Cladribina

La cladribina è un analogo del nucleoside desossiadenosina in cui un atomo di cloro protegge la molecola dalla degradazione da parte dell’adenosina deaminasi, così che resta a lungo all’interno delle cellule. È un profarmaco: deve essere convertita all’interno della cellula in cladribina trifosfato attiva (Cd-ATP), e i linfociti lo fanno in modo particolarmente efficiente. La stessa azione di deplezione dei linfociti è alla base di entrambi gli usi autorizzati, il trattamento della leucemia a cellule capellute (Litak) e della sclerosi multipla recidivante ad elevata attività (Mavenclad), sebbene le dosi e gli schemi differiscano.

Meccanismo d’azione

• Attivazione all’interno dei linfociti: la cladribina entra nei linfociti in divisione e quiescenti attraverso i trasportatori dei nucleosidi e viene fosforilata dalla desossicitidina chinasi (DCK) a cladribina monofosfato, poi a difosfato e al trifosfato attivo (Cd-ATP). La DCK è l’enzima limitante di questa conversione.
• Selettività: i linfociti hanno una DCK costitutivamente elevata e una 5′-nucleotidasi relativamente bassa, l’enzima che inattiva il monofosfato, per cui il Cd-ATP si accumula al loro interno. Le altre cellule derivate dal midollo osseo hanno un rapporto DCK/5′-nucleotidasi più basso e sono meno colpite.
• Cellule in divisione: il Cd-ATP interferisce con la sintesi del DNA inibendo la ribonucleotide reduttasi e competendo con la desossiadenosina trifosfato per l’incorporazione nel DNA da parte delle DNA polimerasi.
• Cellule quiescenti: la cladribina causa rotture del singolo filamento del DNA, un rapido consumo di NAD, la deplezione di ATP e la morte cellulare. Può anche innescare apoptosi caspasi-dipendente e caspasi-indipendente rilasciando citocromo c e il fattore indotto dall’apoptosi nel citosol.
• Risultato: deplezione selettiva e dose-dipendente dei linfociti T e B, sia in divisione sia non in divisione. Nella sclerosi multipla (SM), le cellule T e B autoreattive svolgono un ruolo chiave nel processo patologico.
• Andamento nel tempo nella SM: dopo Mavenclad, la conta dei linfociti è più bassa circa 2 mesi dopo la prima dose di ogni anno di trattamento e si prevede che la maggior parte dei pazienti recuperi valori normali o una linfopenia di grado 1 entro 9 mesi.

Farmacocinetica

• Assorbimento (compresse): rapido. La biodisponibilità orale della compressa da 10 mg è di circa il 40%. Una dose di 10 mg dà un picco di concentrazione medio (Cmax) di 22–29 ng/ml e un’AUC media di 80–101 ng·h/ml. A digiuno il tempo mediano al picco è di 0,5 ore (intervallo 0,5–1,5 ore); un pasto ad alto contenuto di grassi lo ritarda (mediana 1,5 ore, intervallo 1–3 ore) e riduce la Cmax del 29%, ma lascia invariata l’AUC.
• Distribuzione: il volume di distribuzione è ampio (media 480–490 l), a indicare un’estesa distribuzione tissutale e captazione nelle cellule. Il legame alle proteine plasmatiche è del 20% e indipendente dalla concentrazione. Proteine di trasporto tra cui ENT1, CNT3 e BCRP aiutano la cladribina ad attraversare le membrane cellulari; l’efflusso è solo minimamente correlato alla glicoproteina P. La cladribina può attraversare la barriera ematoencefalica (un rapporto liquido cerebrospinale/plasma di circa 0,25 in un piccolo studio in pazienti oncologici), e essa e i suoi metaboliti fosforilati si accumulano e vengono trattenuti nei linfociti.
• Metabolismo: la cladribina è un profarmaco che viene fosforilato all’interno delle cellule nella sua forma attiva. Dopo dosi sia orali sia endovenose, la cladribina immodificata è il componente principale nel plasma e nelle urine, e il metabolismo epatico è trascurabile in vitro.
• Eliminazione: dopo somministrazione orale l’emivita terminale è di circa un giorno. Nei pazienti con SM, circa il 28,5% di una dose orale di 10 mg viene escreto immodificato nelle urine, e la clearance renale supera la velocità di filtrazione glomerulare, a indicare una secrezione renale attiva. L’emivita intracellulare è di circa 15 ore per il monofosfato e di 10 ore per il trifosfato attivo.
• Popolazioni speciali: gli effetti della compromissione renale ed epatica e dell’età sul dosaggio sono riportati per ciascun medicinale in Somministrazione e posologia.

Litak e Mavenclad sono medicinali distinti, con forme, dosi e schemi diversi.

