Clofarabina

La clofarabina es un antimetabolito nucleosídico purínico. Se cree que su actividad antitumoral se basa en tres mecanismos, todos ellos llevados a cabo por su forma intracelular activa, la clofarabina 5’-trifosfato. En estudios de laboratorio inhibió el crecimiento de muchas líneas celulares de cáncer hematológico y de tumores sólidos de proliferación rápida y fue citotóxica para ellas, y también fue activa frente a linfocitos y macrófagos en reposo (quiescentes).

Mecanismo de acción

• Activación dentro de la célula: la clofarabina entra en las células diana por difusión o transporte y se fosforila paso a paso a mono- y difosfato y, finalmente, al 5’-trifosfato activo. Se une a la enzima activadora desoxicitidina cinasa con una afinidad mayor que la del sustrato natural, la desoxicitidina.
• Inhibición de la ADN polimerasa α: interrumpe el alargamiento de la cadena de ADN y bloquea la síntesis y la reparación del ADN.
• Inhibición de la ribonucleótido reductasa: reduce las reservas celulares de trifosfatos de desoxinucleótidos, los componentes básicos del ADN.
• Efecto mitocondrial: el trifosfato altera la integridad de la membrana mitocondrial, liberando citocromo C y otros factores proapoptóticos y conduciendo a la muerte celular programada, incluso en linfocitos que no se dividen.
• Resistencia a la degradación: en comparación con otros medicamentos de su clase, la clofarabina es más resistente a la degradación por la adenosina desaminasa y menos susceptible a la escisión fosforolítica, y su trifosfato se une a la ADN polimerasa α y a la ribonucleótido reductasa con tanta fuerza como el trifosfato de desoxiadenosina, o con más.

Farmacocinética

• Estudiada en: 40 pacientes de 2 a 19 años con LLA o leucemia mieloide aguda (LMA) recidivantes o refractarias que recibieron perfusiones intravenosas repetidas.
• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario de 172 l/m²; aproximadamente el 47% unido a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: la clofarabina no es metabolizada de forma detectable por el sistema del citocromo P450. Dentro de las células se fosforila al trifosfato activo, cuya semivida es de más de 24 horas.
• Eliminación: semivida de eliminación plasmática (β) de la clofarabina de 5,2 horas; aclaramiento sistémico de 28,8 l/h/m² y aclaramiento renal de 10,8 l/h/m². Alrededor del 57–60% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El aclaramiento es mucho mayor que la filtración glomerular, lo que sugiere filtración más secreción tubular; se desconocen las vías de eliminación no renal.
• Peso corporal: la exposición a 52 mg/m² es equivalente en un amplio intervalo de pesos, pero la concentración máxima (Cmax) guarda una relación inversa con el peso, por lo que los niños pequeños pueden alcanzar un pico más alto al final de la perfusión que un niño típico de 40 kg. Por este motivo se considera una perfusión más larga por debajo de 20 kg.
• Poblaciones especiales: no hay diferencia aparente entre los pacientes con LLA y LMA, ni entre hombres y mujeres. La clofarabina puede acumularse cuando el aclaramiento de creatinina está reducido (véase Administración y posología). Los datos en adultos son insuficientes.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante o refractaria en pacientes pediátricos: tratamiento de pacientes pediátricos que han sufrido una recaída o son refractarios tras recibir al menos dos regímenes previos y en los que no se prevé ninguna otra opción de tratamiento que pueda dar lugar a una respuesta duradera.
• La seguridad y la eficacia se han evaluado en estudios de pacientes de 21 años o menos en el momento del diagnóstico inicial.

• Hipersensibilidad a la clofarabina o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia renal grave.
• Insuficiencia hepática grave.
• Lactancia.

Las cifras proceden de 115 pacientes de más de 1 año y hasta 21 años con LLA o LMA que recibieron 52 mg/m² al día durante 5 días. Casi todos (98%) tuvieron al menos una reacción considerada relacionada con la clofarabina, y el 59% (68 pacientes) tuvo al menos una reacción grave relacionada. Las más frecuentes fueron náuseas (61%), vómitos (59%), neutropenia febril (35%), cefalea (24%), erupción cutánea (21%), diarrea (20%), prurito (20%), pirexia (19%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (15%), fatiga (14%), ansiedad (12%), inflamación de las mucosas (11%) y rubefacción (11%). Como los pacientes con leucemia avanzada presentan muchos factores de confusión y toman muchos medicamentos, a menudo es difícil evaluar la causalidad.

