Clofarabina

La clofarabina è un antimetabolita nucleosidico purinico. Si ritiene che la sua attività antitumorale si basi su tre meccanismi, tutti svolti dalla sua forma intracellulare attiva, la clofarabina 5’-trifosfato. Negli studi di laboratorio ha inibito la crescita di molte linee cellulari di tumori del sangue e di tumori solidi a rapida proliferazione ed è risultata citotossica nei loro confronti; è stata inoltre attiva contro linfociti e macrofagi a riposo (quiescenti).

Meccanismo d’azione

• Attivazione all’interno della cellula: la clofarabina entra nelle cellule bersaglio per diffusione o trasporto e viene fosforilata passo dopo passo a mono- e difosfato e infine al 5’-trifosfato attivo. Si lega all’enzima attivante desossicitidina chinasi con un’affinità superiore a quella del substrato naturale, la desossicitidina.
• Inibizione della DNA polimerasi α: interrompe l’allungamento della catena del DNA e blocca la sintesi e la riparazione del DNA.
• Inibizione della ribonucleotide reduttasi: riduce le riserve cellulari di desossinucleotidi trifosfati, i mattoni del DNA.
• Effetto mitocondriale: il trifosfato altera l’integrità della membrana mitocondriale, rilasciando citocromo C e altri fattori pro-apoptotici e portando alla morte cellulare programmata, anche nei linfociti che non si dividono.
• Resistenza alla degradazione: rispetto ad altri medicinali della sua classe, la clofarabina è più resistente alla degradazione da parte dell’adenosina deaminasi e meno suscettibile alla scissione fosforolitica, e il suo trifosfato si lega alla DNA polimerasi α e alla ribonucleotide reduttasi con la stessa forza o con una forza maggiore rispetto alla desossiadenosina trifosfato.

Farmacocinetica

• Studiata in: 40 pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria, che hanno ricevuto infusioni endovenose ripetute.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario 172 l/m²; circa il 47% legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: la clofarabina non è metabolizzata in modo rilevabile dal sistema del citocromo P450. All’interno delle cellule viene fosforilata a trifosfato attivo, la cui emivita è superiore a 24 ore.
• Eliminazione: emivita di eliminazione plasmatica (β) della clofarabina 5,2 ore; clearance sistemica 28,8 l/h/m² e clearance renale 10,8 l/h/m². Circa il 57–60% della dose viene escreto invariato nelle urine. La clearance è molto superiore alla filtrazione glomerulare, il che suggerisce filtrazione più secrezione tubulare; le vie di eliminazione non renale sono sconosciute.
• Peso corporeo: l’esposizione a 52 mg/m² è equivalente in un ampio intervallo di pesi, ma la concentrazione massima (Cmax) è inversamente correlata al peso, per cui i bambini piccoli possono raggiungere un picco più elevato alla fine dell’infusione rispetto a un bambino tipico di 40 kg. Per questo motivo al di sotto di 20 kg si considera un’infusione più lunga.
• Popolazioni speciali: nessuna differenza apparente tra pazienti con LLA e LMA, né tra maschi e femmine. La clofarabina può accumularsi quando la clearance della creatinina è ridotta (vedere Somministrazione e posologia). I dati negli adulti sono insufficienti.

• Leucemia linfoblastica acuta (LLA) recidivante o refrattaria in pazienti pediatrici: trattamento di pazienti pediatrici che hanno avuto una recidiva o sono refrattari dopo aver ricevuto almeno due precedenti regimi di trattamento e per i quali non si prevede nessun’altra opzione terapeutica che porti a una risposta duratura.
• La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in studi su pazienti di età pari o inferiore a 21 anni al momento della diagnosi iniziale.

• Ipersensibilità alla clofarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Compromissione renale grave.
• Compromissione epatica grave.
• Allattamento.

I dati provengono da 115 pazienti di età superiore a 1 anno e fino a 21 anni con LLA o LMA che hanno ricevuto 52 mg/m² al giorno per 5 giorni. Quasi tutti (98%) hanno avuto almeno una reazione considerata correlata alla clofarabina e il 59% (68 pazienti) ha avuto almeno una reazione grave correlata. Le più frequenti sono state nausea (61%), vomito (59%), neutropenia febbrile (35%), cefalea (24%), eruzione cutanea (21%), diarrea (20%), prurito (20%), piressia (19%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (15%), affaticamento (14%), ansia (12%), infiammazione della mucosa (11%) e vampate di calore (11%). Poiché i pazienti con leucemia avanzata presentano molte condizioni confondenti e assumono molti medicinali, la causalità è spesso difficile da valutare.

Molto comuni (≥1/10): neutropenia febbrile, ansia, cefalea, vampate di calore, vomito, nausea, diarrea, affaticamento, piressia, infiammazione della mucosa, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, prurito.

Comuni (≥1/100, <1/10): shock settico, sepsi, batteriemia, polmonite, herpes zoster, herpes simplex, candidosi orale; sindrome da lisi tumorale; neutropenia; ipersensibilità; anoressia, diminuzione dell’appetito, disidratazione; agitazione, irrequietezza, alterazione dello stato mentale; sonnolenza, neuropatia periferica, parestesia, capogiro, tremore; ipoacusia; versamento pericardico, tachicardia; ipotensione, sindrome da perdita capillare, ematoma; distress respiratorio, epistassi, dispnea, tachipnea, tosse; emorragia della bocca, sanguinamento gengivale, ematemesi, dolore addominale (compreso dolore addominale superiore), stomatite, proctalgia, ulcerazione della bocca; iperbilirubinemia, ittero, malattia veno-occlusiva, aumento delle alanina e aspartato aminotransferasi, insufficienza epatica; insufficienza multiorgano, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, dolore, brividi, irritabilità, edema, edema periferico, sensazione di caldo, sensazione anomala; eruzione cutanea maculo-papulare, pruriginosa, generalizzata ed eritematosa, petecchie, eritema, esfoliazione cutanea, alopecia, iperpigmentazione cutanea, cute secca, iperidrosi; dolore agli arti, alle ossa, alla parete toracica, al collo e alla schiena, mialgia, artralgia; ematuria; insufficienza renale, insufficienza renale acuta; peso diminuito; contusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): epatite.

Non nota: colite da C. difficile, iponatriemia, pancreatite, aumento dell’amilasi e della lipasi sieriche, enterocolite, colite neutropenica, cecite, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Le reazioni gravi e talvolta fatali comprendono grave soppressione del midollo osseo con sanguinamento (emorragia cerebrale, gastrointestinale e polmonare), infezioni gravi e sepsi, enterocolite, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sindrome da lisi tumorale, sindrome da risposta infiammatoria sistemica e sindrome da perdita capillare (segnalata nel 5% dei pazienti pediatrici), epatotossicità inclusa la malattia veno-occlusiva e insufficienza renale. Negli studi tre pazienti sono deceduti per eventi ritenuti correlati al trattamento (distress respiratorio con danno epatico e sindrome da perdita capillare; sepsi con insufficienza multiorgano; shock settico con insufficienza multiorgano). Le alterazioni di laboratorio sono state frequenti: anemia (83,3%), leucopenia (87,7%), linfopenia (82,3%), neutropenia (63,7%) e trombocitopenia (80,7%), per lo più di grado 3 o superiore.

Non sono stati condotti studi di interazione e non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio. La clofarabina non è metabolizzata in modo rilevabile dagli enzimi del citocromo P450 ed è improbabile che inibisca le cinque isoforme principali (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) o induca CYP1A2 e CYP3A4 alle concentrazioni raggiunte, per cui non è atteso che influenzi il metabolismo dei loro substrati.

