Клофарабин

Клофарабин — пуриновый нуклеозидный антиметаболит. Считается, что его противоопухолевая активность основана на трёх механизмах, которые реализуются его активной внутриклеточной формой — клофарабин-5’-трифосфатом. В лабораторных исследованиях он подавлял рост многих быстро пролиферирующих линий клеток злокачественных опухолей крови и солидных опухолей и оказывал на них цитотоксическое действие, а также был активен в отношении покоящихся (квиесцентных) лимфоцитов и макрофагов.

Механизм действия

• Активация внутри клетки: клофарабин проникает в клетки-мишени путём диффузии или транспорта и поэтапно фосфорилируется до моно- и дифосфата, а затем до активного 5’-трифосфата. Он связывается с активирующим ферментом дезоксицитидинкиназой с более высоким сродством, чем природный субстрат дезоксицитидин.
• Ингибирование ДНК-полимеразы α: прекращает удлинение цепи ДНК и блокирует синтез и репарацию ДНК.
• Ингибирование рибонуклеотидредуктазы: уменьшает клеточные пулы дезоксинуклеотидтрифосфатов — строительных блоков ДНК.
• Влияние на митохондрии: трифосфат нарушает целостность митохондриальной мембраны, высвобождая цитохром C и другие проапоптотические факторы и приводя к запрограммированной гибели клетки, в том числе в неделящихся лимфоцитах.
• Устойчивость к расщеплению: по сравнению с другими препаратами своего класса клофарабин более устойчив к разрушению аденозиндезаминазой и менее подвержен фосфоролитическому расщеплению, а его трифосфат связывает ДНК-полимеразу α и рибонуклеотидредуктазу так же сильно, как дезоксиаденозинтрифосфат, или сильнее.

Фармакокинетика

• Изучена у: 40 пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получавших повторные внутривенные инфузии.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии 172 л/м²; около 47 % связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: клофарабин не подвергается заметному метаболизму системой цитохрома P450. Внутри клеток он фосфорилируется до активного трифосфата, период полувыведения которого превышает 24 часа.
• Выведение: период полувыведения клофарабина из плазмы (β) 5,2 часа; системный клиренс 28,8 л/ч/м², почечный клиренс 10,8 л/ч/м². Около 57–60 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Клиренс значительно выше скорости клубочковой фильтрации, что указывает на фильтрацию плюс канальцевую секрецию; пути внепочечного выведения неизвестны.
• Масса тела: экспозиция при дозе 52 мг/м² эквивалентна в широком диапазоне масс тела, но максимальная концентрация (Cmax) обратно связана с массой тела, поэтому у маленьких детей в конце инфузии пик может быть выше, чем у типичного ребёнка массой 40 кг. По этой причине при массе тела менее 20 кг рассматривается более длительная инфузия.
• Особые группы пациентов: явных различий между пациентами с ОЛЛ и ОМЛ, а также между мужчинами и женщинами нет. Клофарабин может накапливаться при сниженном клиренсе креатинина (см. Применение и дозировка). Данных у взрослых недостаточно.

• Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей: лечение детей с рецидивом или рефрактерностью после как минимум двух предшествующих схем лечения, у которых не ожидается другого варианта лечения, способного привести к стойкому ответу.
• Безопасность и эффективность оценивались в исследованиях у пациентов в возрасте 21 года и младше на момент первоначального диагноза.

• Гиперчувствительность к клофарабину или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая почечная недостаточность.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Грудное вскармливание.

Данные получены у 115 пациентов старше 1 года и до 21 года с ОЛЛ или ОМЛ, получавших по 52 мг/м² ежедневно в течение 5 дней. Почти у всех (98 %) была хотя бы одна реакция, расценённая как связанная с клофарабином, а у 59 % (68 пациентов) — хотя бы одна серьёзная связанная реакция. Наиболее частыми были тошнота (61 %), рвота (59 %), фебрильная нейтропения (35 %), головная боль (24 %), сыпь (21 %), диарея (20 %), зуд (20 %), лихорадка (19 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (15 %), утомляемость (14 %), тревога (12 %), воспаление слизистых оболочек (11 %) и приливы (11 %). Поскольку у пациентов с распространённым лейкозом много сопутствующих состояний, искажающих оценку, и они принимают много лекарств, причинно-следственную связь часто трудно установить.

Очень частые (≥1/10): фебрильная нейтропения, тревога, головная боль, приливы, рвота, тошнота, диарея, утомляемость, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд.

