Cladribina

A cladribina é um análogo do nucleósido desoxiadenosina em que um átomo de cloro protege a molécula da degradação pela adenosina desaminase, pelo que permanece muito tempo no interior das células. É um pró-fármaco: tem de ser convertida dentro da célula em trifosfato de cladribina ativo (Cd-ATP), e os linfócitos fazem-no de forma particularmente eficiente. A mesma ação depletora de linfócitos está na base de ambas as utilizações autorizadas, o tratamento da leucemia das células pilosas (Litak) e da esclerose múltipla recidivante de elevada atividade (Mavenclad), embora as doses e os esquemas difiram.

Mecanismo de ação

• Ativação no interior dos linfócitos: a cladribina entra nos linfócitos em divisão e em repouso através de transportadores de nucleósidos e é fosforilada pela desoxicitidina cinase (DCK) a monofosfato de cladribina, depois a difosfato e ao trifosfato ativo (Cd-ATP). A DCK é a enzima limitante desta conversão.
• Seletividade: os linfócitos têm uma DCK constitutivamente elevada e uma 5′-nucleotidase relativamente baixa, a enzima que inativa o monofosfato, pelo que o Cd-ATP se acumula neles. As outras células derivadas da medula óssea têm uma relação DCK/5′-nucleotidase mais baixa e são menos afetadas.
• Células em divisão: o Cd-ATP interfere com a síntese de ADN ao inibir a ribonucleótido redutase e ao competir com o trifosfato de desoxiadenosina pela incorporação no ADN pelas ADN polimerases.
• Células em repouso: a cladribina provoca quebras de cadeia simples do ADN, um consumo rápido de NAD, depleção de ATP e morte celular. Pode também desencadear apoptose dependente e independente de caspases, através da libertação de citocromo c e do fator indutor de apoptose para o citosol.
• Resultado: depleção seletiva e dependente da dose dos linfócitos T e B, em divisão e sem divisão. Na esclerose múltipla (EM), os linfócitos T e B autorreativos desempenham um papel fundamental no processo da doença.
• Evolução no tempo na EM: após Mavenclad, o número de linfócitos é mais baixo cerca de 2 meses após a primeira dose de cada ano de tratamento, e espera-se que a maioria dos doentes recupere para contagens normais ou linfopenia de grau 1 no prazo de 9 meses.

Farmacocinética

• Absorção (comprimidos): rápida. A biodisponibilidade oral do comprimido de 10 mg é de cerca de 40%. Uma dose de 10 mg dá uma concentração máxima média (Cmax) de 22–29 ng/ml e uma AUC média de 80–101 ng·h/ml. Em jejum, a mediana do tempo até ao pico é de 0,5 horas (intervalo 0,5–1,5 horas); uma refeição rica em gordura atrasa-o (mediana de 1,5 horas, intervalo 1–3 horas) e reduz a Cmax em 29%, mas deixa a AUC inalterada.
• Distribuição: o volume de distribuição é grande (média 480–490 l), o que indica uma distribuição tecidular extensa e captação pelas células. A ligação às proteínas plasmáticas é de 20% e independente da concentração. Proteínas de transporte, incluindo ENT1, CNT3 e BCRP, ajudam a cladribina a atravessar as membranas celulares; o efluxo está apenas minimamente relacionado com a glicoproteína P. A cladribina pode atravessar a barreira hematoencefálica (uma razão entre o líquido cefalorraquidiano e o plasma de cerca de 0,25 num pequeno estudo em doentes com cancro), e ela e os seus metabolitos fosforilados acumulam-se e são retidos nos linfócitos.
• Metabolismo: a cladribina é um pró-fármaco que é fosforilado no interior das células até à sua forma ativa. Após doses tanto orais como intravenosas, a cladribina inalterada é o componente principal no plasma e na urina, e o metabolismo hepático é desprezável in vitro.
• Eliminação: após administração oral, a semivida terminal é de cerca de um dia. Em doentes com EM, cerca de 28,5% de uma dose oral de 10 mg é excretada inalterada na urina, e a depuração renal excede a taxa de filtração glomerular, o que indica secreção renal ativa. A semivida intracelular é de cerca de 15 horas para o monofosfato e de 10 horas para o trifosfato ativo.
• Populações especiais: os efeitos do compromisso renal e hepático e da idade na dosagem são indicados para cada medicamento em Administração e posologia.

Litak e Mavenclad são medicamentos distintos, com formas, doses e esquemas diferentes.

• Leucemia das células pilosas (Litak): tratamento da leucemia das células pilosas.
• Esclerose múltipla recidivante de elevada atividade (Mavenclad): tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla recidivante de elevada atividade, definida por características clínicas ou imagiológicas.

Mavenclad (esclerose múltipla)

• Hipersensibilidade à cladribina ou a qualquer um dos excipientes.
• Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
• Infeção crónica ativa (tuberculose ou hepatite).
• Início do tratamento em doentes imunocomprometidos, incluindo doentes que estejam atualmente a receber terapêutica imunossupressora ou mielossupressora.
• Neoplasia maligna ativa.
• Compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min).
• Gravidez e amamentação.

Litak (leucemia das células pilosas)

• Hipersensibilidade à cladribina ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez e amamentação.
• Doentes com menos de 18 anos de idade.
• Compromisso renal moderado a grave (depuração da creatinina ≤ 50 ml/min) ou compromisso hepático moderado a grave (pontuação de Child-Pugh superior a 6).
• Utilização concomitante de outros medicamentos mielossupressores.

Os dois medicamentos têm perfis de segurança diferentes, pelo que as suas reações são apresentadas separadamente.

Mavenclad (esclerose múltipla)

As reações clinicamente mais relevantes são a linfopenia (25,6% dos doentes) e o herpes zoster (3,0%). A lista seguinte provém de estudos agrupados em esclerose múltipla com cladribina oral em monoterapia numa dose cumulativa de 3,5 mg/kg (923 doentes), incluindo as reações identificadas pela primeira vez após a comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): linfopenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): herpes oral; herpes zoster dermatomal; diminuição do número de neutrófilos; hipersensibilidade (incluindo prurido, urticária, erupção cutânea e casos raros de angioedema; identificada após a comercialização); erupção cutânea; queda de cabelo (alopecia).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): lesão hepática (identificada após a comercialização).

Muito raros (<1/10 000): tuberculose.

• Linfopenia: 20% a 25% dos doentes tratados com a dose cumulativa de 3,5 mg/kg durante 2 anos desenvolveram linfopenia transitória de grau 3 ou 4, e o grau 4 foi observado em menos de 1%. A maior proporção foi observada 2 meses após a primeira dose de cada ano (grau 3 em 4,0% dos doentes no ano 1 e 11,3% no ano 2; grau 4 em 0% e 0,4%). Espera-se que a maioria dos doentes volte a contagens normais ou a linfopenia de grau 1 no prazo de 9 meses.
• Herpes zoster: a incidência foi mais elevada durante a linfopenia de grau 3 ou 4 do que noutras alturas.
• Neoplasias malignas: nos estudos clínicos e no seguimento a longo prazo foram observadas mais frequentemente com a cladribina (10 acontecimentos em 3414 doentes-ano, 0,29 por 100 doentes-ano) do que com o placebo (3 acontecimentos em 2022 doentes-ano, 0,15 por 100 doentes-ano).

Litak (leucemia das células pilosas)

Os valores seguintes provêm dos três ensaios mais relevantes da cladribina, em 279 doentes tratados por várias doenças, incluindo 62 com leucemia das células pilosas. O RCM contém uma tabela completa de frequências.

Muito frequentes (≥1/10): mielossupressão, especialmente neutropenia grave (41% de todos os doentes; 98% dos que tinham leucemia das células pilosas), trombocitopenia grave (21%; 50%) e anemia grave (14%; 55%); imunossupressão grave com linfopenia (63%; 95%); infeções (39%; 58%); febre (até 64%).

A febre com culturas negativas após o tratamento ocorre em 10–40% dos doentes com leucemia das células pilosas e raramente é observada noutras doenças neoplásicas. As erupções cutâneas (2–31%) foram observadas principalmente em doentes que também tomavam outros medicamentos conhecidos por causarem erupção cutânea (antibióticos e/ou alopurinol). Foram também notificadas náuseas (5–28%), vómitos (1–13%), diarreia (3–12%), fadiga (2–48%), cefaleia (1–23%) e diminuição do apetite (1–22%). É pouco provável que a cladribina cause queda de cabelo: ocorreu queda de cabelo ligeira e transitória durante alguns dias em 4 de 523 doentes, mas não foi possível relacioná-la claramente com a cladribina.

Mavenclad

• Outros medicamentos orais: Mavenclad contém hidroxipropilbetadex, que pode formar complexos com outros medicamentos e aumentar a sua biodisponibilidade, especialmente no caso de medicamentos pouco solúveis. Qualquer outro medicamento oral deve, por isso, ser tomado com um intervalo de, pelo menos, 3 horas em relação a Mavenclad durante o número limitado de dias de administração.
• Medicamentos imunossupressores ou mielossupressores (por exemplo metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina ou corticosteroides crónicos): o início de Mavenclad está contraindicado nos doentes que os recebem, devido a efeitos aditivos no sistema imunitário. Podem ser administrados corticosteroides sistémicos agudos de curta duração durante o tratamento com cladribina.
• Outros tratamentos modificadores da doença para a EM: o interferão beta em conjunto com a cladribina aumenta o risco de linfopenia. A segurança e a eficácia das combinações com outros tratamentos modificadores da doença não foram estabelecidas, e o tratamento concomitante não é recomendado.
• Medicamentos hematotóxicos (por exemplo carbamazepina): podem esperar-se reações hematológicas aditivas, pelo que as contagens sanguíneas são monitorizadas de perto.
• Vacinas vivas ou vivas atenuadas: o tratamento não deve começar nas 4 a 6 semanas seguintes a uma vacina deste tipo, devido ao risco de infeção vacinal ativa. As vacinas vivas ou vivas atenuadas devem ser evitadas durante e após o tratamento enquanto o número de leucócitos não estiver dentro dos limites normais.
• Inibidores dos transportadores ENT1, CNT3 e BCRP: podem, em teoria, alterar a absorção, a distribuição e a eliminação da cladribina, embora o efeito líquido seja difícil de prever. São exemplos o eltrombopag (BCRP) e o dilazep, a nifedipina, a nimodipina, o cilostazol, o sulindac e a reserpina (ENT1 e CNT3). A sua combinação durante o tratamento de 4 a 5 dias deve ser evitada; se tal não for possível, escolhem-se alternativas com pouca ou nenhuma inibição dos transportadores, ou reduz-se a dose do outro medicamento ao mínimo necessário, separa-se o seu momento de administração e monitoriza-se cuidadosamente o doente.
• Indutores dos transportadores BCRP e glicoproteína P (por exemplo corticosteroides para a BCRP; rifampicina e hipericão para a P-gp): deve considerar-se uma possível diminuição da exposição à cladribina.
• Contracetivos hormonais: o etinilestradiol e o levonorgestrel orais não mostraram qualquer interação farmacocinética clinicamente relevante com a cladribina, pelo que não se espera que Mavenclad reduza a eficácia dos contracetivos hormonais.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos; uma refeição rica em gordura reduz a concentração máxima, mas não a exposição total. O sorbitol dos comprimidos pode afetar a biodisponibilidade de outros medicamentos orais tomados ao mesmo tempo.

Litak

• Litak não deve ser combinado com outros medicamentos mielossupressores (contraindicado). Mais informações sobre interações constam do seu RCM.

Os dois medicamentos são iniciados por especialistas diferentes e doseados de forma completamente diferente; as doses abaixo não devem ser confundidas.

Mavenclad: esclerose múltipla recidivante de elevada atividade

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento da EM.

• Dose cumulativa: 3,5 mg/kg de peso corporal ao longo de 2 anos, administrada como um ciclo de tratamento de 1,75 mg/kg em cada ano.
• Um ciclo de tratamento: duas semanas de tratamento, uma no início do primeiro mês e outra no início do segundo mês desse ano de tratamento. Cada semana de tratamento tem 4 ou 5 dias em que o doente toma 10 mg ou 20 mg (um ou dois comprimidos) como dose única diária, consoante o peso corporal.
• Dose por semana de tratamento segundo o peso corporal (semana de tratamento 1 / semana de tratamento 2):
  • 40 a menos de 50 kg: 40 mg (4 comprimidos) / 40 mg (4 comprimidos)
  • 50 a menos de 60 kg: 50 mg (5 comprimidos) / 50 mg (5 comprimidos)
  • 60 a menos de 70 kg: 60 mg (6 comprimidos) / 60 mg (6 comprimidos)
  • 70 a menos de 80 kg: 70 mg (7 comprimidos) / 70 mg (7 comprimidos)
  • 80 a menos de 90 kg: 80 mg (8 comprimidos) / 70 mg (7 comprimidos)
  • 90 a menos de 100 kg: 90 mg (9 comprimidos) / 80 mg (8 comprimidos)
  • 100 a menos de 110 kg: 100 mg (10 comprimidos) / 90 mg (9 comprimidos)
  • 110 kg ou mais: 100 mg (10 comprimidos) / 100 mg (10 comprimidos)
• Horário: as doses diárias numa semana de tratamento são tomadas com intervalos de 24 horas, aproximadamente à mesma hora todos os dias; se a dose diária for de dois comprimidos, ambos são tomados juntos como uma dose única. O RCM tem uma tabela que mostra como os comprimidos se distribuem pelos dias.
• Anos 3 e 4: não é necessário mais tratamento com cladribina. O reinício do tratamento após o ano 4 não foi estudado.
• Peso corporal inferior a 40 kg: a utilização não foi investigada.

Mavenclad: critérios para iniciar e continuar o tratamento

• A contagem de linfócitos tem de ser normal antes de o tratamento começar no ano 1.
• A contagem de linfócitos tem de ser de, pelo menos, 800 células/mm³ antes de o tratamento começar no ano 2.
• Se for clinicamente necessário (por exemplo, para permitir a recuperação dos linfócitos), o ciclo do ano 2 pode ser adiado até 6 meses. Se a recuperação demorar mais de 6 meses, o doente não deve receber mais comprimidos de cladribina.
• Nas mulheres em idade fértil, a gravidez tem de ser excluída antes de cada ciclo anual (ver Advertências e precauções especiais).

Mavenclad: como tomar os comprimidos

• Mavenclad é para administração oral. Os comprimidos são engolidos com água, sem mastigar, e podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Os comprimidos não são revestidos, pelo que são engolidos imediatamente depois de retirados do blister e não são deixados expostos em superfícies nem manuseados durante mais tempo do que o necessário para a administração. Se um comprimido for deixado numa superfície, ou se um comprimido partido ou fragmentado for libertado do blister, a zona tem de ser lavada cuidadosamente.
• Qualquer outro medicamento oral é tomado com um intervalo de, pelo menos, 3 horas em relação a Mavenclad nos dias de administração.

Mavenclad: populações especiais

• Compromisso renal: sem estudos específicos. Não se considera necessário qualquer ajuste da dose no compromisso ligeiro (depuração da creatinina de 60 a 89 ml/min); no compromisso moderado ou grave, Mavenclad está contraindicado.
• Compromisso hepático: sem estudos. Não é necessário ajuste da dose no compromisso ligeiro, porque a função hepática é considerada de importância desprezável para a eliminação; a utilização não é recomendada no compromisso moderado ou grave (pontuação de Child-Pugh superior a 6).
• Idosos: recomenda-se precaução, porque a função hepática ou renal pode estar diminuída com mais frequência e as doenças concomitantes e outros medicamentos são mais comuns.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos de idade não foram estabelecidas.
• Dose esquecida: seguir as instruções da secção 4.2 do RCM e as do especialista que acompanha o doente.

Litak: leucemia das células pilosas

A terapêutica com Litak deve ser iniciada por um médico qualificado com experiência em quimioterapia do cancro.

• Dose: um único ciclo de 0,14 mg/kg de peso corporal uma vez por dia durante 5 dias consecutivos, como injeção subcutânea em bólus. Não se aconselham desvios a esta dose.
• Preparação: Litak é uma solução pronta a usar. A dose é retirada diretamente para uma seringa e injetada sem diluição. A solução é primeiro examinada visualmente quanto à presença de partículas e descoloração e deixa-se atingir a temperatura ambiente.
• Autoadministração: os doentes podem injetar Litak eles próprios após instrução e formação adequadas; as instruções detalhadas constam do folheto informativo.
• Idosos: a experiência em doentes com mais de 65 anos é limitada. Os doentes idosos são tratados após avaliação individual, com monitorização cuidadosa das contagens sanguíneas e da função renal e hepática, e o risco é avaliado caso a caso.
• Compromisso renal e hepático: não existem dados. Litak está contraindicado no compromisso renal moderado a grave (depuração da creatinina ≤ 50 ml/min) e no compromisso hepático moderado a grave (pontuação de Child-Pugh superior a 6).
• Crianças e adolescentes: contraindicado abaixo dos 18 anos de idade.