• Leucemia a cellule capellute (Litak): trattamento della leucemia a cellule capellute.
• Sclerosi multipla recidivante ad elevata attività (Mavenclad): trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante ad elevata attività, definita mediante caratteristiche cliniche o di diagnostica per immagini.

Mavenclad (sclerosi multipla)

• Ipersensibilità alla cladribina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
• Infezione cronica attiva (tubercolosi o epatite).
• Inizio del trattamento in pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti attualmente in trattamento con terapia immunosoppressiva o mielosoppressiva.
• Neoplasia maligna attiva.
• Compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min).
• Gravidanza e allattamento.

Litak (leucemia a cellule capellute)

• Ipersensibilità alla cladribina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza e allattamento.
• Pazienti di età inferiore a 18 anni.
• Compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) o compromissione epatica da moderata a grave (punteggio di Child-Pugh superiore a 6).
• Uso concomitante di altri medicinali mielosoppressivi.

I due medicinali hanno profili di sicurezza diversi, quindi le loro reazioni sono riportate separatamente.

Mavenclad (sclerosi multipla)

Le reazioni clinicamente più rilevanti sono la linfopenia (25,6% dei pazienti) e l’herpes zoster (3,0%). L’elenco seguente deriva da studi cumulativi sulla sclerosi multipla con cladribina orale in monoterapia a una dose cumulativa di 3,5 mg/kg (923 pazienti), comprese le reazioni identificate per la prima volta dopo la commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): linfopenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): herpes orale; herpes zoster dermatomerico; riduzione della conta dei neutrofili; ipersensibilità (compresi prurito, orticaria, eruzione cutanea e rari casi di angioedema; identificata dopo la commercializzazione); eruzione cutanea; perdita di capelli (alopecia).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): danno epatico (identificato dopo la commercializzazione).

Molto rari (<1/10.000): tubercolosi.

• Linfopenia: dal 20% al 25% dei pazienti trattati con la dose cumulativa di 3,5 mg/kg in 2 anni ha sviluppato una linfopenia transitoria di grado 3 o 4, e il grado 4 è stato osservato in meno dell’1%. La quota maggiore è stata osservata 2 mesi dopo la prima dose di ogni anno (grado 3 nel 4,0% dei pazienti nell’anno 1 e nell’11,3% nell’anno 2; grado 4 nello 0% e nello 0,4%). Si prevede che la maggior parte dei pazienti torni a valori normali o a una linfopenia di grado 1 entro 9 mesi.
• Herpes zoster: l’incidenza è stata più alta durante la linfopenia di grado 3 o 4 rispetto ad altri momenti.
• Neoplasie maligne: negli studi clinici e nel follow-up a lungo termine sono state osservate più spesso con la cladribina (10 eventi in 3.414 anni-paziente, 0,29 per 100 anni-paziente) che con il placebo (3 eventi in 2.022 anni-paziente, 0,15 per 100 anni-paziente).

Litak (leucemia a cellule capellute)

I dati seguenti derivano dai tre studi più rilevanti sulla cladribina, in 279 pazienti trattati per varie condizioni, di cui 62 con leucemia a cellule capellute. L’RCP contiene una tabella completa delle frequenze.

Molto comuni (≥1/10): mielosoppressione, in particolare neutropenia grave (41% di tutti i pazienti; 98% di quelli con leucemia a cellule capellute), trombocitopenia grave (21%; 50%) e anemia grave (14%; 55%); grave immunosoppressione con linfopenia (63%; 95%); infezioni (39%; 58%); febbre (fino al 64%).

La febbre con colture negative dopo il trattamento si verifica nel 10–40% dei pazienti con leucemia a cellule capellute e viene osservata raramente in altri disturbi neoplastici. Le eruzioni cutanee (2–31%) sono state osservate principalmente nei pazienti che assumevano anche altri medicinali noti per causare eruzioni cutanee (antibiotici e/o allopurinolo). Sono stati inoltre segnalati nausea (5–28%), vomito (1–13%), diarrea (3–12%), affaticamento (2–48%), cefalea (1–23%) e diminuzione dell’appetito (1–22%). È improbabile che la cladribina causi perdita di capelli: una perdita di capelli lieve e transitoria per alcuni giorni si è verificata in 4 pazienti su 523, ma non è stato possibile collegarla chiaramente alla cladribina.

Mavenclad

• Altri medicinali orali: Mavenclad contiene idrossipropilbetadex, che può formare complessi con altri medicinali e aumentarne la biodisponibilità, in particolare per i medicinali poco solubili. Qualsiasi altro medicinale orale deve quindi essere assunto ad almeno 3 ore di distanza da Mavenclad nel numero limitato di giorni di somministrazione.
• Medicinali immunosoppressivi o mielosoppressivi (ad esempio metotrexato, ciclofosfamide, ciclosporina, azatioprina o corticosteroidi cronici): l’inizio di Mavenclad è controindicato nei pazienti che li ricevono, a causa degli effetti additivi sul sistema immunitario. Corticosteroidi sistemici acuti a breve termine possono essere somministrati durante il trattamento con cladribina.
• Altri trattamenti modificanti la malattia per la SM: l’interferone beta insieme alla cladribina aumenta il rischio di linfopenia. La sicurezza e l’efficacia delle associazioni con altri trattamenti modificanti la malattia non sono state stabilite e il trattamento concomitante non è raccomandato.
• Medicinali ematotossici (ad esempio carbamazepina): possono essere attese reazioni ematologiche additive, quindi la conta ematica viene monitorata attentamente.
• Vaccini vivi o vivi attenuati: il trattamento non deve iniziare entro 4–6 settimane da un tale vaccino, a causa del rischio di infezione vaccinale attiva. I vaccini vivi o vivi attenuati devono essere evitati durante e dopo il trattamento finché la conta dei globuli bianchi non rientra nei limiti normali.
• Inibitori dei trasportatori ENT1, CNT3 e BCRP: possono teoricamente alterare l’assorbimento, la distribuzione e l’eliminazione della cladribina, anche se l’effetto netto è difficile da prevedere. Esempi sono eltrombopag (BCRP) e dilazep, nifedipina, nimodipina, cilostazolo, sulindac e reserpina (ENT1 e CNT3). La loro associazione durante il trattamento di 4–5 giorni deve essere evitata; se ciò non è possibile, si scelgono alternative con scarsa o nulla inibizione dei trasportatori, oppure la dose dell’altro medicinale viene ridotta al minimo necessario, la sua somministrazione viene distanziata nel tempo e il paziente viene monitorato attentamente.
• Induttori dei trasportatori BCRP e glicoproteina P (ad esempio corticosteroidi per BCRP; rifampicina e erba di San Giovanni per la P-gp): deve essere considerata una possibile diminuzione dell’esposizione alla cladribina.
• Contraccettivi ormonali: etinilestradiolo e levonorgestrel per via orale non hanno mostrato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con la cladribina, quindi non è previsto che Mavenclad riduca l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo; un pasto ad alto contenuto di grassi riduce la concentrazione di picco ma non l’esposizione totale. Il sorbitolo contenuto nelle compresse può influenzare la biodisponibilità di altri medicinali orali assunti contemporaneamente.

Litak

• Litak non deve essere associato ad altri medicinali mielosoppressivi (controindicato). Ulteriori informazioni sulle interazioni sono riportate nel suo RCP.

I due medicinali sono avviati da specialisti diversi e dosati in modo completamente diverso; le dosi riportate di seguito non devono essere confuse.

Mavenclad: sclerosi multipla recidivante ad elevata attività

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento della SM.

• Dose cumulativa: 3,5 mg/kg di peso corporeo in 2 anni, somministrata come un ciclo di trattamento di 1,75 mg/kg in ciascun anno.
• Un ciclo di trattamento: due settimane di trattamento, una all’inizio del primo mese e una all’inizio del secondo mese di quell’anno di trattamento. Ogni settimana di trattamento comprende 4 o 5 giorni in cui il paziente assume 10 mg o 20 mg (una o due compresse) come singola dose giornaliera, a seconda del peso corporeo.
• Dose per settimana di trattamento in base al peso corporeo (settimana di trattamento 1 / settimana di trattamento 2):
  • da 40 a meno di 50 kg: 40 mg (4 compresse) / 40 mg (4 compresse)
  • da 50 a meno di 60 kg: 50 mg (5 compresse) / 50 mg (5 compresse)
  • da 60 a meno di 70 kg: 60 mg (6 compresse) / 60 mg (6 compresse)
  • da 70 a meno di 80 kg: 70 mg (7 compresse) / 70 mg (7 compresse)
  • da 80 a meno di 90 kg: 80 mg (8 compresse) / 70 mg (7 compresse)
  • da 90 a meno di 100 kg: 90 mg (9 compresse) / 80 mg (8 compresse)
  • da 100 a meno di 110 kg: 100 mg (10 compresse) / 90 mg (9 compresse)
  • 110 kg e oltre: 100 mg (10 compresse) / 100 mg (10 compresse)
• Orario: le dosi giornaliere in una settimana di trattamento vengono assunte a intervalli di 24 ore, circa alla stessa ora ogni giorno; se la dose giornaliera è di due compresse, entrambe vengono assunte insieme come dose unica. L’RCP contiene una tabella che mostra come le compresse sono distribuite nei vari giorni.
• Anni 3 e 4: non è necessario alcun ulteriore trattamento con cladribina. La ripresa del trattamento dopo l’anno 4 non è stata studiata.
• Peso corporeo inferiore a 40 kg: l’uso non è stato studiato.