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia febril, ansiedad, cefalea, rubefacción, vómitos, náuseas, diarrea, fatiga, pirexia, inflamación de las mucosas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, prurito.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): shock séptico, sepsis, bacteriemia, neumonía, herpes zóster, herpes simple, candidiasis oral; síndrome de lisis tumoral; neutropenia; hipersensibilidad; anorexia, disminución del apetito, deshidratación; agitación, inquietud, cambio del estado mental; somnolencia, neuropatía periférica, parestesia, mareo, temblor; hipoacusia; derrame pericárdico, taquicardia; hipotensión, síndrome de fuga capilar, hematoma; dificultad respiratoria, epistaxis, disnea, taquipnea, tos; hemorragia bucal, sangrado gingival, hematemesis, dolor abdominal (incluido el dolor abdominal superior), estomatitis, proctalgia, ulceración bucal; hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad venooclusiva, aumento de las alanina y aspartato aminotransferasas, insuficiencia hepática; insuficiencia multiorgánica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, dolor, escalofríos, irritabilidad, edema, edema periférico, sensación de calor, sensación anormal; erupción maculopapular, pruriginosa, generalizada y eritematosa, petequias, eritema, exfoliación cutánea, alopecia, hiperpigmentación cutánea, piel seca, hiperhidrosis; dolor en las extremidades, los huesos, la pared torácica, el cuello y la espalda, mialgia, artralgia; hematuria; insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda; disminución de peso; contusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hepatitis.

Frecuencia no conocida: colitis por C. difficile, hiponatremia, pancreatitis, aumento de la amilasa y de la lipasa séricas, enterocolitis, colitis neutropénica, cecitis, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Las reacciones graves y en ocasiones mortales incluyen supresión grave de la médula ósea con hemorragia (hemorragia cerebral, gastrointestinal y pulmonar), infecciones graves y sepsis, enterocolitis, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y síndrome de fuga capilar (notificado en el 5% de los pacientes pediátricos), hepatotoxicidad incluida la enfermedad venooclusiva, e insuficiencia renal. En los ensayos fallecieron tres pacientes por acontecimientos considerados relacionados con el tratamiento (dificultad respiratoria con daño hepático y síndrome de fuga capilar; sepsis con insuficiencia multiorgánica; shock séptico con insuficiencia multiorgánica). Las alteraciones analíticas fueron frecuentes: anemia (83,3%), leucopenia (87,7%), linfopenia (82,3%), neutropenia (63,7%) y trombocitopenia (80,7%), en su mayoría de grado 3 o superior.

No se han realizado estudios de interacciones y no se conocen interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos ni con pruebas de laboratorio. La clofarabina no es metabolizada de forma detectable por las enzimas del citocromo P450 y es poco probable que inhiba las cinco isoformas principales (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) o que induzca CYP1A2 y CYP3A4 a las concentraciones alcanzadas, por lo que no se espera que afecte al metabolismo de sus sustratos.

• Medicamentos nefrotóxicos y medicamentos eliminados por secreción tubular (AINE, anfotericina B, metotrexato, aminoglucósidos, compuestos organoplatinos, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir, valganciclovir): la clofarabina se excreta principalmente por los riñones, por lo que deben evitarse, en particular durante el período de infusión de 5 días. Se prefieren los medicamentos que no se sabe que sean nefrotóxicos.
• Medicamentos hepatotóxicos: el hígado es un posible órgano diana, por lo que, siempre que sea posible, deben evitarse los medicamentos asociados con toxicidad hepática.
• Medicamentos que afectan a la presión arterial o a la función cardíaca: los pacientes deben ser vigilados estrechamente.
• Otros medicamentos en la misma vía de infusión: Evoltra no debe mezclarse con otros medicamentos ni administrarse por la misma vía intravenosa que ellos.
• Productos a base de plantas: DrugBank aconseja evitar la equinácea, que debe usarse con precaución, si es que se usa, en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor.

La clofarabina debe ser iniciada y supervisada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con leucemias agudas. Se administra por perfusión intravenosa (en los ensayos clínicos también se administró a través de un catéter venoso central). La sección 6.6 de la ficha técnica da instrucciones para la filtración y la dilución antes de la administración.

Dosis recomendada

• Niños y adolescentes (a partir de 1 año): 52 mg/m² de superficie corporal (SC) por perfusión intravenosa durante 2 horas al día durante 5 días consecutivos, en monoterapia. La SC se calcula a partir de la talla y el peso reales antes de cada ciclo.
• Ciclos: se repiten cada 2 a 6 semanas (contadas desde el primer día del ciclo anterior) una vez recuperada la hematopoyesis normal (recuento absoluto de neutrófilos, RAN, de al menos 0,75 × 10⁹/l) y cuando la función de los órganos ha vuelto al valor basal.
• Duración: la mayoría de los pacientes que responden lo hacen tras 1 o 2 ciclos. Si no hay mejoría hematológica ni clínica después de 2 ciclos, el médico responsable debe valorar el beneficio y el riesgo de continuar. La experiencia con más de 3 ciclos es limitada.
• Niños con un peso inferior a 20 kg: debe considerarse un tiempo de perfusión superior a 2 horas, para ayudar a reducir los síntomas de ansiedad e irritabilidad y evitar concentraciones máximas indebidamente altas.

