Clofarabin

Clofarabin ist ein Purinnukleosid-Antimetabolit. Seine Antitumorwirkung beruht vermutlich auf drei Mechanismen, die alle von seiner aktiven intrazellulären Form, Clofarabin-5’-triphosphat, ausgeführt werden. In Laborstudien hemmte es das Wachstum vieler sich schnell vermehrender Zelllinien von Blutkrebs und soliden Tumoren und wirkte auf diese zytotoxisch; es war außerdem gegen ruhende (quieszente) Lymphozyten und Makrophagen wirksam.

Wirkmechanismus

• Aktivierung in der Zelle: Clofarabin gelangt durch Diffusion oder Transport in die Zielzellen und wird schrittweise zum Mono- und Diphosphat und schließlich zum aktiven 5’-Triphosphat phosphoryliert. Es bindet das aktivierende Enzym Desoxycytidinkinase mit einer höheren Affinität als das natürliche Substrat Desoxycytidin.
• Hemmung der DNA-Polymerase α: beendet die Verlängerung der DNA-Kette und blockiert die DNA-Synthese und -Reparatur.
• Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase: verringert die zellulären Pools an Desoxynukleotidtriphosphaten, den Bausteinen der DNA.
• Mitochondriale Wirkung: Das Triphosphat stört die Integrität der Mitochondrienmembran, setzt Cytochrom C und andere proapoptotische Faktoren frei und führt zum programmierten Zelltod, selbst in sich nicht teilenden Lymphozyten.
• Resistenz gegen den Abbau: Im Vergleich zu anderen Arzneimitteln seiner Klasse ist Clofarabin widerstandsfähiger gegen den Abbau durch die Adenosin-Desaminase und weniger anfällig für die phosphorolytische Spaltung, und sein Triphosphat bindet die DNA-Polymerase α und die Ribonukleotid-Reduktase ebenso stark wie oder stärker als Desoxyadenosintriphosphat.

Pharmakokinetik

• Untersucht bei: 40 Patienten im Alter von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer ALL oder akuter myeloischer Leukämie (AML), die wiederholte intravenöse Infusionen erhielten.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State 172 l/m²; etwa 47 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Clofarabin wird vom Cytochrom-P450-System nicht nachweisbar metabolisiert. In den Zellen wird es zum aktiven Triphosphat phosphoryliert, dessen Halbwertszeit mehr als 24 Stunden beträgt.
• Elimination: Plasma-Eliminationshalbwertszeit (β) von Clofarabin 5,2 Stunden; systemische Clearance 28,8 l/h/m² und renale Clearance 10,8 l/h/m². Etwa 57–60 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Clearance ist wesentlich höher als die glomeruläre Filtration, was auf Filtration plus tubuläre Sekretion hindeutet; die Wege der nicht renalen Elimination sind unbekannt.
• Körpergewicht: Die Exposition bei 52 mg/m² ist über einen weiten Gewichtsbereich gleichwertig, aber die Spitzenkonzentration (Cmax) steht in umgekehrtem Verhältnis zum Gewicht, sodass kleine Kinder am Ende der Infusion eine höhere Spitzenkonzentration erreichen können als ein typisches Kind mit 40 kg. Aus diesem Grund wird unter 20 kg eine längere Infusion in Betracht gezogen.
• Besondere Patientengruppen: Kein erkennbarer Unterschied zwischen Patienten mit ALL und AML oder zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Clofarabin kann sich bei verminderter Kreatinin-Clearance anreichern (siehe Verabreichung und Dosierung). Die Daten bei Erwachsenen sind unzureichend.

• Rezidivierte oder refraktäre akute lymphatische Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten: Behandlung von pädiatrischen Patienten, bei denen nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien ein Rezidiv aufgetreten ist oder die refraktär sind und bei denen keine andere Behandlungsoption zu erwarten ist, die zu einem dauerhaften Ansprechen führt.
• Sicherheit und Wirksamkeit wurden in Studien mit Patienten untersucht, die bei der Erstdiagnose 21 Jahre oder jünger waren.

• Überempfindlichkeit gegen Clofarabin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere Niereninsuffizienz.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Stillzeit.

Die Angaben stammen von 115 Patienten im Alter von über 1 Jahr bis zu 21 Jahren mit ALL oder AML, die 5 Tage lang täglich 52 mg/m² erhielten. Nahezu alle (98 %) hatten mindestens eine als mit Clofarabin zusammenhängend eingestufte Reaktion, und 59 % (68 Patienten) hatten mindestens eine schwerwiegende damit zusammenhängende Reaktion. Am häufigsten waren Übelkeit (61 %), Erbrechen (59 %), febrile Neutropenie (35 %), Kopfschmerzen (24 %), Hautausschlag (21 %), Diarrhö (20 %), Pruritus (20 %), Fieber (19 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (15 %), Fatigue (14 %), Angst (12 %), Schleimhautentzündung (11 %) und Flush (11 %). Da Patienten mit fortgeschrittener Leukämie viele Begleiterkrankungen haben und viele Arzneimittel einnehmen, ist der ursächliche Zusammenhang oft schwer zu beurteilen.

Sehr häufig (≥1/10): febrile Neutropenie, Angst, Kopfschmerzen, Flush, Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö, Fatigue, Fieber, Schleimhautentzündung, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Pruritus.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): septischer Schock, Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex, orale Candidose; Tumorlysesyndrom; Neutropenie; Überempfindlichkeit; Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation; Agitation, Ruhelosigkeit, Veränderung des Geisteszustands; Somnolenz, periphere Neuropathie, Parästhesie, Schwindel, Tremor; Hörminderung; Perikarderguss, Tachykardie; Hypotonie, Kapillarlecksyndrom, Hämatom; Atemnot, Epistaxis, Dyspnoe, Tachypnoe, Husten; Mundhöhlenblutung, Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Bauchschmerzen (einschließlich Oberbauchschmerzen), Stomatitis, Proktalgie, Mundulzeration; Hyperbilirubinämie, Ikterus, venookklusive Erkrankung, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen, Leberversagen; Multiorganversagen, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Schmerzen, Schüttelfrost, Reizbarkeit, Ödeme, periphere Ödeme, Hitzegefühl, anormales Gefühl; makulopapulöser, juckender, generalisierter und erythematöser Ausschlag, Petechien, Erythem, Hautabschuppung, Alopezie, Hautpigmentierung, trockene Haut, Hyperhidrose; Schmerzen in den Extremitäten, Knochen, der Brustwand, im Nacken und im Rücken, Myalgie, Arthralgie; Hämaturie; Nierenversagen, akutes Nierenversagen; Gewichtsabnahme; Prellung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hepatitis.

Nicht bekannt: C.-difficile-Kolitis, Hyponatriämie, Pankreatitis, erhöhte Serumamylase und -lipase, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Zäkitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Schwerwiegende und teilweise tödliche Reaktionen umfassen eine schwere Knochenmarksuppression mit Blutungen (zerebrale, gastrointestinale und pulmonale Blutungen), schwere Infektionen und Sepsis, Enterokolitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Tumorlysesyndrom, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom und Kapillarlecksyndrom (bei 5 % der pädiatrischen Patienten berichtet), Hepatotoxizität einschließlich venookklusiver Erkrankung sowie Nierenversagen. In den Studien starben drei Patienten an Ereignissen, die als mit der Behandlung zusammenhängend beurteilt wurden (Atemnot mit Leberschädigung und Kapillarlecksyndrom; Sepsis mit Multiorganversagen; septischer Schock mit Multiorganversagen). Laborwertveränderungen waren häufig: Anämie (83,3 %), Leukopenie (87,7 %), Lymphopenie (82,3 %), Neutropenie (63,7 %) und Thrombozytopenie (80,7 %), überwiegend Grad 3 oder höher.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt, und es sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Laboruntersuchungen bekannt. Clofarabin wird von den Cytochrom-P450-Enzymen nicht nachweisbar metabolisiert und dürfte bei den erreichten Konzentrationen weder die fünf wichtigsten Isoformen (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) hemmen noch CYP1A2 und CYP3A4 induzieren, sodass nicht zu erwarten ist, dass es den Metabolismus ihrer Substrate beeinflusst.

• Nierentoxische Arzneimittel und Arzneimittel, die über tubuläre Sekretion eliminiert werden (NSAR, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Verbindungen, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir, Valganciclovir): Clofarabin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, daher sollten diese vermieden werden, insbesondere während des 5-tägigen Infusionszeitraums. Arzneimittel, die nicht als nephrotoxisch bekannt sind, werden bevorzugt.
• Lebertoxische Arzneimittel: Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan, daher sollten Arzneimittel, die mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht werden, nach Möglichkeit vermieden werden.
• Arzneimittel, die den Blutdruck oder die Herzfunktion beeinflussen: Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
• Andere Arzneimittel in derselben Infusionsleitung: Evoltra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt und nicht über dieselbe intravenöse Leitung wie andere Arzneimittel gegeben werden.
• Pflanzliche Produkte: DrugBank rät, Echinacea zu meiden, die bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie nur mit Vorsicht, wenn überhaupt, angewendet werden sollte.

Clofarabin muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien hat. Es wird als intravenöse Infusion gegeben (in klinischen Studien wurde es auch über einen zentralen Venenkatheter gegeben). Abschnitt 6.6 der Fachinformation enthält Anweisungen zur Filtration und Verdünnung vor der Verabreichung.

Empfohlene Dosis

• Kinder und Jugendliche (ab 1 Jahr): 52 mg/m² Körperoberfläche (KOF) als intravenöse Infusion über 2 Stunden täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, als Monotherapie. Die KOF wird vor jedem Zyklus anhand der tatsächlichen Körpergröße und des tatsächlichen Gewichts berechnet.
• Zyklen: Wiederholung alle 2 bis 6 Wochen (gerechnet ab dem ersten Tag des vorangegangenen Zyklus), sobald sich die normale Hämatopoese erholt hat (absolute Neutrophilenzahl, ANC, mindestens 0,75 × 10⁹/l) und die Organfunktion wieder den Ausgangswert erreicht hat.
• Dauer: Die meisten Responder sprechen nach 1 oder 2 Zyklen an. Wenn nach 2 Zyklen keine hämatologische oder klinische Besserung eintritt, sollte der behandelnde Arzt Nutzen und Risiko einer Fortsetzung abwägen. Die Erfahrung mit mehr als 3 Zyklen ist begrenzt.
• Kinder mit einem Körpergewicht unter 20 kg: Eine Infusionsdauer von mehr als 2 Stunden sollte in Betracht gezogen werden, um Symptome von Angst und Reizbarkeit zu verringern und unangemessen hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden.

Dosisanpassungen

• Hämatologische Toxizität: Wenn sich die ANC 6 Wochen nach Beginn eines Zyklus nicht erholt hat, wird eine Knochenmarkaspiration oder -biopsie durchgeführt, um nach refraktärer Erkrankung zu suchen. Ist keine persistierende Leukämie erkennbar, wird der nächste Zyklus mit einer um 25 % reduzierten Dosis gegeben, sobald die ANC wieder mindestens 0,75 × 10⁹/l beträgt. Dieselbe Reduktion um 25 % gilt, wenn die ANC mehr als 4 Wochen ab Beginn des letzten Zyklus unter 0,5 × 10⁹/l bleibt.
• Infektionen: Nach einer klinisch signifikanten Infektion kann die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch kontrolliert ist, und dann mit der vollen Dosis wieder aufgenommen werden. Nach einer zweiten klinisch signifikanten Infektion wird die Behandlung ausgesetzt, bis die Infektion kontrolliert ist, und mit einer um 25 % reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• Schwere nicht infektiöse Toxizität (Grad 3, ausgenommen Übelkeit und Erbrechen): Die Behandlung wird verschoben, bis die Toxizität auf den Ausgangswert zurückgegangen oder nicht mehr schwer ist und der Nutzen einer Fortsetzung das Risiko überwiegt; dann wird eine um 25 % niedrigere Dosis gegeben. Tritt dieselbe Toxizität erneut auf, wird erneut verschoben und um weitere 25 % reduziert. Der Patient wird nach einer dritten schweren Toxizität, einer schweren Toxizität, die sich nicht innerhalb von 14 Tagen zurückbildet, oder einer lebensbedrohlichen oder behindernden Toxizität (Grad 4) aus der Behandlung genommen.

Besondere Patientengruppen

• Erwachsene, einschließlich älterer Patienten: Die Daten reichen nicht aus, um Sicherheit und Wirksamkeit zu belegen.
• Kinder unter 1 Jahr: Es liegen keine pharmakokinetischen, Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten vor, daher kann keine Dosis empfohlen werden.
• Nierenfunktionsstörung: Clofarabin kann sich bei verminderter Kreatinin-Clearance anreichern. Es ist bei schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert und bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung mit Vorsicht anzuwenden; bei mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis unter 60 ml/min) ist eine Dosisreduktion um 50 % erforderlich.
• Leberfunktionsstörung: Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit einem Serumbilirubin über dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (ULN) zusammen mit AST und ALT über dem 5-Fachen der ULN, und die Leber ist ein potenzielles Zielorgan. Es ist bei schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert und bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung mit Vorsicht anzuwenden.

Überwachung

• Vollständiges Blutbild und Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen, häufiger bei Patienten, die Zytopenien entwickeln.
• Nieren- und Leberfunktion vor, während und nach der Behandlung. Clofarabin wird sofort abgesetzt, wenn Kreatinin, Leberenzyme oder Bilirubin deutlich ansteigen.
• Atemstatus, Blutdruck, Flüssigkeitshaushalt und Körpergewicht während des gesamten 5-tägigen Infusionszeitraums und unmittelbar danach.

Knochenmarksuppression, Blutungen und Infektionen

Eine Knochenmarksuppression ist zu erwarten; sie ist in der Regel reversibel und scheint dosisabhängig zu sein. Es wurden schwere Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie beobachtet. Über Blutungen, einschließlich zerebraler, gastrointestinaler und pulmonaler Blutungen, wurde berichtet; sie können tödlich verlaufen, und die meisten Fälle standen im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie. Da viele Patienten bereits immungeschwächt sind und eine Neutropenie lange anhalten kann, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere opportunistische Infektionen, einschließlich schwerer Sepsis mit möglicherweise tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Infektion beobachtet und umgehend behandelt werden.

Enterokolitis

Über Enterokolitis, einschließlich neutropenischer Kolitis, Zäkitis und C.-difficile-Kolitis, wurde berichtet, häufiger innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung und während einer Kombinationschemotherapie. Sie kann zu Nekrose, Perforation oder Sepsis führen und tödlich verlaufen, daher sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Schwere Hautreaktionen

Über Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, einschließlich Todesfällen, wurde berichtet. Clofarabin muss bei einem exfoliativen oder bullösen Ausschlag oder bei Verdacht auf eine dieser beiden Erkrankungen abgesetzt werden.

Tumorlysesyndrom, Zytokinfreisetzung und Kapillarlecksyndrom

Clofarabin verringert rasch die zirkulierenden Leukämiezellen. Die Patienten müssen auf ein Tumorlysesyndrom und auf eine Zytokinfreisetzung (zum Beispiel schnelle Atmung, schneller Herzschlag, niedriger Blutdruck, Lungenödem) untersucht und überwacht werden; diese kann sich zu einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS), einem Kapillarlecksyndrom und einer Organdysfunktion entwickeln.

• Eine prophylaktische Gabe von Allopurinol sollte erwogen werden, wenn aufgrund der Tumorlyse eine Hyperurikämie zu erwarten ist.
• Intravenöse Flüssigkeit wird während des gesamten 5-tägigen Infusionszeitraums gegeben.
• Prophylaktische Steroide (zum Beispiel Hydrocortison 100 mg/m² an den Tagen 1 bis 3) können helfen, Anzeichen von SIRS oder Kapillarleck zu verhindern.
• Clofarabin wird bei den ersten Anzeichen von SIRS, Kapillarleck oder einer erheblichen Organdysfunktion sofort abgesetzt, ebenso wenn während der 5 Tage aus irgendeinem Grund eine Hypotonie auftritt. Eine weitere Behandlung, im Allgemeinen mit einer niedrigeren Dosis, kann erwogen werden, sobald der Patient stabil ist und die Organfunktion wieder den Ausgangswert erreicht hat.

Herz, Nieren und Leber

• Herz: Patienten mit Herzerkrankung oder solche, die Arzneimittel einnehmen, die den Blutdruck oder die Herzfunktion beeinflussen, müssen engmaschig überwacht werden.
• Niere: Clofarabin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und kann sich bei verminderter Kreatinin-Clearance anreichern. Es gibt keine klinische Studienerfahrung bei pädiatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin mindestens das 2-Fache der ULN für das Alter), und die Sicherheit bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenersatztherapie ist nicht belegt. Nierenversagen wurde als Folge von Infektion, Sepsis und Tumorlysesyndrom beobachtet. Die Nierenfunktion wird überwacht und Clofarabin bei Bedarf abgesetzt.
• Leber: Patienten, die zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation hatten, können ein höheres Risiko für eine Hepatotoxizität haben, die auf eine venookklusive Erkrankung (VOD) hindeutet, wenn Clofarabin mit Etoposid und Cyclophosphamid kombiniert wird. Nach der Markteinführung wurde über schwere VOD mit tödlichem Ausgang bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten berichtet, ebenso über Fälle von Hepatitis und Leberversagen, einige davon tödlich.
• Anwendung in Kombination: Infektionen, Myelosuppression (Neutropenie) und Hepatotoxizität sind häufiger und schwerer, wenn Clofarabin in Kombinationsschemata angewendet wird, die eine engmaschige Überwachung erfordern.

Dehydratation

Erbrechen und Diarrhö können auftreten. Die Patienten sollten über Maßnahmen zur Vermeidung einer Dehydratation beraten werden und bei Schwindel, Ohnmachtsanfällen oder verminderter Urinausscheidung ärztlichen Rat einholen. Eine prophylaktische Gabe von Antiemetika sollte erwogen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Wegen des genotoxischen Risikos müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 6 Monate nach deren Ende eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer sollten eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, während der Behandlung kein Kind zeugen und diese für 3 Monate nach deren Ende fortsetzen.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenität, und Clofarabin kann schwere Geburtsfehler verursachen. Es sollte während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, das heißt nur, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt. Eine Patientin, die während der Behandlung schwanger wird, sollte über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Clofarabin in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Reaktionen bei gestillten Säuglingen muss das Stillen vor, während und für 2 Wochen nach der Behandlung abgebrochen werden (das Stillen ist eine Gegenanzeige).
• Fertilität: Eine dosisabhängige Toxizität für die männlichen Fortpflanzungsorgane wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet, für die weiblichen Fortpflanzungsorgane bei Mäusen. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt, daher sollte die Familienplanung mit den Patienten besprochen werden.

Natriumgehalt

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 72 mg Natrium, was 3,6 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme entspricht; die maximale Tagesdosis entspricht 23,4 %. Evoltra gilt als natriumreich, was für Patienten unter natriumarmer Diät von Bedeutung ist.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt. Bei den Patienten können während der Behandlung Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten, und sie sollten unter solchen Umständen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Evoltra-Durchstechflaschen dürfen nicht eingefroren werden. Abschnitt 6.4 der Fachinformation nennt für die ungeöffnete Durchstechflasche keine weitere Lagerungsbedingung und keinen Temperaturbereich, daher wird keine Kühlung verlangt; bei Versorgung und Transport ist lediglich ein Einfrieren zu vermeiden. Die Lagerung nach der Verdünnung wird unter Haltbarkeit beschrieben. Das Konzentrat ist eine klare, praktisch farblose Lösung, geliefert in 20-ml-Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Aluminium-Bördelkappe, in Faltschachteln mit 1, 3, 4, 10 oder 20 Durchstechflaschen (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht).

3 Jahre. Das verdünnte Konzentrat ist 3 Tage lang bei 2–8 °C und bei Raumtemperatur (bis 25 °C) chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte es sofort verwendet werden; geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx): Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B), eingeleitet und überwacht von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien hat. Evoltra wird im Krankenhaus als intravenöse Infusion verabreicht, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.