A gravidez tem de ser excluída antes de cada ciclo de Mavenclad

• Nas mulheres em idade fértil, a gravidez tem de ser excluída antes de Mavenclad ser iniciado no ano 1 e novamente antes do ciclo do ano 2, isto é, antes de cada ciclo anual. Tem depois de ser prevenida com contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses após a última dose.
• Antes de cada ciclo, as mulheres em idade fértil e os homens que possam vir a ser pais são aconselhados sobre o risco grave para o feto e a necessidade de contraceção eficaz.
• Uma mulher que engravide durante o tratamento com Mavenclad deve interrompê-lo. Mavenclad está contraindicado em mulheres grávidas.
• Dado que a cladribina interfere com a síntese de ADN, podem esperar-se efeitos na gametogénese humana, pelo que os doentes do sexo masculino têm de tomar precauções para evitar a gravidez da parceira durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses após a última dose.
• Os contracetivos hormonais orais não mostraram qualquer interação clinicamente relevante com a cladribina (ver Interações medicamentosas).
• Litak está igualmente contraindicado na gravidez e na amamentação.

Mavenclad: monitorização dos linfócitos e das contagens sanguíneas

A cladribina atua reduzindo o número de linfócitos, e o efeito depende da dose. As contagens de linfócitos têm de ser medidas antes do tratamento no ano 1, antes do tratamento no ano 2, e 2 e 6 meses após o início do tratamento em cada ano de tratamento. Se a contagem for inferior a 500 células/mm³, é monitorizada ativamente até voltar a subir. Os valores de neutrófilos, glóbulos vermelhos, hematócrito, hemoglobina e plaquetas também podem diminuir em relação ao valor inicial, embora geralmente permaneçam dentro dos limites normais, e podem esperar-se reações hematológicas aditivas com outros medicamentos que afetam as contagens sanguíneas.

Mavenclad: infeções

• Foram observadas infeções graves, severas e oportunistas, incluindo infeções fatais. A infeção por VIH, a tuberculose ativa e a hepatite ativa têm de ser excluídas antes do tratamento, e o rastreio de infeções latentes, em particular tuberculose e hepatite B e C, tem de ser feito antes do ciclo do ano 1 e do ano 2. O início é adiado até que uma infeção tenha sido adequadamente tratada, e considera-se também um adiamento em caso de infeção aguda até que esteja totalmente controlada.
• Os doentes sem história de exposição ao vírus da varicela-zóster necessitam de atenção especial: os doentes com anticorpos negativos são vacinados antes do tratamento, e o início de Mavenclad é adiado 4 a 6 semanas para permitir que a vacina tenha o seu pleno efeito.
• O herpes zoster foi mais frequente com a cladribina. Deve considerar-se profilaxia anti-herpética de acordo com a prática local enquanto os linfócitos estiverem abaixo de 200 células/mm³ (linfopenia de grau 4). Os doentes com contagens inferiores a 500 células/mm³ são monitorizados ativamente quanto a sinais de infeção, em particular herpes zoster, e Mavenclad pode ser interrompido ou adiado até a infeção estar resolvida.
• Foi notificada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) com cladribina por via parentérica em doentes tratados por leucemia das células pilosas com um esquema de tratamento diferente. Não foi notificado qualquer caso com os comprimidos, mas é efetuada uma RM de referência antes do início do tratamento (geralmente nos 3 meses anteriores), e também quando se muda de outro medicamento para a EM.

Mavenclad: neoplasias malignas

As neoplasias malignas foram observadas mais frequentemente nos doentes tratados com cladribina do que com placebo. Mavenclad está contraindicado em doentes com neoplasia maligna ativa, antes do início do tratamento é feita uma avaliação individual do benefício-risco em doentes com uma neoplasia maligna anterior, e aconselha-se os doentes a seguir as orientações-padrão de rastreio do cancro.

Mavenclad: função hepática

Foram notificadas lesões hepáticas, incluindo casos graves, com pouca frequência. Antes do tratamento é feita uma história completa de lesão hepática anterior com outros medicamentos ou de doenças hepáticas subjacentes, e as aminotransferases séricas, a fosfatase alcalina e a bilirrubina total são medidas antes do ciclo do ano 1 e do ano 2. Durante o tratamento, as enzimas hepáticas e a bilirrubina são verificadas de acordo com os sinais e sintomas clínicos. Se surgirem sinais, aumentos inexplicados das enzimas ou sintomas de disfunção hepática (náuseas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia, icterícia e/ou urina escura inexplicados), as aminotransferases e a bilirrubina total são medidas de imediato, e Mavenclad é interrompido ou suspenso conforme apropriado. A utilização não é recomendada no compromisso hepático moderado ou grave.

Mavenclad: transfusões de sangue e mudança de tratamento

• Os doentes que necessitem de uma transfusão de sangue devem receber componentes sanguíneos celulares irradiados, para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão; aconselha-se a consulta de um hematologista.
• Quando se muda de ou para outros medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores, consideram-se o seu modo de ação e a duração do efeito, bem como um possível efeito aditivo no sistema imunitário.

Litak: pontos de segurança

• Litak é iniciado por um médico qualificado com experiência em quimioterapia do cancro.
• A mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia, anemia), a imunossupressão com linfopenia, as infeções e a febre são muito frequentes (ver Efeitos indesejáveis). Nos doentes idosos, as contagens sanguíneas e a função renal e hepática são monitorizadas cuidadosamente.
• Litak não deve ser utilizado com outros medicamentos mielossupressores e está contraindicado no compromisso renal ou hepático moderado a grave, em doentes com menos de 18 anos e na gravidez e na amamentação.
• Foi notificada LMP com cladribina por via parentérica em doentes tratados por leucemia das células pilosas com um esquema de tratamento diferente.
• O RCM de Litak contém outras advertências na secção 4.4 que devem ser lidas antes da utilização.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: com base na experiência com outras substâncias que inibem a síntese de ADN, a cladribina poderia causar malformações congénitas se administrada durante a gravidez, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: relatos de casos limitados mostram que a cladribina é excretada no leite humano, em quantidades que ainda não estão bem estabelecidas. A amamentação está contraindicada durante o tratamento com Mavenclad e durante 1 semana após a última dose, e Litak está contraindicado na amamentação.
• Fertilidade: nos ratinhos não houve efeitos na fertilidade nem na função reprodutiva da descendência, mas foram observados efeitos testiculares em ratinhos e macacos.

Sorbitol e hidroxipropilbetadex

Cada comprimido de Mavenclad contém 64 mg de sorbitol. Deve ter-se em conta o efeito aditivo de outros produtos que contenham sorbitol (ou frutose) e do sorbitol (ou frutose) da dieta, e o sorbitol dos comprimidos pode afetar a biodisponibilidade de outros medicamentos orais tomados ao mesmo tempo. O hidroxipropilbetadex dos comprimidos pode formar complexos com outros medicamentos (ver Interações medicamentosas).

Efeito sobre a capacidade de conduzir

Mavenclad não tem influência ou tem influência desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Para Litak, ver a secção 4.7 do seu RCM.

• Mavenclad comprimidos: conservar na embalagem de origem para os proteger da humidade. Os comprimidos não são revestidos e são engolidos imediatamente depois de retirados do blister. São fornecidos em blisters selados numa carteira de cartão dentro de uma embalagem exterior de segurança para crianças, em embalagens de 1, 4, 5, 6, 7 ou 8 comprimidos; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
• Litak solução injetável: conservar no frigorífico a 2–8 °C e não congelar. Por ser um medicamento refrigerado, é mantido na cadeia de frio (2–8 °C) durante o transporte e o armazenamento até à utilização, e deixa-se atingir a temperatura ambiente antes da injeção. Por razões microbiológicas, é utilizado imediatamente após a abertura; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

• Mavenclad comprimidos: 4 anos.
• Litak solução injetável: 4 anos. Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de abertura exclua o risco de contaminação microbiana, o medicamento deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

Apenas sob receita médica (Rx). Os dois medicamentos com cladribina têm condições de fornecimento diferentes.

• Mavenclad (esclerose múltipla): sob receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento da EM. Os comprimidos são tomados pelo doente em casa em ciclos anuais curtos, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. Como condição de fornecimento, a gravidez tem de ser excluída nas mulheres em idade fértil antes de cada ciclo anual (ano 1 e ano 2), e as verificações da contagem de linfócitos e do rastreio de infeções do RCM são concluídas antes do início de cada ciclo.
• Litak (leucemia das células pilosas): iniciado por um médico qualificado com experiência em quimioterapia do cancro. O doente pode injetá-lo após formação, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega na cadeia de frio a 2–8 °C.