Clofarabine

Clofarabine is een purinenucleoside-antimetaboliet. Aangenomen wordt dat de antitumorwerking berust op drie mechanismen, die allemaal worden uitgevoerd door de actieve intracellulaire vorm, clofarabine-5’-trifosfaat. In laboratoriumonderzoek remde het de groei van veel snel prolifererende cellijnen van bloedkanker en solide tumoren en was het cytotoxisch voor deze cellijnen; het was ook actief tegen rustende (quiescente) lymfocyten en macrofagen.

Werkingsmechanisme

• Activering in de cel: clofarabine komt door diffusie of transport in de doelcellen en wordt stap voor stap gefosforyleerd tot het mono- en difosfaat en ten slotte tot het actieve 5’-trifosfaat. Het bindt het activerende enzym deoxycytidinekinase met een hogere affiniteit dan het natuurlijke substraat, deoxycytidine.
• Remming van DNA-polymerase α: beëindigt de verlenging van de DNA-keten en blokkeert de DNA-synthese en het DNA-herstel.
• Remming van ribonucleotidereductase: verlaagt de cellulaire voorraad deoxynucleotidetrifosfaten, de bouwstenen van DNA.
• Mitochondriaal effect: het trifosfaat verstoort de integriteit van het mitochondriale membraan, waarbij cytochroom C en andere pro-apoptotische factoren vrijkomen en geprogrammeerde celdood optreedt, zelfs in lymfocyten die zich niet delen.
• Resistentie tegen afbraak: vergeleken met andere geneesmiddelen van dezelfde klasse is clofarabine resistenter tegen afbraak door adenosinedeaminase en minder gevoelig voor fosforolytische splitsing, en bindt het trifosfaat DNA-polymerase α en ribonucleotidereductase even sterk als, of sterker dan, deoxyadenosinetrifosfaat.

Farmacokinetiek

• Onderzocht bij: 40 patiënten van 2 tot 19 jaar met recidiverende of refractaire ALL of acute myeloïde leukemie (AML) die herhaalde intraveneuze infusies kregen.
• Distributie: distributievolume bij steady state 172 l/m²; ongeveer 47% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: clofarabine wordt niet aantoonbaar gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem. In cellen wordt het gefosforyleerd tot het actieve trifosfaat, waarvan de halfwaardetijd meer dan 24 uur bedraagt.
• Eliminatie: plasma-eliminatiehalfwaardetijd (β) van clofarabine 5,2 uur; systemische klaring 28,8 l/u/m² en renale klaring 10,8 l/u/m². Ongeveer 57–60% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De klaring is veel hoger dan de glomerulaire filtratie, wat wijst op filtratie plus tubulaire secretie; de routes van niet-renale eliminatie zijn onbekend.
• Lichaamsgewicht: de blootstelling bij 52 mg/m² is gelijkwaardig over een breed gewichtsbereik, maar de piekconcentratie (Cmax) is omgekeerd evenredig met het gewicht, zodat kleine kinderen aan het einde van de infusie een hogere piek kunnen bereiken dan een typisch kind van 40 kg. Daarom wordt onder 20 kg een langere infusie overwogen.
• Speciale populaties: geen duidelijk verschil tussen patiënten met ALL en AML, of tussen mannen en vrouwen. Clofarabine kan zich ophopen wanneer de creatinineklaring verlaagd is (zie Toediening en dosering). De gegevens bij volwassenen zijn onvoldoende.

• Recidiverende of refractaire acute lymfoblastaire leukemie (ALL) bij pediatrische patiënten: behandeling van pediatrische patiënten die een recidief hebben gehad of refractair zijn na ten minste twee eerdere behandelingsregimes en bij wie geen andere behandelingsmogelijkheid wordt verwacht die tot een duurzame respons leidt.
• De veiligheid en werkzaamheid zijn beoordeeld in onderzoeken bij patiënten van 21 jaar of jonger bij de eerste diagnose.

• Overgevoeligheid voor clofarabine of voor een van de hulpstoffen.
• Ernstige nierinsufficiëntie.
• Ernstige leverfunctiestoornis.
• Borstvoeding.

De cijfers zijn afkomstig van 115 patiënten ouder dan 1 jaar en tot 21 jaar met ALL of AML die 5 dagen lang dagelijks 52 mg/m² kregen. Bijna allemaal (98%) hadden ten minste één reactie die als gerelateerd aan clofarabine werd beschouwd, en 59% (68 patiënten) had ten minste één ernstige gerelateerde reactie. De meest voorkomende waren misselijkheid (61%), braken (59%), febriele neutropenie (35%), hoofdpijn (24%), huiduitslag (21%), diarree (20%), pruritus (20%), pyrexie (19%), palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom (15%), vermoeidheid (14%), angst (12%), slijmvliesontsteking (11%) en blozen (11%). Omdat patiënten met gevorderde leukemie veel verstorende aandoeningen hebben en veel geneesmiddelen gebruiken, is het oorzakelijk verband vaak moeilijk te beoordelen.

Zeer vaak (≥1/10): febriele neutropenie, angst, hoofdpijn, blozen, braken, misselijkheid, diarree, vermoeidheid, pyrexie, slijmvliesontsteking, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, pruritus.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): septische shock, sepsis, bacteriëmie, pneumonie, herpes zoster, herpes simplex, orale candidiasis; tumorlysissyndroom; neutropenie; overgevoeligheid; anorexia, verminderde eetlust, dehydratie; agitatie, rusteloosheid, veranderde mentale toestand; somnolentie, perifere neuropathie, paresthesie, duizeligheid, tremor; hypo-acusis; pericardeffusie, tachycardie; hypotensie, capillairlekkagesyndroom, hematoom; ademnood, epistaxis, dyspneu, tachypneu, hoesten; mondbloeding, tandvleesbloeding, hematemese, buikpijn (inclusief pijn in de bovenbuik), stomatitis, proctalgie, mondzweren; hyperbilirubinemie, geelzucht, veno-occlusieve ziekte, verhoogd alanine- en aspartaataminotransferase, leverfalen; meervoudig orgaanfalen, systemisch inflammatoir responssyndroom, pijn, koude rillingen, prikkelbaarheid, oedeem, perifeer oedeem, warm gevoel, abnormaal gevoel; maculopapulaire, jeukende, gegeneraliseerde en erythemateuze huiduitslag, petechiën, erytheem, huidexfoliatie, alopecia, huidhyperpigmentatie, droge huid, hyperhidrose; pijn in de ledematen, botten, borstwand, nek en rug, myalgie, artralgie; hematurie; nierfalen, acuut nierfalen; gewichtsafname; contusie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hepatitis.

Niet bekend: C. difficile-colitis, hyponatriëmie, pancreatitis, verhoogd serumamylase en -lipase, enterocolitis, neutropene colitis, caecitis, syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse.

Ernstige en soms fatale reacties zijn onder meer ernstige beenmergsuppressie met bloedingen (cerebrale, gastro-intestinale en pulmonale bloedingen), ernstige infecties en sepsis, enterocolitis, het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, tumorlysissyndroom, systemisch inflammatoir responssyndroom en capillairlekkagesyndroom (gemeld bij 5% van de pediatrische patiënten), hepatotoxiciteit inclusief veno-occlusieve ziekte, en nierfalen. In de onderzoeken overleden drie patiënten aan voorvallen die als gerelateerd aan de behandeling werden beoordeeld (ademnood met leverbeschadiging en capillairlekkagesyndroom; sepsis met meervoudig orgaanfalen; septische shock met meervoudig orgaanfalen). Laboratoriumafwijkingen kwamen vaak voor: anemie (83,3%), leukopenie (87,7%), lymfopenie (82,3%), neutropenie (63,7%) en trombocytopenie (80,7%), meestal graad 3 of hoger.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd en er zijn geen klinisch significante interacties met andere geneesmiddelen of laboratoriumtests bekend. Clofarabine wordt niet aantoonbaar gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen en remt waarschijnlijk de vijf belangrijkste isovormen (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) niet en induceert bij de bereikte concentraties waarschijnlijk CYP1A2 en CYP3A4 niet, zodat niet wordt verwacht dat het het metabolisme van hun substraten beïnvloedt.

• Nefrotoxische geneesmiddelen en geneesmiddelen die via tubulaire secretie worden geklaard (NSAID’s, amfotericine B, methotrexaat, aminoglycosiden, organoplatinaverbindingen, foscarnet, pentamidine, ciclosporine, tacrolimus, aciclovir, valganciclovir): clofarabine wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, dus deze middelen moeten worden vermeden, met name tijdens de infusieperiode van 5 dagen. Geneesmiddelen waarvan niet bekend is dat ze nefrotoxisch zijn, verdienen de voorkeur.
• Levertoxische geneesmiddelen: de lever is een mogelijk doelorgaan, dus geneesmiddelen die met levertoxiciteit worden geassocieerd, moeten zo mogelijk worden vermeden.
• Geneesmiddelen die de bloeddruk of de hartfunctie beïnvloeden: patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
• Andere geneesmiddelen in dezelfde infuuslijn: Evoltra mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen en niet via dezelfde intraveneuze lijn als andere geneesmiddelen worden gegeven.
• Kruidenproducten: DrugBank adviseert echinacea te vermijden, dat bij patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen met voorzichtigheid, zo al, moet worden gebruikt.

Clofarabine moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met acute leukemieën. Het wordt gegeven als intraveneuze infusie (in klinische onderzoeken werd het ook gegeven via een centraal veneuze katheter). In rubriek 6.6 van de SmPC staan instructies voor filtratie en verdunning vóór toediening.

Aanbevolen dosis

• Kinderen en adolescenten (vanaf 1 jaar): 52 mg/m² lichaamsoppervlak (BSA) als intraveneuze infusie gedurende 2 uur dagelijks gedurende 5 opeenvolgende dagen, als monotherapie. De BSA wordt vóór elke cyclus berekend uit de werkelijke lengte en het werkelijke gewicht.
• Cycli: herhaald om de 2 tot 6 weken (geteld vanaf de eerste dag van de vorige cyclus) zodra de normale hematopoëse is hersteld (absoluut aantal neutrofielen, ANC, ten minste 0,75 × 10⁹/l) en de orgaanfunctie weer op het uitgangsniveau is.
• Duur: de meeste responders reageren na 1 of 2 cycli. Als er na 2 cycli geen hematologische of klinische verbetering is, moet de behandelend arts het voordeel en het risico van voortzetting afwegen. De ervaring met meer dan 3 cycli is beperkt.
• Kinderen met een gewicht onder 20 kg: een infusietijd langer dan 2 uur moet worden overwogen, om symptomen van angst en prikkelbaarheid te helpen verminderen en onnodig hoge piekconcentraties te vermijden.

Dosisaanpassingen

• Hematologische toxiciteit: als de ANC 6 weken na het begin van een cyclus niet is hersteld, wordt een beenmergaspiratie of -biopsie uitgevoerd om te zoeken naar refractaire ziekte. Als persisterende leukemie niet duidelijk is, wordt de volgende cyclus gegeven met een met 25% verlaagde dosis zodra de ANC weer ten minste 0,75 × 10⁹/l is. Dezelfde verlaging met 25% geldt als de ANC langer dan 4 weken na het begin van de laatste cyclus onder 0,5 × 10⁹/l blijft.
• Infecties: na een klinisch significante infectie kan de behandeling worden uitgesteld totdat de infectie klinisch onder controle is en vervolgens worden hervat met de volledige dosis. Na een tweede klinisch significante infectie wordt de behandeling uitgesteld totdat de infectie onder controle is en hervat met een verlaging van 25%.
• Ernstige niet-infectieuze toxiciteit (graad 3, met uitzondering van misselijkheid en braken): stel de behandeling uit totdat de toxiciteit terugkeert naar het uitgangsniveau of niet langer ernstig is en het voordeel van voortzetting opweegt tegen het risico, en geef dan een 25% lagere dosis. Als dezelfde toxiciteit terugkeert, stel opnieuw uit en verlaag met nog eens 25%. De patiënt wordt uit de behandeling genomen na een derde ernstige toxiciteit, een ernstige toxiciteit die niet binnen 14 dagen herstelt, of een levensbedreigende of invaliderende toxiciteit (graad 4).

Speciale populaties

• Volwassenen, inclusief oudere patiënten: de gegevens zijn onvoldoende om de veiligheid en werkzaamheid vast te stellen.
• Kinderen jonger dan 1 jaar: er zijn geen farmacokinetische, veiligheids- of werkzaamheidsgegevens, dus er kan geen dosis worden aanbevolen.
• Nierfunctiestoornis: clofarabine kan zich ophopen wanneer de creatinineklaring verlaagd is. Het is gecontra-indiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie en wordt met voorzichtigheid gebruikt bij lichte tot matige stoornis; bij een matige stoornis (creatinineklaring 30 tot minder dan 60 ml/min) is een dosisverlaging van 50% nodig.
• Leverfunctiestoornis: er is geen ervaring bij patiënten met een serumbilirubine boven 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) samen met ASAT en ALAT boven 5 × ULN, en de lever is een mogelijk doelorgaan. Het is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornis en wordt met voorzichtigheid gebruikt bij lichte tot matige stoornis.

Monitoring

• Volledige bloedtelling en trombocytentelling met regelmatige tussenpozen, vaker bij patiënten die cytopenieën ontwikkelen.
• Nier- en leverfunctie vóór, tijdens en na de behandeling. Clofarabine wordt onmiddellijk gestopt als creatinine, leverenzymen of bilirubine aanzienlijk stijgen.
• Ademhalingstoestand, bloeddruk, vochtbalans en lichaamsgewicht tijdens, en direct na, de infusieperiode van 5 dagen.

Beenmergsuppressie, bloedingen en infecties

Beenmergsuppressie moet worden verwacht; deze is meestal reversibel en lijkt dosisafhankelijk te zijn. Ernstige neutropenie, anemie en trombocytopenie zijn waargenomen. Bloedingen, waaronder cerebrale, gastro-intestinale en pulmonale bloedingen, zijn gemeld en kunnen fataal zijn; de meeste gevallen waren geassocieerd met trombocytopenie. Omdat veel patiënten al immuungecompromitteerd zijn en neutropenie langdurig kan zijn, is er een verhoogd risico op ernstige opportunistische infecties, waaronder ernstige sepsis met mogelijk fatale afloop. Patiënten moeten worden geobserveerd op tekenen van infectie en onmiddellijk worden behandeld.

Enterocolitis

Enterocolitis, waaronder neutropene colitis, caecitis en C. difficile-colitis, is gemeld, vaker binnen 30 dagen na de behandeling en tijdens combinatiechemotherapie. Het kan leiden tot necrose, perforatie of sepsis en kan fataal zijn, dus patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen.

Ernstige huidreacties

Het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, inclusief fatale gevallen, zijn gemeld. Clofarabine moet worden gestaakt bij een exfoliatieve of bulleuze uitslag, of als een van beide aandoeningen wordt vermoed.

Tumorlysissyndroom, cytokinevrijgifte en capillairlekkagesyndroom

Clofarabine vermindert snel de circulerende leukemiecellen. Patiënten moeten worden beoordeeld en gecontroleerd op tumorlysissyndroom en op cytokinevrijgifte (bijvoorbeeld snelle ademhaling, snelle hartslag, lage bloeddruk, longoedeem), die kan overgaan in systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS), capillairlekkagesyndroom en orgaandisfunctie.

• Profylactisch allopurinol moet worden overwogen als hyperurikemie door tumorlyse wordt verwacht.
• Gedurende de gehele infusieperiode van 5 dagen worden intraveneuze vloeistoffen gegeven.
• Profylactische steroïden (bijvoorbeeld hydrocortison 100 mg/m² op dag 1 tot en met 3) kunnen helpen tekenen van SIRS of capillaire lekkage te voorkomen.
• Clofarabine wordt onmiddellijk gestopt bij de eerste tekenen van SIRS, capillaire lekkage of aanzienlijke orgaandisfunctie, en als er gedurende de 5 dagen om welke reden dan ook hypotensie ontstaat. Verdere behandeling, in het algemeen met een lagere dosis, kan worden overwogen zodra de patiënt stabiel is en de orgaanfunctie weer op het uitgangsniveau is.

Hart, nieren en lever

• Hart: patiënten met hartziekte, of die geneesmiddelen gebruiken die de bloeddruk of de hartfunctie beïnvloeden, moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
• Nieren: clofarabine wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden en kan zich ophopen wanneer de creatinineklaring verlaagd is. Er is geen ervaring uit klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine ten minste 2 × ULN voor de leeftijd), en de veiligheid is niet vastgesteld bij ernstige nierfunctiestoornis of nierfunctievervangende therapie. Nierfalen is waargenomen als gevolg van infectie, sepsis en tumorlysissyndroom. De nierfunctie wordt gecontroleerd en clofarabine wordt zo nodig gestopt.
• Lever: patiënten die eerder een hematopoëtische stamceltransplantatie hebben gehad, kunnen een hoger risico lopen op hepatotoxiciteit die wijst op veno-occlusieve ziekte (VOD) wanneer clofarabine wordt gecombineerd met etoposide en cyclofosfamide. Na het in de handel brengen is ernstige VOD met fatale afloop gemeld bij pediatrische en volwassen patiënten, evenals gevallen van hepatitis en leverfalen, sommige fataal.
• Gebruik in combinatie: infecties, myelosuppressie (neutropenie) en hepatotoxiciteit komen vaker voor en zijn ernstiger wanneer clofarabine wordt gebruikt in combinatieschema’s, die nauwlettende controle vereisen.

Dehydratie

Braken en diarree kunnen optreden. Patiënten moeten worden geadviseerd over maatregelen om dehydratie te voorkomen en om medisch advies in te winnen bij duizeligheid, flauwvallen of verminderde urineproductie. Profylactische anti-emetica moeten worden overwogen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vanwege het genotoxische risico moeten vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken, mogen tijdens de behandeling geen kind verwekken en moeten dit gedurende 3 maanden na het einde ervan voortzetten.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek liet reproductietoxiciteit zien, waaronder teratogeniciteit, en clofarabine kan ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, vooral niet in het eerste trimester, tenzij duidelijk noodzakelijk, dat wil zeggen alleen als het voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus. Een patiënte die tijdens de behandeling zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of clofarabine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de kans op ernstige reacties bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding vóór, tijdens en gedurende 2 weken na de behandeling worden gestaakt (borstvoeding is een contra-indicatie).
• Vruchtbaarheid: dosisgerelateerde toxiciteit voor de mannelijke voortplantingsorganen werd gezien bij muizen, ratten en honden, en voor de vrouwelijke voortplantingsorganen bij muizen. Het effect op de vruchtbaarheid bij de mens is onbekend, dus de voortplantingsplanning moet met patiënten worden besproken.

Natriumgehalte

Elke injectieflacon van 20 ml bevat 72 mg natrium, overeenkomend met 3,6% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium; de maximale dagelijkse dosis komt overeen met 23,4%. Evoltra wordt beschouwd als rijk aan natrium, wat van belang is voor patiënten op een zoutarm dieet.

Effect op de rijvaardigheid

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd. Patiënten kunnen tijdens de behandeling duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd of flauwvallen ervaren en mogen in dergelijke omstandigheden geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Evoltra-injectieflacons mogen niet worden ingevroren. In rubriek 6.4 van de SmPC wordt voor de ongeopende injectieflacon geen andere bewaarconditie of temperatuurbereik genoemd, dus er wordt geen koelvereiste vermeld; bij levering en transport moet gewoon invriezen worden vermeden. De bewaring na verdunning wordt beschreven onder Houdbaarheid. Het concentraat is een heldere, praktisch kleurloze oplossing, geleverd in injectieflacons van 20 ml van type I-glas met een broombutylrubberen stop en een aluminium verzegeling, in dozen van 1, 3, 4, 10 of 20 injectieflacons (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).

3 jaar. Het verdunde concentraat is chemisch en fysisch stabiel gedurende 3 dagen bij 2–8 °C en bij kamertemperatuur (tot 25 °C). Uit microbiologisch oogpunt moet het onmiddellijk worden gebruikt; als dit niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel dat onderworpen is aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van acute leukemieën. Evoltra wordt in het ziekenhuis als intraveneuze infusie gegeven, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.