Ajustes de dosis

• Toxicidad hematológica: si el RAN no se ha recuperado 6 semanas después del inicio de un ciclo, se realiza un aspirado o una biopsia de médula ósea para buscar enfermedad refractaria. Si no hay evidencia de leucemia persistente, el siguiente ciclo se administra con una dosis reducida en un 25% una vez que el RAN vuelve a ser de al menos 0,75 × 10⁹/l. La misma reducción del 25% se aplica si el RAN permanece por debajo de 0,5 × 10⁹/l durante más de 4 semanas desde el inicio del último ciclo.
• Infecciones: tras una infección clínicamente significativa, el tratamiento puede suspenderse hasta que esté controlada clínicamente y reiniciarse después a la dosis completa. Tras una segunda infección clínicamente significativa, se suspende hasta que esté controlada y se reinicia con una reducción del 25%.
• Toxicidad grave no infecciosa (grado 3, excluidas las náuseas y los vómitos): se retrasa el tratamiento hasta que la toxicidad vuelva al valor basal o deje de ser grave y el beneficio de continuar supere el riesgo, y después se administra una dosis un 25% menor. Si la misma toxicidad reaparece, se retrasa de nuevo y se reduce otro 25%. Se retira al paciente tras una tercera toxicidad grave, una toxicidad grave que no se recupera en 14 días, o una toxicidad potencialmente mortal o incapacitante (grado 4).

Poblaciones especiales

• Adultos, incluidos los ancianos: los datos son insuficientes para establecer la seguridad y la eficacia.
• Niños menores de 1 año: no hay datos farmacocinéticos, de seguridad ni de eficacia, por lo que no puede recomendarse ninguna dosis.
• Insuficiencia renal: la clofarabina puede acumularse cuando el aclaramiento de creatinina está reducido. Está contraindicada en la insuficiencia renal grave y se usa con precaución en la insuficiencia leve a moderada; la insuficiencia moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 60 ml/min) requiere una reducción de la dosis del 50%.
• Insuficiencia hepática: no hay experiencia en pacientes con bilirrubina sérica superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) junto con AST y ALT superiores a 5 veces el LSN, y el hígado es un posible órgano diana. Está contraindicada en la insuficiencia hepática grave y se usa con precaución en la insuficiencia leve a moderada.

Monitorización

• Hemograma completo y recuento de plaquetas a intervalos regulares, con mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan citopenias.
• Función renal y hepática antes, durante y después del tratamiento. La clofarabina se suspende de inmediato si la creatinina, las enzimas hepáticas o la bilirrubina aumentan de forma sustancial.
• Estado respiratorio, presión arterial, equilibrio hídrico y peso corporal durante todo el período de infusión de 5 días y justo después.

Supresión de la médula ósea, hemorragia e infección

Debe anticiparse la supresión de la médula ósea; suele ser reversible y parece depender de la dosis. Se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia graves. Se han notificado hemorragias, incluidas hemorragias cerebrales, gastrointestinales y pulmonares, que pueden ser mortales; la mayoría de los casos se asociaron con trombocitopenia. Dado que muchos pacientes ya están inmunodeprimidos y la neutropenia puede ser prolongada, existe un mayor riesgo de infecciones oportunistas graves, incluida la sepsis grave con desenlace potencialmente mortal. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos de infección y tratarlos con prontitud.

Enterocolitis

Se han notificado casos de enterocolitis, incluidas la colitis neutropénica, la cecitis y la colitis por C. difficile, con mayor frecuencia en los 30 días siguientes al tratamiento y durante la quimioterapia combinada. Puede provocar necrosis, perforación o sepsis y puede ser mortal, por lo que debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos y síntomas.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, incluidos casos mortales. La clofarabina debe suspenderse ante una erupción exfoliativa o ampollosa, o si se sospecha cualquiera de las dos afecciones.

Síndrome de lisis tumoral, liberación de citocinas y fuga capilar

La clofarabina reduce rápidamente las células leucémicas circulantes. Los pacientes deben ser evaluados y vigilados por si presentan síndrome de lisis tumoral y liberación de citocinas (por ejemplo, respiración rápida, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar), que puede evolucionar a síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), síndrome de fuga capilar y disfunción orgánica.

