Клофарабін

Клофарабін — пуриновий нуклеозидний антиметаболіт. Вважається, що його протипухлинна активність ґрунтується на трьох механізмах, які реалізуються його активною внутрішньоклітинною формою — клофарабін-5’-трифосфатом. У лабораторних дослідженнях він пригнічував ріст багатьох швидко проліферуючих ліній клітин злоякісних пухлин крові та солідних пухлин і чинив на них цитотоксичну дію, а також був активний щодо лімфоцитів і макрофагів у стані спокою (квіесцентних).

Механізм дії

• Активація всередині клітини: клофарабін потрапляє в клітини-мішені шляхом дифузії або транспорту та поетапно фосфорилюється до моно- і дифосфату, а потім до активного 5’-трифосфату. Він зв’язується з активуючим ферментом дезоксицитидинкіназою з вищою спорідненістю, ніж природний субстрат дезоксицитидин.
• Інгібування ДНК-полімерази α: припиняє подовження ланцюга ДНК і блокує синтез та репарацію ДНК.
• Інгібування рибонуклеотидредуктази: зменшує клітинні пули дезоксинуклеотидтрифосфатів — будівельних блоків ДНК.
• Вплив на мітохондрії: трифосфат порушує цілісність мітохондріальної мембрани, вивільняючи цитохром C та інші проапоптотичні фактори й призводячи до запрограмованої загибелі клітини, зокрема в лімфоцитах, що не діляться.
• Стійкість до розщеплення: порівняно з іншими препаратами свого класу клофарабін стійкіший до руйнування аденозиндезаміназою та менш чутливий до фосфоролітичного розщеплення, а його трифосфат зв’язує ДНК-полімеразу α і рибонуклеотидредуктазу так само сильно, як дезоксиаденозинтрифосфат, або сильніше.

Фармакокінетика

• Вивчено в: 40 пацієнтів віком від 2 до 19 років із рецидивним або рефрактерним ГЛЛ чи гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), які отримували повторні внутрішньовенні інфузії.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані 172 л/м²; близько 47 % зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: клофарабін не піддається помітному метаболізму системою цитохрому P450. Усередині клітин він фосфорилюється до активного трифосфату, період напіввиведення якого перевищує 24 години.
• Виведення: період напіввиведення клофарабіну з плазми (β) 5,2 години; системний кліренс 28,8 л/год/м², нирковий кліренс 10,8 л/год/м². Близько 57–60 % дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. Кліренс значно вищий за швидкість клубочкової фільтрації, що вказує на фільтрацію плюс канальцеву секрецію; шляхи позаниркового виведення невідомі.
• Маса тіла: експозиція при дозі 52 мг/м² еквівалентна в широкому діапазоні мас тіла, але максимальна концентрація (Cmax) обернено пов’язана з масою тіла, тому в маленьких дітей наприкінці інфузії пік може бути вищим, ніж у типової дитини масою 40 кг. З цієї причини при масі тіла менше 20 кг розглядають довшу інфузію.
• Особливі групи пацієнтів: очевидної різниці між пацієнтами з ГЛЛ і ГМЛ, а також між чоловіками і жінками немає. Клофарабін може накопичуватися при зниженому кліренсі креатиніну (див. Застосування та дозування). Даних щодо дорослих недостатньо.

• Рецидивний або рефрактерний гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) у дітей: лікування дітей із рецидивом або рефрактерністю після щонайменше двох попередніх схем лікування, для яких не очікується іншого варіанта лікування, здатного призвести до стійкої відповіді.
• Безпеку та ефективність оцінювали в дослідженнях за участі пацієнтів віком 21 рік і молодше на момент первинної діагностики.

• Гіперчутливість до клофарабіну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжка ниркова недостатність.
• Тяжка печінкова недостатність.
• Грудне вигодовування.

Дані отримано у 115 пацієнтів віком понад 1 рік і до 21 року з ГЛЛ або ГМЛ, які отримували по 52 мг/м² щодня протягом 5 днів. Майже в усіх (98 %) була принаймні одна реакція, що вважалася пов’язаною з клофарабіном, а у 59 % (68 пацієнтів) — принаймні одна серйозна пов’язана реакція. Найчастішими були нудота (61 %), блювання (59 %), фебрильна нейтропенія (35 %), головний біль (24 %), висип (21 %), діарея (20 %), свербіж (20 %), гарячка (19 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (15 %), втомлюваність (14 %), тривога (12 %), запалення слизових оболонок (11 %) та припливи (11 %). Оскільки в пацієнтів із поширеним лейкозом багато супутніх станів, що ускладнюють оцінку, і вони приймають багато ліків, причинно-наслідковий зв’язок часто важко встановити.

Дуже часті (≥1/10): фебрильна нейтропенія, тривога, головний біль, припливи, блювання, нудота, діарея, втомлюваність, гарячка, запалення слизових оболонок, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, свербіж.

Часті (≥1/100 до <1/10): септичний шок, сепсис, бактеріємія, пневмонія, оперізувальний герпес, простий герпес, кандидоз ротової порожнини; синдром лізису пухлини; нейтропенія; гіперчутливість; анорексія, зниження апетиту, зневоднення; ажитація, занепокоєння, зміна психічного стану; сонливість, периферична нейропатія, парестезія, запаморочення, тремор; зниження слуху; перикардіальний випіт, тахікардія; артеріальна гіпотензія, синдром капілярного витоку, гематома; респіраторний дистрес, носова кровотеча, задишка, тахіпное, кашель; кровотеча з ротової порожнини, кровоточивість ясен, криваве блювання, біль у животі (включно з болем у верхній частині живота), стоматит, прокталгія, виразки в ротовій порожнині; гіпербілірубінемія, жовтяниця, веноокклюзійна хвороба, підвищення рівня аланін- та аспартатамінотрансфераз, печінкова недостатність; поліорганна недостатність, синдром системної запальної відповіді, біль, озноб, дратівливість, набряки, периферичні набряки, відчуття жару, відчуття ненормальності; макуло-папульозний, свербіжний, генералізований та еритематозний висип, петехії, еритема, лущення шкіри, алопеція, гіперпігментація шкіри, суха шкіра, гіпергідроз; біль у кінцівках, кістках, грудній стінці, шиї та спині, міалгія, артралгія; гематурія; ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність; зниження маси тіла; забій.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гепатит.

Частота невідома: коліт, спричинений C. difficile, гіпонатріємія, панкреатит, підвищення рівня амілази та ліпази в сироватці крові, ентероколіт, нейтропенічний коліт, цекіт, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Серйозні та іноді летальні реакції включають тяжке пригнічення кісткового мозку з кровотечами (церебральними, шлунково-кишковими та легеневими), тяжкі інфекції та сепсис, ентероколіт, синдром Стівенса-Джонсона й токсичний епідермальний некроліз, синдром лізису пухлини, синдром системної запальної відповіді та синдром капілярного витоку (відзначений у 5 % дітей), гепатотоксичність, зокрема веноокклюзійну хворобу, та ниркову недостатність. У дослідженнях троє пацієнтів померли від подій, що вважалися пов’язаними з лікуванням (респіраторний дистрес з ураженням печінки та синдромом капілярного витоку; сепсис із поліорганною недостатністю; септичний шок із поліорганною недостатністю). Лабораторні відхилення були частими: анемія (83,3 %), лейкопенія (87,7 %), лімфопенія (82,3 %), нейтропенія (63,7 %) та тромбоцитопенія (80,7 %), переважно ступеня 3 або вище.

Досліджень взаємодій не проводили, і клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами або лабораторними тестами не відомо. Клофарабін не піддається помітному метаболізму ферментами цитохрому P450 і, ймовірно, не інгібує п’ять основних ізоформ (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) та не індукує CYP1A2 і CYP3A4 при досягнутих концентраціях, тому не очікується, що він вплине на метаболізм їхніх субстратів.

