Klofarabina

Klofarabina jest antymetabolitem nukleozydu purynowego. Uważa się, że jej działanie przeciwnowotworowe opiera się na trzech mechanizmach, realizowanych przez jej aktywną postać wewnątrzkomórkową, 5’-trifosforan klofarabiny. W badaniach laboratoryjnych hamowała ona wzrost wielu szybko proliferujących linii komórkowych nowotworów krwi i guzów litych i działała na nie cytotoksycznie; była także aktywna wobec spoczynkowych (uśpionych) limfocytów i makrofagów.

Mechanizm działania

• Aktywacja wewnątrz komórki: klofarabina wnika do komórek docelowych drogą dyfuzji lub transportu i jest stopniowo fosforylowana do mono- i difosforanu, a w końcu do aktywnego 5’-trifosforanu. Wiąże enzym aktywujący, kinazę deoksycytydynową, z większym powinowactwem niż naturalny substrat, deoksycytydyna.
• Hamowanie polimerazy DNA α: zatrzymuje wydłużanie łańcucha DNA oraz blokuje syntezę i naprawę DNA.
• Hamowanie reduktazy rybonukleotydowej: zmniejsza komórkowe pule trifosforanów deoksynukleotydów, czyli budulca DNA.
• Wpływ na mitochondria: trifosforan zaburza integralność błony mitochondrialnej, uwalniając cytochrom C i inne czynniki proapoptotyczne i prowadząc do programowanej śmierci komórki, nawet w limfocytach, które się nie dzielą.
• Odporność na rozkład: w porównaniu z innymi lekami tej klasy klofarabina jest bardziej odporna na rozkład przez deaminazę adenozynową i mniej podatna na rozszczepienie fosforolityczne, a jej trifosforan wiąże polimerazę DNA α i reduktazę rybonukleotydową tak samo silnie jak trifosforan deoksyadenozyny lub silniej.

Farmakokinetyka

• Badana u: 40 pacjentów w wieku od 2 do 19 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ALL lub ostrą białaczką szpikową (AML), którzy otrzymywali powtarzane wlewy dożylne.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 172 l/m²; około 47% wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: klofarabina nie jest wykrywalnie metabolizowana przez układ cytochromu P450. W komórkach jest fosforylowana do aktywnego trifosforanu, którego okres półtrwania wynosi ponad 24 godziny.
• Eliminacja: okres półtrwania klofarabiny w osoczu w fazie eliminacji (β) 5,2 godziny; klirens ogólnoustrojowy 28,8 l/h/m² i klirens nerkowy 10,8 l/h/m². Około 57–60% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Klirens jest znacznie wyższy niż przesączanie kłębuszkowe, co sugeruje przesączanie oraz wydzielanie kanalikowe; drogi eliminacji pozanerkowej są nieznane.
• Masa ciała: ekspozycja przy dawce 52 mg/m² jest równoważna w szerokim zakresie mas ciała, ale maksymalne stężenie (Cmax) jest odwrotnie proporcjonalne do masy ciała, więc małe dzieci mogą osiągać na końcu wlewu wyższe stężenie szczytowe niż typowe dziecko o masie 40 kg. Z tego powodu poniżej 20 kg rozważa się dłuższy wlew.
• Szczególne grupy pacjentów: brak widocznej różnicy między pacjentami z ALL i AML ani między mężczyznami i kobietami. Klofarabina może kumulować się, gdy klirens kreatyniny jest zmniejszony (patrz Podawanie i dawkowanie). Dane u osób dorosłych są niewystarczające.

• Nawrotowa lub oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) u pacjentów pediatrycznych: leczenie pacjentów pediatrycznych, u których doszło do nawrotu choroby lub u których choroba jest oporna na leczenie po zastosowaniu co najmniej dwóch wcześniejszych schematów leczenia i u których nie przewiduje się innej opcji leczenia, która mogłaby doprowadzić do trwałej odpowiedzi.
• Bezpieczeństwo i skuteczność oceniano w badaniach z udziałem pacjentów w wieku 21 lat lub młodszych w chwili pierwszego rozpoznania.

• Nadwrażliwość na klofarabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężka niewydolność nerek.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Karmienie piersią.

Dane pochodzą od 115 pacjentów w wieku powyżej 1 roku i do 21 lat z ALL lub AML, którzy otrzymywali 52 mg/m² na dobę przez 5 dni. Prawie wszyscy (98%) mieli co najmniej jedną reakcję uznaną za związaną z klofarabiną, a 59% (68 pacjentów) miało co najmniej jedną poważną reakcję z nią związaną. Najczęstsze były nudności (61%), wymioty (59%), gorączka neutropeniczna (35%), ból głowy (24%), wysypka (21%), biegunka (20%), świąd (20%), gorączka (19%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (15%), zmęczenie (14%), lęk (12%), zapalenie błon śluzowych (11%) i nagłe zaczerwienienie skóry (11%). Ponieważ u pacjentów z zaawansowaną białaczką występuje wiele czynników zakłócających, a przyjmują oni wiele leków, związek przyczynowy jest często trudny do oceny.

Bardzo częste (≥1/10): gorączka neutropeniczna, lęk, ból głowy, nagłe zaczerwienienie skóry, wymioty, nudności, biegunka, zmęczenie, gorączka, zapalenie błon śluzowych, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, świąd.

Częste (≥1/100 do <1/10): wstrząs septyczny, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, półpasiec, opryszczka pospolita, kandydoza jamy ustnej; zespół rozpadu guza; neutropenia; nadwrażliwość; jadłowstręt, zmniejszony apetyt, odwodnienie; pobudzenie, niepokój, zmiana stanu psychicznego; senność, neuropatia obwodowa, parestezje, zawroty głowy, drżenie; niedosłuch; wysięk osierdziowy, tachykardia; niedociśnienie, zespół przesiąkania włośniczek, krwiak; zaburzenia oddychania, krwawienie z nosa, duszność, przyspieszenie oddechu, kaszel; krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, krwawe wymioty, ból brzucha (w tym ból w górnej części brzucha), zapalenie jamy ustnej, ból odbytnicy, owrzodzenie jamy ustnej; hiperbilirubinemia, żółtaczka, choroba zarostowa żył wątrobowych, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, niewydolność wątroby; niewydolność wielonarządowa, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, ból, dreszcze, drażliwość, obrzęk, obrzęk obwodowy, uczucie gorąca, nieprawidłowe samopoczucie; wysypka plamisto-grudkowa, świądowa, uogólniona i rumieniowa, wybroczyny, rumień, łuszczenie się skóry, łysienie, hiperpigmentacja skóry, suchość skóry, nadmierna potliwość; ból kończyn, kości, ściany klatki piersiowej, szyi i pleców, ból mięśni, ból stawów; krwiomocz; niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek; zmniejszenie masy ciała; stłuczenie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie wątroby.

Częstość nieznana: zapalenie jelita grubego wywołane przez C. difficile, hiponatremia, zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, neutropeniczne zapalenie jelita grubego, zapalenie kątnicy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.

Poważne, a czasem śmiertelne reakcje obejmują ciężką supresję szpiku kostnego z krwawieniami (krwotoki mózgowe, żołądkowo-jelitowe i płucne), ciężkie zakażenia i posocznicę, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, zespół rozpadu guza, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i zespół przesiąkania włośniczek (zgłoszony u 5% pacjentów pediatrycznych), hepatotoksyczność, w tym chorobę zarostową żył wątrobowych, oraz niewydolność nerek. W badaniach trzech pacjentów zmarło z powodu zdarzeń uznanych za związane z leczeniem (zaburzenia oddychania z uszkodzeniem wątroby i zespołem przesiąkania włośniczek; posocznica z niewydolnością wielonarządową; wstrząs septyczny z niewydolnością wielonarządową). Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych były częste: niedokrwistość (83,3%), leukopenia (87,7%), limfopenia (82,3%), neutropenia (63,7%) i małopłytkowość (80,7%), w większości stopnia 3 lub wyższego.

Nie przeprowadzono badań interakcji i nie są znane klinicznie istotne interakcje z innymi lekami ani z badaniami laboratoryjnymi. Klofarabina nie jest wykrywalnie metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 i jest mało prawdopodobne, aby hamowała pięć głównych izoform (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) lub indukowała CYP1A2 i CYP3A4 przy osiąganych stężeniach, więc nie oczekuje się, że wpłynie na metabolizm ich substratów.

• Leki nefrotoksyczne i leki usuwane przez wydzielanie kanalikowe (NLPZ, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, związki organiczne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir, walgancyklowir): klofarabina jest wydalana głównie przez nerki, dlatego należy ich unikać, zwłaszcza w okresie 5-dniowego wlewu. Preferowane są leki, o których nie wiadomo, że są nefrotoksyczne.
• Leki hepatotoksyczne: wątroba jest potencjalnym narządem docelowym, dlatego w miarę możliwości należy unikać leków związanych z toksycznością wątrobową.
• Leki wpływające na ciśnienie tętnicze lub czynność serca: pacjentów należy ściśle monitorować.
• Inne leki w tej samej linii infuzyjnej: produktu Evoltra nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani podawać przez ten sam dostęp dożylny, co inne produkty lecznicze.
• Produkty ziołowe: DrugBank zaleca unikanie jeżówki, którą u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle.

Leczenie klofarabiną musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z ostrymi białaczkami. Podaje się ją we wlewie dożylnym (w badaniach klinicznych podawano ją także przez centralny cewnik żylny). Punkt 6.6 SmPC zawiera instrukcje dotyczące filtracji i rozcieńczania przed podaniem.

Zalecana dawka

• Dzieci i młodzież (od 1 roku życia): 52 mg/m² powierzchni ciała (BSA) we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny na dobę przez 5 kolejnych dni, w monoterapii. BSA oblicza się na podstawie rzeczywistego wzrostu i masy ciała przed każdym cyklem.
• Cykle: powtarzane co 2 do 6 tygodni (licząc od pierwszego dnia poprzedniego cyklu) po ustąpieniu hematopoezy do normy (bezwzględna liczba neutrofilów, ANC, co najmniej 0,75 × 10⁹/l) i powrocie czynności narządów do wartości wyjściowych.
• Czas trwania: u większości osób odpowiadających na leczenie odpowiedź występuje po 1 lub 2 cyklach. Jeśli po 2 cyklach nie ma poprawy hematologicznej ani klinicznej, lekarz prowadzący powinien rozważyć korzyści i ryzyko kontynuacji. Doświadczenie z więcej niż 3 cyklami jest ograniczone.
• Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg: należy rozważyć wlew trwający dłużej niż 2 godziny, aby pomóc złagodzić objawy lęku i drażliwości oraz uniknąć nadmiernie wysokich stężeń szczytowych.

Dostosowanie dawki

• Toksyczność hematologiczna: jeśli ANC nie wróciła do normy 6 tygodni po rozpoczęciu cyklu, wykonuje się aspirację lub biopsję szpiku kostnego w celu wykrycia choroby opornej na leczenie. Jeśli nie stwierdza się utrzymującej się białaczki, następny cykl podaje się w dawce zmniejszonej o 25%, gdy ANC wróci do co najmniej 0,75 × 10⁹/l. Takie samo zmniejszenie o 25% stosuje się, jeśli ANC utrzymuje się poniżej 0,5 × 10⁹/l dłużej niż 4 tygodnie od rozpoczęcia ostatniego cyklu.
• Zakażenia: po klinicznie istotnym zakażeniu leczenie można wstrzymać do czasu uzyskania klinicznej kontroli zakażenia, a następnie wznowić w pełnej dawce. Po drugim klinicznie istotnym zakażeniu leczenie wstrzymuje się do czasu opanowania zakażenia i wznawia ze zmniejszeniem dawki o 25%.
• Ciężka toksyczność niezakaźna (stopień 3, z wyłączeniem nudności i wymiotów): leczenie odracza się do czasu, aż toksyczność powróci do wartości wyjściowych lub przestanie być ciężka, a korzyść z kontynuacji przeważy nad ryzykiem, po czym podaje się dawkę o 25% niższą. Jeśli ta sama toksyczność wystąpi ponownie, ponownie odracza się leczenie i zmniejsza dawkę o kolejne 25%. Pacjenta wyłącza się z leczenia po trzeciej ciężkiej toksyczności, ciężkiej toksyczności, która nie ustępuje w ciągu 14 dni, lub toksyczności zagrażającej życiu albo powodującej inwalidztwo (stopień 4).

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby dorosłe, w tym w podeszłym wieku: dane są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa i skuteczności.
• Dzieci w wieku poniżej 1 roku: brak danych farmakokinetycznych, dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, dlatego nie można zalecić żadnej dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: klofarabina może kumulować się, gdy klirens kreatyniny jest zmniejszony. Jest przeciwwskazana w ciężkiej niewydolności nerek i stosowana ostrożnie w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach; umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny od 30 do mniej niż 60 ml/min) wymagają zmniejszenia dawki o 50%.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak doświadczenia u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej 1,5 × górna granica normy (GGN) łącznie z AspAT i AlAT powyżej 5 × GGN, a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym. Jest przeciwwskazana w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby i stosowana ostrożnie w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach.

Monitorowanie

• Pełna morfologia krwi i liczba płytek w regularnych odstępach, częściej u pacjentów, u których rozwija się cytopenia.
• Czynność nerek i wątroby przed leczeniem, w jego trakcie i po nim. Klofarabinę odstawia się natychmiast, jeśli kreatynina, enzymy wątrobowe lub bilirubina istotnie wzrosną.
• Stan układu oddechowego, ciśnienie tętnicze, bilans płynów i masa ciała przez cały 5-dniowy okres wlewu i bezpośrednio po nim.

Supresja szpiku kostnego, krwawienia i zakażenia

Należy spodziewać się supresji szpiku kostnego; jest ona zwykle odwracalna i wydaje się zależna od dawki. Obserwowano ciężką neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Zgłaszano krwotoki, w tym krwotoki mózgowe, żołądkowo-jelitowe i płucne, które mogą być śmiertelne; większość przypadków wiązała się z małopłytkowością. Ponieważ wielu pacjentów ma już obniżoną odporność, a neutropenia może być przedłużona, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym ciężkiej posocznicy o potencjalnie śmiertelnym przebiegu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów zakażenia i niezwłocznie leczyć.

Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy

Zgłaszano zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, w tym neutropeniczne zapalenie jelita grubego, zapalenie kątnicy i zapalenie jelita grubego wywołane przez C. difficile, częściej w ciągu 30 dni od leczenia i podczas chemioterapii skojarzonej. Może ono prowadzić do martwicy, perforacji lub posocznicy i może być śmiertelne, dlatego pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, w tym przypadki śmiertelne. Klofarabinę należy odstawić w przypadku wysypki złuszczającej lub pęcherzowej albo jeśli podejrzewa się którekolwiek z tych dwóch schorzeń.

Zespół rozpadu guza, uwalnianie cytokin i zespół przesiąkania włośniczek

Klofarabina szybko zmniejsza liczbę krążących komórek białaczkowych. Pacjentów należy oceniać i monitorować pod kątem zespołu rozpadu guza oraz uwalniania cytokin (na przykład szybki oddech, przyspieszone bicie serca, niskie ciśnienie tętnicze, obrzęk płuc), które może prowadzić do zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespołu przesiąkania włośniczek i dysfunkcji narządów.

• Należy rozważyć profilaktyczne podanie allopurynolu, jeśli spodziewana jest hiperurykemia w wyniku rozpadu guza.
• Płyny dożylne podaje się przez cały 5-dniowy okres wlewu.
• Profilaktyczne podanie steroidów (na przykład hydrokortyzon 100 mg/m² w dniach od 1 do 3) może pomóc zapobiec objawom SIRS lub przesiąkania włośniczek.
• Klofarabinę odstawia się natychmiast po pierwszych objawach SIRS, przesiąkania włośniczek lub istotnej dysfunkcji narządów oraz w przypadku wystąpienia niedociśnienia z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 5 dni. Dalsze leczenie, zazwyczaj w mniejszej dawce, można rozważyć, gdy stan pacjenta będzie stabilny, a czynność narządów wróci do wartości wyjściowych.

Serce, nerki i wątroba

• Serce: pacjenci z chorobą serca lub przyjmujący leki wpływające na ciśnienie tętnicze lub czynność serca wymagają ścisłego monitorowania.
• Nerki: klofarabina jest wydalana głównie przez nerki i może kumulować się, gdy klirens kreatyniny jest zmniejszony. Brak doświadczenia z badań klinicznych u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy co najmniej 2 × GGN dla wieku), a bezpieczeństwa nie ustalono w ciężkich zaburzeniach czynności nerek ani w terapii nerkozastępczej. Niewydolność nerek obserwowano w następstwie zakażenia, posocznicy i zespołu rozpadu guza. Monitoruje się czynność nerek i w razie potrzeby odstawia klofarabinę.
• Wątroba: pacjenci, którzy wcześniej przeszli przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych, mogą być narażeni na większe ryzyko hepatotoksyczności sugerującej chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD), gdy klofarabinę łączy się z etopozydem i cyklofosfamidem. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężką VOD zakończoną zgonem u pacjentów pediatrycznych i dorosłych, a także przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, w tym niektóre śmiertelne.
• Stosowanie w skojarzeniu: zakażenia, mielosupresja (neutropenia) i hepatotoksyczność występują częściej i są cięższe, gdy klofarabinę stosuje się w schematach skojarzonych, które wymagają ścisłego monitorowania.

Odwodnienie

Mogą wystąpić wymioty i biegunka. Pacjentom należy doradzić środki zapobiegające odwodnieniu oraz zgłoszenie się po poradę lekarską w przypadku zawrotów głowy, omdleń lub zmniejszonej ilości oddawanego moczu. Należy rozważyć profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ze względu na ryzyko genotoksyczne kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję, nie powinni zostać ojcami podczas leczenia i powinni kontynuować antykoncepcję przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym działanie teratogenne, a klofarabina może powodować ciężkie wady wrodzone. Nie należy jej stosować w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne, to znaczy tylko jeśli korzyść dla matki przeważa nad ryzykiem dla płodu. Pacjentkę, która zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy klofarabina przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji u karmionych piersią niemowląt karmienie piersią należy przerwać przed leczeniem, w jego trakcie i przez 2 tygodnie po jego zakończeniu (karmienie piersią jest przeciwwskazaniem).
• Płodność: toksyczność zależną od dawki dla męskich narządów rozrodczych obserwowano u myszy, szczurów i psów, a dla żeńskich narządów rozrodczych u myszy. Wpływ na płodność u ludzi jest nieznany, dlatego z pacjentami należy omówić planowanie rodziny.

Zawartość sodu

Każda fiolka 20 ml zawiera 72 mg sodu, co odpowiada 3,6% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu; maksymalna dawka dobowa odpowiada 23,4%. Evoltra jest uznawany za produkt o wysokiej zawartości sodu, co ma znaczenie dla pacjentów stosujących dietę ubogosodową.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań. W trakcie leczenia u pacjentów mogą wystąpić zawroty głowy, uczucie pustki w głowie lub omdlenia i w takich okolicznościach nie powinni oni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Fiolek produktu Evoltra nie wolno zamrażać. Punkt 6.4 SmPC nie podaje dla nieotwartej fiolki żadnych innych warunków przechowywania ani zakresu temperatury, więc nie podano wymogu przechowywania w lodówce; podczas dostawy i transportu należy po prostu unikać zamrażania. Przechowywanie po rozcieńczeniu opisano w punkcie Okres ważności. Koncentrat jest przezroczystym, praktycznie bezbarwnym roztworem, dostarczanym w fiolkach 20 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, w pudełkach po 1, 3, 4, 10 lub 20 fiolek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).

3 lata. Rozcieńczony koncentrat jest stabilny chemicznie i fizycznie przez 3 dni w temperaturze 2–8 °C i w temperaturze pokojowej (do 25 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty od razu, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską (załącznik II B), którego leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w leczeniu ostrych białaczek. Evoltra jest podawany we wlewie dożylnym w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje.