compromisso ligeiro a moderado.

Monitorização

• Hemograma completo e contagem de plaquetas a intervalos regulares, com maior frequência em doentes que desenvolvem citopenias.
• Função renal e hepática antes, durante e após o tratamento. A clofarabina é interrompida imediatamente se a creatinina, as enzimas hepáticas ou a bilirrubina aumentarem substancialmente.
• Estado respiratório, pressão arterial, equilíbrio hídrico e peso corporal durante todo o período de perfusão de 5 dias e imediatamente após.

Supressão da medula óssea, hemorragia e infeção

Deve antecipar-se a supressão da medula óssea; é geralmente reversível e parece ser dependente da dose. Foram observadas neutropenia, anemia e trombocitopenia graves. Foram notificadas hemorragias, incluindo hemorragias cerebrais, gastrointestinais e pulmonares, que podem ser fatais; a maioria dos casos esteve associada a trombocitopenia. Como muitos doentes já estão imunocomprometidos e a neutropenia pode ser prolongada, existe um risco acrescido de infeções oportunistas graves, incluindo sépsis grave com desfecho potencialmente fatal. Os doentes devem ser observados quanto a sinais de infeção e tratados prontamente.

Enterocolite

Foram notificadas enterocolites, incluindo colite neutropénica, cecite e colite por C. difficile, com maior frequência nos 30 dias seguintes ao tratamento e durante a quimioterapia combinada. Podem conduzir a necrose, perfuração ou sépsis e podem ser fatais, pelo que os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas.

Reações cutâneas graves

Foram notificados casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, incluindo casos fatais. A clofarabina tem de ser descontinuada perante uma erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou se se suspeitar de qualquer uma destas duas situações.

Síndrome de lise tumoral, libertação de citocinas e fuga capilar

A clofarabina reduz rapidamente as células leucémicas circulantes. Os doentes têm de ser avaliados e monitorizados quanto à síndrome de lise tumoral e à libertação de citocinas (por exemplo, respiração rápida, frequência cardíaca rápida, pressão arterial baixa, edema pulmonar), que pode evoluir para síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS), síndrome de fuga capilar e disfunção de órgãos.

• Deve considerar-se o alopurinol profilático se for esperada hiperuricemia por lise tumoral.
• São administrados líquidos por via intravenosa durante todo o período de perfusão de 5 dias.
• Os esteroides profiláticos (por exemplo, hidrocortisona 100 mg/m² nos dias 1 a 3) podem ajudar a prevenir sinais de SIRS ou de fuga capilar.
• A clofarabina é interrompida imediatamente aos primeiros sinais de SIRS, fuga capilar ou disfunção substancial de órgãos, e se surgir hipotensão por qualquer motivo durante os 5 dias. Pode considerar-se a continuação do tratamento, geralmente com uma dose mais baixa, quando o doente estiver estável e a função dos órgãos tiver voltado ao valor basal.

Coração, rins e fígado

• Coração: os doentes com doença cardíaca, ou que tomam medicamentos que afetam a pressão arterial ou a função cardíaca, necessitam de monitorização rigorosa.
• Rins: a clofarabina é excretada principalmente pelos rins e pode acumular-se quando a depuração da creatinina está reduzida. Não existe experiência de estudos clínicos em doentes pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica de pelo menos 2 × LSN para a idade), e a segurança não foi estabelecida no compromisso renal grave nem na terapêutica de substituição renal. Foi observada insuficiência renal como consequência de infeção, sépsis e síndrome de lise tumoral. A função renal é monitorizada e a clofarabina interrompida conforme necessário.
• Fígado: os doentes que tiveram anteriormente um transplante de células estaminais hematopoiéticas podem ter um risco mais elevado de hepatotoxicidade sugestiva de doença veno-oclusiva (DVO) quando a clofarabina é associada a etoposido e ciclofosfamida. Após a comercialização, foi notificada DVO grave com desfecho fatal em doentes pediátricos e adultos, bem como casos de hepatite e insuficiência hepática, alguns fatais.
• Utilização em associação: as infeções, a mielossupressão (neutropenia) e a hepatotoxicidade são mais frequentes e mais graves quando a clofarabina é utilizada em regimes de associação, que requerem monitorização rigorosa.

Desidratação

Podem ocorrer vómitos e diarreia. Os doentes devem ser aconselhados sobre medidas para evitar a desidratação e para procurar aconselhamento médico em caso de tonturas, desmaios ou diminuição do débito urinário. Devem considerar-se medicamentos antieméticos profiláticos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: devido ao risco genotóxico, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 6 meses após o seu fim. Os homens devem utilizar contraceção eficaz, não devem ter filhos durante o tratamento e devem continuar durante os 3 meses após o seu fim.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo teratogenicidade, e a clofarabina pode causar malformações congénitas graves. Não deve ser utilizada durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre, a menos que seja claramente necessária, ou seja, apenas se o benefício para a mãe superar o risco para o feto. Uma doente que engravide durante o tratamento deve ser informada do possível perigo para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se a clofarabina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de reações graves nos lactentes amamentados, a amamentação tem de ser descontinuada antes do tratamento, durante o mesmo e durante 2 semanas após o seu fim (a amamentação é uma contraindicação).
• Fertilidade: foi observada toxicidade relacionada com a dose nos órgãos reprodutores masculinos em ratinhos, ratos e cães, e nos órgãos reprodutores femininos em ratinhos. O efeito na fertilidade humana é desconhecido, pelo que o planeamento reprodutivo deve ser discutido com os doentes.

Teor de sódio

Cada frasco para injetáveis de 20 ml contém 72 mg de sódio, equivalentes a 3,6% da ingestão diária máxima de sódio recomendada pela OMS; a dose diária máxima equivale a 23,4%. Evoltra é considerado rico em sódio, o que é relevante para os doentes que seguem uma dieta pobre em sal.

Efeito na condução

Não foram realizados estudos. Os doentes podem sentir tonturas, sensação de cabeça vazia ou desmaios durante o tratamento e não devem conduzir nem utilizar máquinas nessas circunstâncias.

Os frascos para injetáveis de Evoltra não podem ser congelados. A secção 6.4 do RCM não indica nenhuma outra condição de conservação nem intervalo de temperatura para o frasco para injetáveis fechado, pelo que não é indicado nenhum requisito de refrigeração; o fornecimento e o transporte devem simplesmente evitar a congelação. A conservação após diluição é descrita em Prazo de validade. O concentrado é uma solução límpida, praticamente incolor, fornecida em frascos para injetáveis de vidro de tipo I de 20 ml com rolha de borracha de bromobutilo e selo de alumínio, em embalagens de 1, 3, 4, 10 ou 20 frascos para injetáveis (podem não ser comercializadas todas as apresentações).

3 anos. O concentrado diluído é química e fisicamente estável durante 3 dias a 2–8 °C e à temperatura ambiente (até 25 °C). Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam as 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita (anexo II B), iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de leucemias agudas. Evoltra é administrado por perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.