• Нефротоксичні препарати та препарати, що виводяться шляхом канальцевої секреції (НПЗП, амфотерицин B, метотрексат, аміноглікозиди, сполуки платини, фоскарнет, пентамідин, циклоспорин, такролімус, ацикловір, валганцикловір): клофарабін виводиться переважно нирками, тому їх слід уникати, особливо в період 5-денної інфузії. Перевага надається препаратам, які не відомі як нефротоксичні.
• Гепатотоксичні препарати: печінка є потенційним органом-мішенню, тому за можливості слід уникати препаратів, пов’язаних із печінковою токсичністю.
• Препарати, що впливають на артеріальний тиск або функцію серця: за пацієнтами слід ретельно спостерігати.
• Інші препарати в тій самій інфузійній лінії: Evoltra не можна змішувати з іншими лікарськими засобами та вводити через ту саму внутрішньовенну лінію, що й вони.
• Рослинні засоби: DrugBank радить уникати ехінацеї, яку в пацієнтів, що отримують імуносупресивну терапію, слід застосовувати з обережністю, якщо взагалі застосовувати.

Лікування клофарабіном має розпочинатися і проводитися під наглядом лікаря, який має досвід ведення пацієнтів із гострими лейкозами. Його вводять внутрішньовенною інфузією (у клінічних дослідженнях його також вводили через центральний венозний катетер). Розділ 6.6 SmPC містить інструкції щодо фільтрації та розведення перед введенням.

Рекомендована доза

• Діти та підлітки (від 1 року): 52 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) внутрішньовенною інфузією протягом 2 годин щодня впродовж 5 послідовних днів як монотерапія. ППТ розраховують за фактичним зростом і масою тіла перед кожним циклом.
• Цикли: повторюються кожні 2–6 тижнів (відлік від першого дня попереднього циклу) після відновлення нормального кровотворення (абсолютна кількість нейтрофілів, АКН, щонайменше 0,75 × 10⁹/л) і повернення функції органів до вихідного рівня.
• Тривалість: у більшості пацієнтів, що відповіли на лікування, відповідь настає після 1 або 2 циклів. Якщо після 2 циклів немає гематологічного чи клінічного покращення, лікарю слід зважити користь і ризик продовження. Досвід застосування понад 3 цикли обмежений.
• Діти з масою тіла менше 20 кг: слід розглянути інфузію тривалістю понад 2 години, щоб допомогти зменшити симптоми тривоги та дратівливості й уникнути надмірно високих пікових концентрацій.

Корекція дози

• Гематологічна токсичність: якщо АКН не відновилася через 6 тижнів після початку циклу, виконують аспірацію або біопсію кісткового мозку для виявлення рефрактерного захворювання. Якщо персистуючий лейкоз не виявлено, наступний цикл проводять у дозі, зниженій на 25 %, коли АКН знову досягне щонайменше 0,75 × 10⁹/л. Таке саме зниження на 25 % застосовують, якщо АКН залишається нижче за 0,5 × 10⁹/л понад 4 тижні від початку останнього циклу.
• Інфекції: після клінічно значущої інфекції лікування можна призупинити до клінічного контролю інфекції, а потім відновити в повній дозі. Після другої клінічно значущої інфекції лікування призупиняють до контролю інфекції та відновлюють зі зниженням дози на 25 %.
• Тяжка неінфекційна токсичність (ступінь 3, за винятком нудоти та блювання): лікування відкладають до повернення токсичності до вихідного рівня або до того, як вона перестане бути тяжкою, а користь продовження перевищить ризик, після чого вводять дозу на 25 % нижчу. Якщо та сама токсичність виникає знову, лікування знову відкладають і знижують дозу ще на 25 %. Пацієнта виводять із лікування після третьої тяжкої токсичності, тяжкої токсичності, що не минає протягом 14 днів, або токсичності, що загрожує життю чи призводить до інвалідності (ступінь 4).

Особливі групи пацієнтів

• Дорослі, зокрема особи похилого віку: даних недостатньо для встановлення безпеки та ефективності.
• Діти віком до 1 року: фармакокінетичних даних, даних щодо безпеки та ефективності немає, тому рекомендувати дозу не можна.
• Порушення функції нирок: клофарабін може накопичуватися при зниженому кліренсі креатиніну. Він протипоказаний при тяжкій нирковій недостатності й застосовується з обережністю при легкому та помірному порушенні; при помірному порушенні (кліренс креатиніну від 30 до менш як 60 мл/хв) потрібне зниження дози на 50 %.
• Порушення функції печінки: досвіду застосування в пацієнтів із рівнем білірубіну в сироватці крові понад 1,5 × верхньої межі норми (ВМН) разом з АСТ та АЛТ понад 5 × ВМН немає, а печінка є потенційним органом-мішенню. Він протипоказаний при тяжкому порушенні функції печінки й застосовується з обережністю при легкому та помірному порушенні.

Моніторинг

• Загальний аналіз крові та підрахунок тромбоцитів через регулярні проміжки часу, частіше в пацієнтів, у яких розвиваються цитопенії.
• Функція нирок і печінки до, під час і після лікування. Клофарабін негайно скасовують у разі суттєвого підвищення креатиніну, печінкових ферментів або білірубіну.
• Дихальний статус, артеріальний тиск, водний баланс і маса тіла протягом усього 5-денного періоду інфузії та одразу після нього.

Пригнічення кісткового мозку, кровотечі та інфекції

Слід очікувати пригнічення кісткового мозку; воно, як правило, оборотне й, імовірно, залежить від дози. Спостерігалися тяжка нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія. Повідомлялося про кровотечі, зокрема церебральні, шлунково-кишкові та легеневі, які можуть бути летальними; більшість випадків були пов’язані з тромбоцитопенією. Оскільки в багатьох пацієнтів уже є імунодефіцит, а нейтропенія може бути тривалою, підвищений ризик тяжких опортуністичних інфекцій, зокрема тяжкого сепсису з потенційно летальним наслідком. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак інфекції та негайно проводити лікування.

Ентероколіт

Повідомлялося про ентероколіт, зокрема нейтропенічний коліт, цекіт і коліт, спричинений C. difficile; частіше він виникав протягом 30 днів після лікування та під час комбінованої хіміотерапії. Він може призвести до некрозу, перфорації або сепсису й може бути летальним, тому за пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів.

Тяжкі шкірні реакції

Повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, зокрема випадки з летальним наслідком. У разі ексфоліативного або бульозного висипу, а також за підозри на будь-який із цих станів клофарабін необхідно скасувати.

Синдром лізису пухлини, вивільнення цитокінів і синдром капілярного витоку

Клофарабін швидко зменшує кількість циркулюючих лейкозних клітин. Пацієнтів необхідно обстежувати та спостерігати для виявлення синдрому лізису пухлини та вивільнення цитокінів (наприклад, прискорене дихання, прискорене серцебиття, низький артеріальний тиск, набряк легень), яке може прогресувати до синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ), синдрому капілярного витоку та органної дисфункції.

• Слід розглянути профілактичне застосування алопуринолу, якщо очікується гіперурикемія внаслідок лізису пухлини.
• Внутрішньовенні рідини вводять протягом усього 5-денного періоду інфузії.
• Профілактичні стероїди (наприклад, гідрокортизон 100 мг/м² у дні 1–3) можуть допомогти запобігти ознакам ССЗВ або капілярного витоку.
• Клофарабін негайно скасовують за перших ознак ССЗВ, капілярного витоку або суттєвої органної дисфункції, а також у разі розвитку артеріальної гіпотензії з будь-якої причини протягом цих 5 днів. Подальше лікування, як правило, у нижчій дозі, можна розглянути, коли стан пацієнта стабілізується, а функція органів повернеться до вихідного рівня.

Серце, нирки та печінка

• Серце: пацієнтам із захворюваннями серця або тим, хто приймає препарати, що впливають на артеріальний тиск чи функцію серця, потрібен ретельний нагляд.
• Нирки: клофарабін виводиться переважно нирками й може накопичуватися при зниженому кліренсі креатиніну. Досвіду клінічних досліджень у дітей із нирковою недостатністю (креатинін сироватки щонайменше 2 × ВМН для віку) немає, а безпеку при тяжкому порушенні функції нирок або замісній нирковій терапії не встановлено. Ниркова недостатність спостерігалася як наслідок інфекції, сепсису та синдрому лізису пухлини. Функцію нирок контролюють, і за потреби клофарабін скасовують.
• Печінка: у пацієнтів, які раніше перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, може бути вищий ризик гепатотоксичності, що вказує на веноокклюзійну хворобу (ВОХ), коли клофарабін поєднують з етопозидом і циклофосфамідом. Після виходу на ринок повідомлялося про тяжку ВОХ із летальним наслідком у дітей і дорослих, а також про випадки гепатиту та печінкової недостатності, деякі з яких були летальними.
• Застосування в комбінації: інфекції, мієлосупресія (нейтропенія) та гепатотоксичність виникають частіше й перебігають тяжче при застосуванні клофарабіну в комбінованих схемах, які потребують ретельного нагляду.

Зневоднення

Можуть виникати блювання та діарея. Пацієнтам слід роз’яснити заходи щодо запобігання зневодненню та необхідність звернутися по медичну допомогу при запамороченні, непритомності або зменшенні кількості сечі. Слід розглянути профілактичне застосування протиблювотних препаратів.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: через генотоксичний ризик жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію, не ставати батьками під час лікування та продовжувати її протягом 3 місяців після його закінчення.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, зокрема тератогенність, і клофарабін може спричинити тяжкі вроджені вади розвитку. Його не слід застосовувати під час вагітності, особливо в першому триместрі, якщо тільки це не є явно необхідним, тобто лише якщо користь для матері перевищує ризик для плода. Пацієнтку, в якої настала вагітність під час лікування, слід поінформувати про можливу небезпеку для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи виділяється клофарабін із грудним молоком. Через можливість серйозних реакцій у немовлят, яких годують груддю, грудне вигодовування необхідно припинити до лікування, під час нього та протягом 2 тижнів після нього (грудне вигодовування є протипоказанням).
• Фертильність: дозозалежну токсичність щодо чоловічих репродуктивних органів спостерігали в мишей, щурів і собак, а щодо жіночих репродуктивних органів — у мишей. Вплив на фертильність людини невідомий, тому з пацієнтами слід обговорити планування дітонародження.

Вміст натрію

Кожен флакон об’ємом 20 мл містить 72 мг натрію, що еквівалентно 3,6 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію; максимальна добова доза становить 23,4 %. Evoltra вважається препаратом із високим вмістом натрію, що важливо для пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким вмістом солі.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень не проводили. Під час лікування в пацієнтів можуть виникати запаморочення, передомдлівий стан або непритомність, і за таких обставин їм не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Флакони з Evoltra не можна заморожувати. Розділ 6.4 SmPC не називає для нерозкритого флакона жодних інших умов зберігання чи діапазону температур, тому вимогу зберігання в холодильнику не зазначено; під час постачання та транспортування достатньо уникати заморожування. Зберігання після розведення описано в розділі Термін придатності. Концентрат є прозорим, практично безбарвним розчином, який постачається у флаконах зі скла типу I об’ємом 20 мл з пробкою з бромбутилового каучуку та алюмінієвим ковпачком, у коробках по 1, 3, 4, 10 або 20 флаконів (можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж).

3 роки. Розведений концентрат хімічно та фізично стабільний протягом 3 діб за температури 2–8 °C і за кімнатної температури (до 25 °C). З мікробіологічної точки зору його слід використовувати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання — відповідальність користувача, і зазвичай вони не мають перевищувати 24 години за температури 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B), лікування яким розпочинає та контролює лікар, який має досвід ведення пацієнтів із гострими лейкозами. Evoltra вводять внутрішньовенною інфузією в стаціонарі, тому він постачається до лікарні чи клініки, де його вводять.