• Debe considerarse el alopurinol profiláctico si se espera hiperuricemia por lisis tumoral.
• Se administran líquidos por vía intravenosa durante todo el período de infusión de 5 días.
• Los esteroides profilácticos (por ejemplo, hidrocortisona 100 mg/m² los días 1 a 3) pueden ayudar a prevenir los signos de SRIS o de fuga capilar.
• La clofarabina se suspende de inmediato ante los primeros signos de SRIS, fuga capilar o disfunción orgánica sustancial, y si aparece hipotensión por cualquier motivo durante los 5 días. Puede considerarse continuar el tratamiento, generalmente con una dosis menor, una vez que el paciente esté estable y la función de los órganos haya vuelto al valor basal.

Corazón, riñón e hígado

• Corazón: los pacientes con enfermedad cardíaca, o que toman medicamentos que afectan a la presión arterial o a la función cardíaca, necesitan una vigilancia estrecha.
• Riñón: la clofarabina se excreta principalmente por los riñones y puede acumularse cuando el aclaramiento de creatinina está reducido. No hay experiencia en estudios clínicos en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (creatinina sérica de al menos 2 veces el LSN para la edad), y no se ha establecido la seguridad en la insuficiencia renal grave ni en el tratamiento renal sustitutivo. Se ha observado insuficiencia renal como consecuencia de infección, sepsis y síndrome de lisis tumoral. Se vigila la función renal y se suspende la clofarabina cuando sea necesario.
• Hígado: los pacientes que previamente recibieron un trasplante de progenitores hematopoyéticos pueden tener mayor riesgo de hepatotoxicidad indicativa de enfermedad venooclusiva (EVO) cuando la clofarabina se combina con etopósido y ciclofosfamida. Tras la comercialización se ha notificado EVO grave con desenlace mortal en pacientes pediátricos y adultos, así como casos de hepatitis e insuficiencia hepática, algunos mortales.
• Uso en combinación: las infecciones, la mielosupresión (neutropenia) y la hepatotoxicidad son más frecuentes y más graves cuando la clofarabina se usa en regímenes de combinación, que requieren una vigilancia estrecha.

Deshidratación

Pueden producirse vómitos y diarrea. Debe aconsejarse a los pacientes sobre medidas para evitar la deshidratación y para que busquen consejo médico si presentan mareo, desvanecimientos o disminución de la diuresis. Deben considerarse medicamentos antieméticos profilácticos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: debido al riesgo genotóxico, las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Los hombres deben usar un método anticonceptivo eficaz, no deben engendrar un hijo durante el tratamiento y deben continuar durante los 3 meses posteriores a su finalización.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, incluida teratogenicidad, y la clofarabina puede causar defectos congénitos graves. No debe utilizarse durante el embarazo, especialmente el primer trimestre, salvo que sea claramente necesario, es decir, solo si el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto. A la paciente que se quede embarazada durante el tratamiento se le debe informar del posible peligro para el feto.
• Lactancia: se desconoce si la clofarabina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones graves en los lactantes, la lactancia debe interrumpirse antes del tratamiento, durante este y durante las 2 semanas posteriores (la lactancia es una contraindicación).
• Fertilidad: se observó toxicidad relacionada con la dosis en los órganos reproductores masculinos en ratones, ratas y perros, y en los órganos reproductores femeninos en ratones. Se desconoce el efecto sobre la fertilidad humana, por lo que debe hablarse de la planificación reproductiva con los pacientes.

Contenido de sodio

Cada vial de 20 ml contiene 72 mg de sodio, equivalentes al 3,6% de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS; la dosis diaria máxima equivale al 23,4%. Evoltra se considera rico en sodio, lo que es importante para los pacientes con una dieta baja en sodio.

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios. Los pacientes pueden experimentar mareo, aturdimiento o desvanecimientos durante el tratamiento y no deben conducir ni utilizar máquinas en tales circunstancias.

Los viales de Evoltra no deben congelarse. La sección 6.4 de la ficha técnica no indica ninguna otra condición de conservación ni intervalo de temperatura para el vial sin abrir, por lo que no se establece ningún requisito de refrigeración; en el suministro y el transporte basta con evitar la congelación. La conservación tras la dilución se describe en Período de validez. El concentrado es una solución transparente, prácticamente incolora, que se presenta en viales de vidrio de tipo I de 20 ml con tapón de goma de bromobutilo y sobresello de aluminio, en cajas de 1, 3, 4, 10 o 20 viales (es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase).

3 años. El concentrado diluido es estable química y físicamente durante 3 días a 2–8 °C y a temperatura ambiente (hasta 25 °C). Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente; si no se hace así, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B), iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de las leucemias agudas. Evoltra se administra por perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra.