Clofarabine

La clofarabine est un antimétabolite nucléosidique purique. On pense que son activité antitumorale repose sur trois mécanismes, tous exercés par sa forme intracellulaire active, la clofarabine 5’-triphosphate. Dans des études de laboratoire, elle a inhibé la croissance de nombreuses lignées cellulaires de cancers hématologiques et de tumeurs solides à prolifération rapide et s’est montrée cytotoxique à leur égard ; elle était également active contre les lymphocytes et les macrophages au repos (quiescents).

Mécanisme d’action

• Activation à l’intérieur de la cellule : la clofarabine pénètre dans les cellules cibles par diffusion ou par transport et est phosphorylée étape par étape en mono- et diphosphate, puis en 5’-triphosphate actif. Elle se lie à l’enzyme d’activation, la désoxycytidine kinase, avec une affinité supérieure à celle du substrat naturel, la désoxycytidine.
• Inhibition de l’ADN polymérase α : interrompt l’élongation de la chaîne d’ADN et bloque la synthèse et la réparation de l’ADN.
• Inhibition de la ribonucléotide réductase : réduit les réserves cellulaires de désoxynucléotides triphosphates, éléments constitutifs de l’ADN.
• Effet mitochondrial : le triphosphate perturbe l’intégrité de la membrane mitochondriale, libérant le cytochrome C et d’autres facteurs pro-apoptotiques et entraînant la mort cellulaire programmée, même dans les lymphocytes qui ne se divisent pas.
• Résistance à la dégradation : par rapport aux autres médicaments de sa classe, la clofarabine résiste davantage à la dégradation par l’adénosine désaminase et est moins sensible au clivage phosphorolytique, et son triphosphate se lie à l’ADN polymérase α et à la ribonucléotide réductase aussi fortement que la désoxyadénosine triphosphate, voire davantage.

Pharmacocinétique

• Étudiée chez : 40 patients âgés de 2 à 19 ans atteints de LAL ou de leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire, ayant reçu des perfusions intraveineuses répétées.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre de 172 l/m² ; environ 47 % liée aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : la clofarabine n’est pas métabolisée de façon détectable par le système du cytochrome P450. À l’intérieur des cellules, elle est phosphorylée en triphosphate actif, dont la demi-vie est supérieure à 24 heures.
• Élimination : demi-vie d’élimination plasmatique (β) de la clofarabine de 5,2 heures ; clairance systémique de 28,8 l/h/m² et clairance rénale de 10,8 l/h/m². Environ 57–60 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance est très supérieure à la filtration glomérulaire, ce qui suggère une filtration associée à une sécrétion tubulaire ; les voies d’élimination non rénale sont inconnues.
• Poids corporel : l’exposition à 52 mg/m² est équivalente sur une large plage de poids, mais la concentration maximale (Cmax) est inversement liée au poids, de sorte que les jeunes enfants peuvent atteindre un pic plus élevé à la fin de la perfusion qu’un enfant typique de 40 kg. Pour cette raison, une perfusion plus longue est envisagée en dessous de 20 kg.
• Populations particulières : aucune différence apparente entre les patients atteints de LAL et de LAM, ni entre les hommes et les femmes. La clofarabine peut s’accumuler lorsque la clairance de la créatinine est réduite (voir Administration et posologie). Les données chez l’adulte sont insuffisantes.

• Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) en rechute ou réfractaire chez les patients pédiatriques : traitement des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après avoir reçu au moins deux protocoles thérapeutiques antérieurs et pour lesquels aucune autre option thérapeutique susceptible d’entraîner une réponse durable n’est envisageable.
• La tolérance et l’efficacité ont été évaluées dans des études menées chez des patients âgés de 21 ans ou moins au moment du diagnostic initial.

• Hypersensibilité à la clofarabine ou à l’un des excipients.
• Insuffisance rénale sévère.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Allaitement.

Les données proviennent de 115 patients âgés de plus de 1 an et jusqu’à 21 ans atteints de LAL ou de LAM, ayant reçu 52 mg/m² par jour pendant 5 jours. Presque tous (98 %) ont présenté au moins une réaction considérée comme liée à la clofarabine, et 59 % (68 patients) ont présenté au moins une réaction grave liée au traitement. Les plus fréquentes étaient les nausées (61 %), les vomissements (59 %), la neutropénie fébrile (35 %), les céphalées (24 %), l’éruption cutanée (21 %), la diarrhée (20 %), le prurit (20 %), la fièvre (19 %), le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (15 %), la fatigue (14 %), l’anxiété (12 %), l’inflammation des muqueuses (11 %) et les bouffées vasomotrices (11 %). Comme les patients atteints de leucémie avancée présentent de nombreux facteurs de confusion et prennent de nombreux médicaments, la causalité est souvent difficile à évaluer.

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie fébrile, anxiété, céphalées, bouffées vasomotrices, vomissements, nausées, diarrhée, fatigue, fièvre, inflammation des muqueuses, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, prurit.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : choc septique, septicémie, bactériémie, pneumonie, zona, herpès simplex, candidose buccale ; syndrome de lyse tumorale ; neutropénie ; hypersensibilité ; anorexie, diminution de l’appétit, déshydratation ; agitation, impatiences, modification de l’état mental ; somnolence, neuropathie périphérique, paresthésie, sensations vertigineuses, tremblements ; hypoacousie ; épanchement péricardique, tachycardie ; hypotension, syndrome de fuite capillaire, hématome ; détresse respiratoire, épistaxis, dyspnée, tachypnée, toux ; hémorragie buccale, saignement gingival, hématémèse, douleur abdominale (y compris douleur abdominale haute), stomatite, proctalgie, ulcération buccale ; hyperbilirubinémie, ictère, maladie veino-occlusive, augmentation des alanine et aspartate aminotransférases, insuffisance hépatique ; défaillance multiviscérale, syndrome de réponse inflammatoire systémique, douleur, frissons, irritabilité, œdème, œdème périphérique, sensation de chaleur, sensation anormale ; éruption maculopapuleuse, prurigineuse, généralisée et érythémateuse, pétéchies, érythème, exfoliation cutanée, alopécie, hyperpigmentation cutanée, peau sèche, hyperhidrose ; douleur dans les membres, les os, la paroi thoracique, le cou et le dos, myalgie, arthralgie ; hématurie ; insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ; perte de poids ; contusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hépatite.

Fréquence indéterminée : colite à C. difficile, hyponatrémie, pancréatite, augmentation de l’amylase et de la lipase sériques, entérocolite, colite neutropénique, cæcite, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Les réactions graves, parfois d’issue fatale, comprennent une suppression sévère de la moelle osseuse avec saignements (hémorragies cérébrales, gastro-intestinales et pulmonaires), des infections graves et des septicémies, des entérocolites, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de lyse tumorale, le syndrome de réponse inflammatoire systémique et le syndrome de fuite capillaire (rapporté chez 5 % des patients pédiatriques), une hépatotoxicité incluant la maladie veino-occlusive, et l’insuffisance rénale. Dans les essais, trois patients sont décédés d’événements jugés liés au traitement (détresse respiratoire avec atteinte hépatique et syndrome de fuite capillaire ; septicémie avec défaillance multiviscérale ; choc septique avec défaillance multiviscérale). Les anomalies biologiques étaient fréquentes : anémie (83,3 %), leucopénie (87,7 %), lymphopénie (82,3 %), neutropénie (63,7 %) et thrombopénie (80,7 %), le plus souvent de grade 3 ou plus.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée et aucune interaction cliniquement significative avec d’autres médicaments ou avec des examens de laboratoire n’est connue. La clofarabine n’est pas métabolisée de façon détectable par les enzymes du cytochrome P450 et il est peu probable qu’elle inhibe les cinq isoformes principales (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) ou qu’elle induise CYP1A2 et CYP3A4 aux concentrations atteintes ; il n’est donc pas attendu qu’elle modifie le métabolisme de leurs substrats.

• Médicaments néphrotoxiques et médicaments éliminés par sécrétion tubulaire (AINS, amphotéricine B, méthotrexate, aminosides, composés organoplatinés, foscarnet, pentamidine, ciclosporine, tacrolimus, aciclovir, valganciclovir) : la clofarabine est excrétée principalement par les reins ; ces médicaments doivent donc être évités, en particulier pendant la période de perfusion de 5 jours. Les médicaments non connus pour être néphrotoxiques sont préférables.
• Médicaments hépatotoxiques : le foie est un organe cible potentiel ; les médicaments associés à une toxicité hépatique doivent donc être évités autant que possible.
• Médicaments modifiant la pression artérielle ou la fonction cardiaque : les patients doivent être étroitement surveillés.
• Autres médicaments dans la même ligne de perfusion : Evoltra ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments ni administré par la même ligne intraveineuse que ceux-ci.
• Produits à base de plantes : DrugBank conseille d’éviter l’échinacée, qui doit être utilisée avec prudence, voire pas du tout, chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur.

La clofarabine doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de leucémies aiguës. Elle est administrée en perfusion intraveineuse (dans les essais cliniques, elle a également été administrée par un cathéter veineux central). La rubrique 6.6 du RCP donne les instructions de filtration et de dilution avant l’administration.

Dose recommandée

• Enfants et adolescents (à partir de 1 an) : 52 mg/m² de surface corporelle (SC) en perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs, en monothérapie. La SC est calculée à partir de la taille et du poids réels avant chaque cycle.
• Cycles : répétés toutes les 2 à 6 semaines (à compter du premier jour du cycle précédent) une fois l’hématopoïèse normale rétablie (polynucléaires neutrophiles, PNN, d’au moins 0,75 × 10⁹/l) et la fonction des organes revenue à l’état initial.
• Durée : la plupart des répondeurs répondent après 1 ou 2 cycles. En l’absence d’amélioration hématologique ou clinique après 2 cycles, le médecin traitant doit évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. L’expérience au-delà de 3 cycles est limitée.
• Enfants pesant moins de 20 kg : une durée de perfusion supérieure à 2 heures doit être envisagée, afin de contribuer à réduire les symptômes d’anxiété et d’irritabilité et d’éviter des concentrations maximales excessivement élevées.

Ajustements de dose

• Toxicité hématologique : si les PNN ne se sont pas rétablis 6 semaines après le début d’un cycle, une ponction ou une biopsie de moelle osseuse est réalisée à la recherche d’une maladie réfractaire. En l’absence de leucémie persistante, le cycle suivant est administré à une dose réduite de 25 % une fois que les PNN sont revenus à au moins 0,75 × 10⁹/l. La même réduction de 25 % s’applique si les PNN restent inférieurs à 0,5 × 10⁹/l pendant plus de 4 semaines à compter du début du dernier cycle.
• Infections : après une infection cliniquement significative, le traitement peut être suspendu jusqu’à ce qu’elle soit cliniquement contrôlée, puis repris à pleine dose. Après une deuxième infection cliniquement significative, il est suspendu jusqu’au contrôle de l’infection puis repris avec une réduction de 25 %.
• Toxicité sévère non infectieuse (grade 3, hors nausées et vomissements) : le traitement est retardé jusqu’à ce que la toxicité revienne à l’état initial ou ne soit plus sévère et que le bénéfice de la poursuite l’emporte sur le risque, puis une dose inférieure de 25 % est administrée. Si la même toxicité réapparaît, le traitement est de nouveau retardé et la dose réduite encore de 25 %. Le patient est retiré du traitement après une troisième toxicité sévère, une toxicité sévère ne régressant pas dans les 14 jours, ou une toxicité engageant le pronostic vital ou invalidante (grade 4).

Populations particulières

• Adultes, y compris les patients âgés : les données sont insuffisantes pour établir la tolérance et l’efficacité.
• Enfants de moins de 1 an : il n’existe aucune donnée pharmacocinétique, de tolérance ou d’efficacité ; aucune dose ne peut donc être recommandée.
• Insuffisance rénale : la clofarabine peut s’accumuler lorsque la clairance de la créatinine est réduite. Elle est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère et utilisée avec prudence en cas d’insuffisance légère à modérée ; une insuffisance modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 60 ml/min) nécessite une réduction de dose de 50 %.
• Insuffisance hépatique : il n’existe aucune expérience chez les patients dont la bilirubine sérique dépasse 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) avec des ASAT et des ALAT supérieures à 5 × la LSN, et le foie est un organe cible potentiel. Elle est contre-indiquée en cas d’insuffisance hépatique sévère et utilisée avec prudence en cas d’insuffisance légère à modérée.

Surveillance

• Numération formule sanguine complète et numération plaquettaire à intervalles réguliers, plus souvent chez les patients qui développent des cytopénies.
• Fonction rénale et hépatique avant, pendant et après le traitement. La clofarabine est arrêtée immédiatement en cas d’élévation importante de la créatinine, des enzymes hépatiques ou de la bilirubine.
• État respiratoire, pression artérielle, bilan hydrique et poids corporel pendant toute la période de perfusion de 5 jours et immédiatement après.

Suppression de la moelle osseuse, saignements et infections

Une suppression de la moelle osseuse doit être anticipée ; elle est généralement réversible et semble dépendre de la dose. Des neutropénies, anémies et thrombopénies sévères ont été observées. Des hémorragies, notamment cérébrales, gastro-intestinales et pulmonaires, ont été rapportées et peuvent être fatales ; la plupart des cas étaient associés à une thrombopénie. Comme de nombreux patients sont déjà immunodéprimés et que la neutropénie peut être prolongée, le risque d’infections opportunistes sévères, y compris de septicémie sévère d’issue potentiellement fatale, est accru. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d’infection et traités rapidement.

Entérocolite

Des entérocolites, y compris des colites neutropéniques, des cæcites et des colites à C. difficile, ont été rapportées, plus souvent dans les 30 jours suivant le traitement et au cours d’une chimiothérapie combinée. Elles peuvent entraîner une nécrose, une perforation ou une septicémie et être fatales ; les patients doivent donc être surveillés à la recherche de signes et de symptômes.

Réactions cutanées sévères

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, y compris des cas fatals, ont été rapportés. La clofarabine doit être arrêtée en cas d’éruption exfoliative ou bulleuse, ou si l’une de ces deux affections est suspectée.

Syndrome de lyse tumorale, libération de cytokines et fuite capillaire

La clofarabine réduit rapidement le nombre de cellules leucémiques circulantes. Les patients doivent être évalués et surveillés à la recherche d’un syndrome de lyse tumorale et d’une libération de cytokines (par exemple respiration rapide, tachycardie, hypotension, œdème pulmonaire), qui peut évoluer vers un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), un syndrome de fuite capillaire et un dysfonctionnement d’organe.

• L’allopurinol prophylactique doit être envisagé si une hyperuricémie due à la lyse tumorale est attendue.
• Des liquides sont administrés par voie intraveineuse pendant toute la période de perfusion de 5 jours.
• Des corticoïdes prophylactiques (par exemple hydrocortisone 100 mg/m² aux jours 1 à 3) peuvent aider à prévenir les signes de SRIS ou de fuite capillaire.
• La clofarabine est arrêtée immédiatement dès les premiers signes de SRIS, de fuite capillaire ou de dysfonctionnement d’organe important, et en cas d’hypotension quelle qu’en soit la cause au cours des 5 jours. Une poursuite du traitement, généralement à une dose plus faible, peut être envisagée une fois le patient stabilisé et la fonction des organes revenue à l’état initial.

Cœur, reins et foie

• Cœur : les patients atteints d’une maladie cardiaque, ou prenant des médicaments qui modifient la pression artérielle ou la fonction cardiaque, nécessitent une surveillance étroite.
• Reins : la clofarabine est excrétée principalement par les reins et peut s’accumuler lorsque la clairance de la créatinine est réduite. Il n’existe aucune expérience issue d’études cliniques chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (créatinine sérique d’au moins 2 × la LSN pour l’âge), et la tolérance n’a pas été établie en cas d’insuffisance rénale sévère ou de traitement de suppléance rénale. Une insuffisance rénale a été observée à la suite d’infections, de septicémies et d’un syndrome de lyse tumorale. La fonction rénale est surveillée et la clofarabine arrêtée si nécessaire.
• Foie : les patients ayant déjà reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques peuvent présenter un risque accru d’hépatotoxicité évocatrice d’une maladie veino-occlusive (MVO) lorsque la clofarabine est associée à l’étoposide et au cyclophosphamide. Après la commercialisation, des MVO graves d’issue fatale ont été rapportées chez des patients pédiatriques et adultes, ainsi que des cas d’hépatite et d’insuffisance hépatique, certains fatals.
• Utilisation en association : les infections, la myélosuppression (neutropénie) et l’hépatotoxicité sont plus fréquentes et plus sévères lorsque la clofarabine est utilisée dans des schémas d’association, qui nécessitent une surveillance étroite.

Déshydratation

Des vomissements et une diarrhée peuvent survenir. Les patients doivent être informés des mesures permettant d’éviter la déshydratation et de consulter un médecin en cas de sensations vertigineuses, d’évanouissements ou de diminution de la diurèse. Des médicaments antiémétiques prophylactiques doivent être envisagés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : en raison du risque génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après son arrêt. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace, ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et poursuivre pendant 3 mois après son arrêt.
• Grossesse : il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris un effet tératogène, et la clofarabine peut provoquer de graves malformations congénitales. Elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, sauf nécessité absolue, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus. Une patiente qui débute une grossesse pendant le traitement doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si la clofarabine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu avant le traitement, pendant celui-ci et pendant 2 semaines après (l’allaitement est une contre-indication).
• Fertilité : une toxicité dose-dépendante sur les organes reproducteurs mâles a été observée chez la souris, le rat et le chien, et sur les organes reproducteurs femelles chez la souris. L’effet sur la fertilité humaine est inconnu ; la planification de la reproduction doit donc être discutée avec les patients.

Teneur en sodium

Chaque flacon de 20 ml contient 72 mg de sodium, soit 3,6 % de l’apport quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS ; la dose quotidienne maximale équivaut à 23,4 %. Evoltra est considéré comme riche en sodium, ce qui est important pour les patients suivant un régime pauvre en sel.

Effet sur la conduite

Aucune étude n’a été réalisée. Les patients peuvent présenter des sensations vertigineuses, des étourdissements ou des évanouissements pendant le traitement et ne doivent pas conduire ni utiliser de machines dans ces circonstances.

Les flacons d’Evoltra ne doivent pas être congelés. La rubrique 6.4 du RCP n’indique aucune autre condition de conservation ni plage de température pour le flacon non ouvert ; aucune exigence de réfrigération n’est donc mentionnée, et l’approvisionnement et le transport doivent simplement éviter la congélation. La conservation après dilution est décrite sous Durée de conservation. Le concentré est une solution limpide, pratiquement incolore, présentée dans des flacons en verre de type I de 20 ml avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule en aluminium, en boîtes de 1, 3, 4, 10 ou 20 flacons (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées).

3 ans. Le concentré dilué est stable sur les plans chimique et physique pendant 3 jours à 2–8 °C et à température ambiante (jusqu’à 25 °C). D’un point de vue microbiologique, il doit être utilisé immédiatement ; dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B), instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des leucémies aiguës. Evoltra est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.