Частые (≥1/100 до <1/10): септический шок, сепсис, бактериемия, пневмония, опоясывающий герпес, простой герпес, кандидоз полости рта; синдром лизиса опухоли; нейтропения; гиперчувствительность; анорексия, снижение аппетита, обезвоживание; ажитация, беспокойство, изменение психического статуса; сонливость, периферическая нейропатия, парестезия, головокружение, тремор; снижение слуха; перикардиальный выпот, тахикардия; артериальная гипотензия, синдром капиллярной утечки, гематома; респираторный дистресс, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель; кровотечение из полости рта, кровоточивость дёсен, кровавая рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), стоматит, прокталгия, изъязвление слизистой оболочки рта; гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь, повышение уровня аланин- и аспартатаминотрансфераз, печёночная недостаточность; полиорганная недостаточность, синдром системного воспалительного ответа, боль, озноб, раздражительность, отёки, периферические отёки, ощущение жара, ощущение ненормальности; макуло-папулёзная, зудящая, генерализованная и эритематозная сыпь, петехии, эритема, шелушение кожи, алопеция, гиперпигментация кожи, сухость кожи, гипергидроз; боль в конечностях, костях, грудной стенке, шее и спине, миалгия, артралгия; гематурия; почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; снижение массы тела; ушиб.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гепатит.

Частота неизвестна: колит, вызванный C. difficile, гипонатриемия, панкреатит, повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке, энтероколит, нейтропенический колит, цекит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Серьёзные и иногда смертельные реакции включают тяжёлое угнетение костного мозга с кровотечениями (церебральными, желудочно-кишечными и лёгочными), тяжёлые инфекции и сепсис, энтероколит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, синдром лизиса опухоли, синдром системного воспалительного ответа и синдром капиллярной утечки (отмечен у 5 % детей), гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь, и почечную недостаточность. В исследованиях трое пациентов умерли от событий, расценённых как связанные с лечением (респираторный дистресс с поражением печени и синдромом капиллярной утечки; сепсис с полиорганной недостаточностью; септический шок с полиорганной недостаточностью). Лабораторные отклонения были частыми: анемия (83,3 %), лейкопения (87,7 %), лимфопения (82,3 %), нейтропения (63,7 %) и тромбоцитопения (80,7 %), в основном степени 3 или выше.

Исследования взаимодействий не проводились, и клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами или лабораторными тестами не известно. Клофарабин не подвергается заметному метаболизму ферментами цитохрома P450 и, вероятно, не ингибирует пять основных изоформ (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) и не индуцирует CYP1A2 и CYP3A4 при достигаемых концентрациях, поэтому не ожидается, что он повлияет на метаболизм их субстратов.

• Нефротоксичные препараты и препараты, выводимые путём канальцевой секреции (НПВП, амфотерицин B, метотрексат, аминогликозиды, соединения платины, фоскарнет, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир, валганцикловир): клофарабин выводится преимущественно почками, поэтому их следует избегать, особенно в период 5-дневной инфузии. Предпочтительны препараты, не известные как нефротоксичные.
• Гепатотоксичные препараты: печень является потенциальным органом-мишенью, поэтому по возможности следует избегать препаратов, связанных с печёночной токсичностью.
• Препараты, влияющие на артериальное давление или функцию сердца: за пациентами следует тщательно наблюдать.
• Другие препараты в той же инфузионной линии: Evoltra нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами и вводить через одну и ту же внутривенную линию с ними.
• Растительные препараты: DrugBank рекомендует избегать эхинацеи, которую у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, следует применять с осторожностью, если вообще применять.

Лечение клофарабином должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с острыми лейкозами. Его вводят внутривенной инфузией (в клинических исследованиях его также вводили через центральный венозный катетер). Раздел 6.6 SmPC содержит инструкции по фильтрации и разведению перед введением.

Рекомендуемая доза

• Дети и подростки (от 1 года): 52 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) внутривенной инфузией в течение 2 часов ежедневно в течение 5 последовательных дней в режиме монотерапии. ППТ рассчитывают по фактическому росту и массе тела перед каждым циклом.
• Циклы: повторяются каждые 2–6 недель (считая от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального кроветворения (абсолютное число нейтрофилов, АЧН, не менее 0,75 × 10⁹/л) и возвращения функции органов к исходному уровню.
• Длительность: у большинства ответивших на лечение ответ наступает после 1 или 2 циклов. Если после 2 циклов нет гематологического или клинического улучшения, лечащему врачу следует взвесить пользу и риск продолжения. Опыт применения более 3 циклов ограничен.
• Дети с массой тела менее 20 кг: следует рассмотреть инфузию длительностью более 2 часов, чтобы помочь уменьшить симптомы тревоги и раздражительности и избежать чрезмерно высоких пиковых концентраций.

Коррекция дозы

• Гематологическая токсичность: если АЧН не восстановилось через 6 недель после начала цикла, выполняют аспирацию или биопсию костного мозга для выявления рефрактерного заболевания. Если персистирующий лейкоз не выявлен, следующий цикл проводят в дозе, сниженной на 25 %, когда АЧН вновь достигнет не менее 0,75 × 10⁹/л. То же снижение на 25 % применяют, если АЧН остаётся ниже 0,5 × 10⁹/л дольше 4 недель от начала последнего цикла.
• Инфекции: после клинически значимой инфекции лечение можно приостановить до клинического контроля инфекции, а затем возобновить в полной дозе. После второй клинически значимой инфекции лечение приостанавливают до контроля инфекции и возобновляют со снижением дозы на 25 %.
• Тяжёлая неинфекционная токсичность (степень 3, за исключением тошноты и рвоты): лечение откладывают до возвращения токсичности к исходному уровню или до того, как она перестанет быть тяжёлой и польза продолжения превысит риск, после чего вводят дозу на 25 % ниже. Если та же токсичность возникает повторно, лечение вновь откладывают и снижают дозу ещё на 25 %. Пациента выводят из лечения после третьей тяжёлой токсичности, тяжёлой токсичности, не разрешившейся в течение 14 дней, или жизнеугрожающей либо приводящей к инвалидности токсичности (степень 4).

Особые группы пациентов

• Взрослые, включая пожилых пациентов: данных недостаточно для установления безопасности и эффективности.
• Дети младше 1 года: фармакокинетические данные, данные по безопасности и эффективности отсутствуют, поэтому дозу рекомендовать нельзя.
• Нарушение функции почек: клофарабин может накапливаться при сниженном клиренсе креатинина. Он противопоказан при тяжёлой почечной недостаточности и применяется с осторожностью при лёгком и умеренном нарушении; при умеренном нарушении (клиренс креатинина от 30 до менее 60 мл/мин) требуется снижение дозы на 50 %.
• Нарушение функции печени: опыта у пациентов с уровнем билирубина в сыворотке выше 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) в сочетании с АСТ и АЛТ выше 5 × ВГН нет, а печень является потенциальным органом-мишенью. Он противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени и применяется с осторожностью при лёгком и умеренном нарушении.

Мониторинг

• Общий анализ крови и подсчёт тромбоцитов через регулярные интервалы, чаще у пациентов с развившимися цитопениями.
• Функция почек и печени до, во время и после лечения. Клофарабин немедленно отменяют при существенном повышении креатинина, печёночных ферментов или билирубина.
• Дыхательный статус, артериальное давление, водный баланс и масса тела на протяжении 5-дневного периода инфузии и сразу после него.

Угнетение костного мозга, кровотечения и инфекции

Следует ожидать угнетения костного мозга; оно, как правило, обратимо и, по-видимому, зависит от дозы. Наблюдались тяжёлые нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Сообщалось о кровотечениях, включая церебральные, желудочно-кишечные и лёгочные, которые могут быть смертельными; большинство случаев были связаны с тромбоцитопенией. Поскольку у многих пациентов уже имеется иммунодефицит, а нейтропения может быть длительной, повышен риск тяжёлых оппортунистических инфекций, включая тяжёлый сепсис с возможным смертельным исходом. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков инфекции и незамедлительно проводить лечение.

Энтероколит

Сообщалось об энтероколите, включая нейтропенический колит, цекит и колит, вызванный C. difficile; чаще он возникал в течение 30 дней после лечения и при комбинированной химиотерапии. Он может привести к некрозу, перфорации или сепсису и может быть смертельным, поэтому за пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов.

Тяжёлые кожные реакции

Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, включая случаи со смертельным исходом. При эксфолиативной или буллёзной сыпи, а также при подозрении на любое из этих состояний клофарабин необходимо отменить.

Синдром лизиса опухоли, высвобождение цитокинов и синдром капиллярной утечки

Клофарабин быстро уменьшает число циркулирующих лейкозных клеток. Пациентов необходимо обследовать и наблюдать для выявления синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (например, учащённое дыхание, учащённое сердцебиение, низкое артериальное давление, отёк лёгких), которое может прогрессировать до синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), синдрома капиллярной утечки и органной дисфункции.

• Следует рассмотреть профилактическое применение аллопуринола, если ожидается гиперурикемия вследствие лизиса опухоли.
• Внутривенные жидкости вводят на протяжении всего 5-дневного периода инфузии.
• Профилактические стероиды (например, гидрокортизон 100 мг/м² в дни 1–3) могут помочь предотвратить признаки ССВО или капиллярной утечки.
• Клофарабин немедленно отменяют при первых признаках ССВО, капиллярной утечки или существенной органной дисфункции, а также при развитии артериальной гипотензии по любой причине в течение этих 5 дней. Дальнейшее лечение, как правило, в более низкой дозе, можно рассмотреть, когда состояние пациента стабилизируется, а функция органов вернётся к исходному уровню.

Сердце, почки и печень

• Сердце: пациентам с заболеваниями сердца или принимающим препараты, влияющие на артериальное давление или функцию сердца, требуется тщательное наблюдение.
• Почки: клофарабин выводится преимущественно почками и может накапливаться при сниженном клиренсе креатинина. Опыта клинических исследований у детей с почечной недостаточностью (креатинин сыворотки не менее 2 × ВГН для возраста) нет, а безопасность при тяжёлом нарушении функции почек или заместительной почечной терапии не установлена. Почечная недостаточность наблюдалась как следствие инфекции, сепсиса и синдрома лизиса опухоли. Функцию почек контролируют, и при необходимости клофарабин отменяют.
• Печень: у пациентов, ранее перенёсших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть более высокий риск гепатотоксичности, указывающей на веноокклюзионную болезнь (ВОБ), когда клофарабин комбинируют с этопозидом и циклофосфамидом. После выхода на рынок сообщалось о тяжёлой ВОБ со смертельным исходом у детей и взрослых, а также о случаях гепатита и печёночной недостаточности, некоторые из которых были смертельными.
• Применение в комбинации: инфекции, миелосупрессия (нейтропения) и гепатотоксичность возникают чаще и протекают тяжелее при применении клофарабина в комбинированных схемах, которые требуют тщательного наблюдения.

Обезвоживание

Могут возникнуть рвота и диарея. Пациентам следует разъяснить меры по предотвращению обезвоживания и необходимость обратиться за медицинской помощью при головокружении, обмороках или уменьшении количества мочи. Следует рассмотреть профилактическое применение противорвотных препаратов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: из-за генотоксического риска женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию, не становиться отцами во время лечения и продолжать её в течение 3 месяцев после его окончания.
• Беременность: данных у беременных женщин нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая тератогенность, и клофарабин может вызывать тяжёлые врождённые пороки развития. Его не следует применять во время беременности, особенно в первом триместре, если только это не является явно необходимым, то есть только если польза для матери превышает риск для плода. Пациентку, у которой наступила беременность во время лечения, следует информировать о возможной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, выделяется ли клофарабин с грудным молоком. Из-за возможности серьёзных реакций у грудных детей грудное вскармливание необходимо прекратить до лечения, во время него и в течение 2 недель после него (грудное вскармливание является противопоказанием).
• Фертильность: дозозависимая токсичность в отношении мужских репродуктивных органов наблюдалась у мышей, крыс и собак, а в отношении женских репродуктивных органов — у мышей. Влияние на фертильность у человека неизвестно, поэтому с пациентами следует обсудить планирование деторождения.

Содержание натрия

Каждый флакон объёмом 20 мл содержит 72 мг натрия, что эквивалентно 3,6 % рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия; максимальная суточная доза составляет 23,4 %. Evoltra считается препаратом с высоким содержанием натрия, что важно для пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием соли.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследования не проводились. Во время лечения у пациентов могут возникать головокружение, предобморочное состояние или обмороки, и в таких обстоятельствах им не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Флаконы с Evoltra нельзя замораживать. Раздел 6.4 SmPC не называет для невскрытого флакона никаких других условий хранения или диапазона температур, поэтому требование хранения в холодильнике не указано; при поставке и транспортировке достаточно избегать замораживания. Хранение после разведения описано в разделе Срок годности. Концентрат представляет собой прозрачный, практически бесцветный раствор, поставляемый во флаконах из стекла типа I объёмом 20 мл с пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым колпачком, в коробках по 1, 3, 4, 10 или 20 флаконов (возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу).

3 года. Разведённый концентрат химически и физически стабилен в течение 3 суток при 2–8 °C и при комнатной температуре (до 25 °C). С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения в процессе использования — ответственность пользователя, и обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат с ограниченным врачебным назначением (приложение II B), лечение которым начинает и контролирует врач, имеющий опыт ведения пациентов с острыми лейкозами. Evoltra вводят внутривенной инфузией в стационаре, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.