• Medicinali nefrotossici e medicinali eliminati per secrezione tubulare (FANS, amfotericina B, metotrexato, aminoglicosidi, composti organoplatinici, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir, valganciclovir): la clofarabina viene escreta principalmente dai reni, per cui questi vanno evitati, in particolare durante il periodo di infusione di 5 giorni. Sono da preferire i medicinali non noti per essere nefrotossici.
• Medicinali epatotossici: il fegato è un potenziale organo bersaglio, per cui i medicinali associati a tossicità epatica vanno evitati, se possibile.
• Medicinali che influenzano la pressione arteriosa o la funzione cardiaca: i pazienti devono essere monitorati attentamente.
• Altri medicinali nella stessa linea di infusione: Evoltra non deve essere miscelato con altri medicinali né somministrato attraverso la stessa linea endovenosa utilizzata per altri medicinali.
• Prodotti a base di erbe: DrugBank consiglia di evitare l’echinacea, che deve essere usata con cautela, se mai viene usata, nei pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

La clofarabina deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto nella gestione di pazienti con leucemie acute. Viene somministrata per infusione endovenosa (negli studi clinici è stata somministrata anche attraverso un catetere venoso centrale). Il paragrafo 6.6 dell’RCP fornisce le istruzioni per la filtrazione e la diluizione prima della somministrazione.

Dose raccomandata

• Bambini e adolescenti (da 1 anno in su): 52 mg/m² di superficie corporea (BSA) mediante infusione endovenosa della durata di 2 ore al giorno per 5 giorni consecutivi, in monoterapia. La BSA viene calcolata in base all’altezza e al peso effettivi prima di ciascun ciclo.
• Cicli: ripetuti ogni 2–6 settimane (a partire dal primo giorno del ciclo precedente) una volta recuperata la normale emopoiesi (conta assoluta dei neutrofili, ANC, di almeno 0,75 × 10⁹/l) e quando la funzionalità degli organi è tornata al basale.
• Durata: la maggior parte dei pazienti che rispondono lo fa dopo 1 o 2 cicli. Se non vi è miglioramento ematologico o clinico dopo 2 cicli, il medico curante deve valutare il beneficio e il rischio di proseguire. L’esperienza con più di 3 cicli è limitata.
• Bambini di peso inferiore a 20 kg: va considerato un tempo di infusione superiore a 2 ore, per contribuire a ridurre i sintomi di ansia e irritabilità e a evitare concentrazioni di picco eccessivamente elevate.

Aggiustamenti della dose

• Tossicità ematologica: se l’ANC non si è ripresa 6 settimane dopo l’inizio di un ciclo, si esegue un aspirato o una biopsia del midollo osseo per ricercare una malattia refrattaria. Se non è evidente una leucemia persistente, il ciclo successivo viene somministrato a una dose ridotta del 25% una volta che l’ANC è tornata ad almeno 0,75 × 10⁹/l. La stessa riduzione del 25% si applica se l’ANC rimane inferiore a 0,5 × 10⁹/l per più di 4 settimane dall’inizio dell’ultimo ciclo.
• Infezioni: dopo un’infezione clinicamente significativa, il trattamento può essere sospeso fino al controllo clinico dell’infezione e poi ripreso alla dose piena. Dopo una seconda infezione clinicamente significativa, si sospende fino al controllo dell’infezione e si riprende con una riduzione del 25%.
• Tossicità grave non infettiva (grado 3, escluse nausea e vomito): si ritarda il trattamento fino a quando la tossicità non torna al basale o non è più grave e il beneficio di proseguire supera il rischio, quindi si somministra una dose inferiore del 25%. Se la stessa tossicità si ripresenta, si ritarda di nuovo e si riduce di un ulteriore 25%. Il paziente viene escluso dal trattamento dopo una terza tossicità grave, una tossicità grave che non si risolve entro 14 giorni, oppure una tossicità pericolosa per la vita o invalidante (grado 4).

Popolazioni speciali

• Adulti, compresi i pazienti anziani: i dati sono insufficienti per stabilire la sicurezza e l’efficacia.
• Bambini di età inferiore a 1 anno: non vi sono dati di farmacocinetica, sicurezza o efficacia, per cui non è possibile raccomandare alcuna dose.
• Compromissione renale: la clofarabina può accumularsi quando la clearance della creatinina è ridotta. È controindicata nella compromissione renale grave e utilizzata con cautela nella compromissione da lieve a moderata; la compromissione moderata (clearance della creatinina da 30 a meno di 60 ml/min) richiede una riduzione della dose del 50%.
• Compromissione epatica: non vi è esperienza in pazienti con bilirubina sierica superiore a 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) insieme ad AST e ALT superiori a 5 × ULN, e il fegato è un potenziale organo bersaglio. È controindicata nella compromissione epatica grave e utilizzata con cautela nella compromissione da lieve a moderata.

Monitoraggio

• Emocromo completo e conta delle piastrine a intervalli regolari, più spesso nei pazienti che sviluppano citopenie.
• Funzionalità renale ed epatica prima, durante e dopo il trattamento. La clofarabina viene interrotta immediatamente se creatinina, enzimi epatici o bilirubina aumentano sostanzialmente.
• Stato respiratorio, pressione arteriosa, bilancio idrico e peso corporeo durante tutto il periodo di infusione di 5 giorni e subito dopo.

Soppressione del midollo osseo, sanguinamento e infezioni

Occorre aspettarsi una soppressione del midollo osseo; di solito è reversibile e sembra dipendere dalla dose. Sono state osservate neutropenia, anemia e trombocitopenia gravi. Sono state segnalate emorragie, comprese emorragie cerebrali, gastrointestinali e polmonari, che possono essere fatali; la maggior parte dei casi era associata a trombocitopenia. Poiché molti pazienti sono già immunocompromessi e la neutropenia può essere prolungata, vi è un aumentato rischio di gravi infezioni opportunistiche, compresa la sepsi grave con esito potenzialmente fatale. I pazienti devono essere osservati per rilevare segni di infezione e trattati tempestivamente.

Enterocolite

Sono state segnalate enterocoliti, comprese colite neutropenica, cecite e colite da C. difficile, più spesso entro 30 giorni dal trattamento e durante la chemioterapia di associazione. Possono portare a necrosi, perforazione o sepsi e possono essere fatali, per cui i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi.

Reazioni cutanee gravi

Sono state segnalate sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, compresi casi fatali. La clofarabina deve essere interrotta in caso di eruzione cutanea esfoliativa o bollosa, o se si sospetta una di queste due condizioni.

Sindrome da lisi tumorale, rilascio di citochine e perdita capillare

La clofarabina riduce rapidamente le cellule leucemiche circolanti. I pazienti devono essere valutati e monitorati per la sindrome da lisi tumorale e per il rilascio di citochine (ad esempio respirazione rapida, battito cardiaco accelerato, bassa pressione arteriosa, edema polmonare), che può evolvere in sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), sindrome da perdita capillare e disfunzione d’organo.

• Va considerato l’allopurinolo profilattico se si prevede iperuricemia da lisi tumorale.
• Durante tutto il periodo di infusione di 5 giorni vengono somministrati liquidi per via endovenosa.
• Gli steroidi profilattici (ad esempio idrocortisone 100 mg/m² nei giorni da 1 a 3) possono aiutare a prevenire i segni di SIRS o di perdita capillare.
• La clofarabina viene interrotta immediatamente ai primi segni di SIRS, perdita capillare o sostanziale disfunzione d’organo, e se compare ipotensione per qualsiasi motivo durante i 5 giorni. Si può considerare un ulteriore trattamento, in genere a una dose inferiore, una volta che il paziente è stabile e la funzionalità degli organi è tornata al basale.

Cuore, reni e fegato

• Cuore: i pazienti con malattia cardiaca, o che assumono medicinali che influenzano la pressione arteriosa o la funzione cardiaca, necessitano di un monitoraggio attento.
• Reni: la clofarabina viene escreta principalmente dai reni e può accumularsi quando la clearance della creatinina è ridotta. Non vi è esperienza da studi clinici in pazienti pediatrici con insufficienza renale (creatinina sierica pari ad almeno 2 × ULN per l’età) e la sicurezza non è stata stabilita nella compromissione renale grave o nella terapia sostitutiva renale. L’insufficienza renale è stata osservata come conseguenza di infezione, sepsi e sindrome da lisi tumorale. La funzionalità renale viene monitorata e la clofarabina interrotta se necessario.
• Fegato: i pazienti che in precedenza hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche possono avere un rischio più elevato di epatotossicità indicativa di malattia veno-occlusiva (VOD) quando la clofarabina è associata a etoposide e ciclofosfamide. Dopo la commercializzazione è stata segnalata VOD grave con esito fatale in pazienti pediatrici e adulti, così come casi di epatite e insufficienza epatica, alcuni fatali.
• Uso in associazione: infezioni, mielosoppressione (neutropenia) ed epatotossicità sono più frequenti e più gravi quando la clofarabina viene usata in regimi di associazione, che richiedono un monitoraggio attento.

Disidratazione

Possono verificarsi vomito e diarrea. I pazienti devono essere informati sulle misure per evitare la disidratazione e sulla necessità di rivolgersi al medico in caso di capogiri, episodi di svenimento o diminuzione della diuresi. Devono essere considerati medicinali antiemetici profilattici.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: a causa del rischio genotossico, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace, non devono procreare durante il trattamento e devono continuare per 3 mesi dopo la sua conclusione.
• Gravidanza: non vi sono dati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva inclusa teratogenicità, e la clofarabina può causare gravi malformazioni congenite. Non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, a meno che non sia chiaramente necessario, cioè solo se il beneficio per la madre supera il rischio per il feto. Una paziente che inizia una gravidanza durante il trattamento deve essere informata del possibile pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se la clofarabina sia escreta nel latte materno. A causa del potenziale di reazioni gravi nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto prima, durante e per 2 settimane dopo il trattamento (l’allattamento è una controindicazione).
• Fertilità: è stata osservata tossicità dose-correlata sugli organi riproduttivi maschili in topi, ratti e cani e sugli organi riproduttivi femminili nei topi. L’effetto sulla fertilità umana non è noto, per cui la pianificazione riproduttiva deve essere discussa con i pazienti.

Contenuto di sodio

Ogni flaconcino da 20 ml contiene 72 mg di sodio, pari al 3,6% della dose giornaliera massima di sodio raccomandata dall’OMS; la dose giornaliera massima corrisponde al 23,4%. Evoltra è considerato ad alto contenuto di sodio, il che è rilevante per i pazienti che seguono una dieta povera di sale.

Effetto sulla guida

Non sono stati condotti studi. I pazienti possono manifestare capogiri, sensazione di testa leggera o episodi di svenimento durante il trattamento e in tali circostanze non devono guidare veicoli né usare macchinari.

I flaconcini di Evoltra non devono essere congelati. Il paragrafo 6.4 dell’RCP non indica altre condizioni di conservazione né un intervallo di temperatura per il flaconcino non aperto, per cui non è indicato alcun requisito di refrigerazione; la fornitura e il trasporto devono semplicemente evitare il congelamento. La conservazione dopo la diluizione è descritta sotto Durata di conservazione. Il concentrato è una soluzione limpida, praticamente incolore, fornita in flaconcini di vetro di tipo I da 20 ml con tappo in gomma bromobutilica e ghiera di alluminio, in scatole da 1, 3, 4, 10 o 20 flaconcini (non tutte le confezioni possono essere commercializzate).

3 anni. Il concentrato diluito è chimicamente e fisicamente stabile per 3 giorni a 2–8 °C e a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Dal punto di vista microbiologico deve essere utilizzato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione delle leucemie acute. Evoltra viene somministrato per infusione endovenosa in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.