Mavenclad: criteri per iniziare e continuare il trattamento

• La conta dei linfociti deve essere normale prima dell’inizio del trattamento nell’anno 1.
• La conta dei linfociti deve essere di almeno 800 cellule/mm³ prima dell’inizio del trattamento nell’anno 2.
• Se clinicamente necessario (ad esempio, per consentire il recupero dei linfociti), il ciclo dell’anno 2 può essere ritardato fino a 6 mesi. Se il recupero richiede più di 6 mesi, il paziente non deve più ricevere le compresse di cladribina.
• Nelle donne in età fertile, la gravidanza deve essere esclusa prima di ogni ciclo annuale (vedere Avvertenze speciali).

Mavenclad: come assumere le compresse

• Mavenclad è per uso orale. Le compresse vengono deglutite con acqua, senza masticarle, e possono essere assunte con o senza cibo.
• Le compresse non sono rivestite, quindi vengono deglutite subito dopo averle estratte dal blister e non vengono lasciate esposte sulle superfici né maneggiate più a lungo del necessario per la somministrazione. Se una compressa viene lasciata su una superficie, o se una compressa rotta o frammentata fuoriesce dal blister, l’area deve essere lavata accuratamente.
• Qualsiasi altro medicinale orale viene assunto ad almeno 3 ore di distanza da Mavenclad nei giorni di somministrazione.

Mavenclad: popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessuno studio dedicato. Non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose nella compromissione lieve (clearance della creatinina da 60 a 89 ml/min); nella compromissione moderata o grave Mavenclad è controindicato.
• Compromissione epatica: nessuno studio. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella compromissione lieve, perché la funzione epatica è considerata di importanza trascurabile per l’eliminazione; l’uso non è raccomandato nella compromissione moderata o grave (punteggio di Child-Pugh superiore a 6).
• Anziani: si raccomanda cautela, perché la funzione epatica o renale può essere ridotta più spesso e le malattie concomitanti e gli altri medicinali sono più comuni.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.
• Dose dimenticata: seguire le istruzioni della sezione 4.2 dell’RCP e quelle dello specialista curante.

Litak: leucemia a cellule capellute

La terapia con Litak deve essere avviata da un medico qualificato con esperienza nella chemioterapia oncologica.

• Dose: un singolo ciclo di 0,14 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, come iniezione sottocutanea in bolo. Non sono consigliate deviazioni da questa dose.
• Preparazione: Litak è una soluzione pronta all’uso. La dose viene prelevata direttamente in una siringa e iniettata senza diluizione. La soluzione viene prima controllata visivamente per rilevare particelle e alterazioni del colore e lasciata raggiungere la temperatura ambiente.
• Autosomministrazione: i pazienti possono iniettarsi Litak da soli dopo adeguate istruzioni e formazione; istruzioni dettagliate sono riportate nel foglio illustrativo.
• Anziani: l’esperienza nei pazienti di età superiore a 65 anni è limitata. I pazienti anziani vengono trattati dopo una valutazione individuale, con un attento monitoraggio della conta ematica e della funzionalità renale ed epatica, e il rischio viene valutato caso per caso.
• Compromissione renale ed epatica: non ci sono dati. Litak è controindicato nella compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) e nella compromissione epatica da moderata a grave (punteggio di Child-Pugh superiore a 6).
• Bambini e adolescenti: controindicato al di sotto dei 18 anni di età.

La gravidanza deve essere esclusa prima di ogni ciclo di Mavenclad

• Nelle donne in età fertile, la gravidanza deve essere esclusa prima dell’inizio di Mavenclad nell’anno 1 e di nuovo prima del ciclo dell’anno 2, cioè prima di ogni ciclo annuale. Deve poi essere prevenuta con una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Prima di ogni ciclo, le donne in età fertile e gli uomini che potrebbero procreare vengono informati sul grave rischio per il feto e sulla necessità di una contraccezione efficace.
• Una donna che inizia una gravidanza durante il trattamento con Mavenclad deve interromperlo. Mavenclad è controindicato nelle donne in gravidanza.
• Poiché la cladribina interferisce con la sintesi del DNA, possono essere attesi effetti sulla gametogenesi umana, quindi i pazienti di sesso maschile devono adottare precauzioni per prevenire una gravidanza della partner durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• I contraccettivi ormonali orali non hanno mostrato alcuna interazione clinicamente rilevante con la cladribina (vedere Interazioni farmacologiche).
• Litak è parimenti controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.

Mavenclad: monitoraggio dei linfociti e della conta ematica

La cladribina agisce riducendo la conta dei linfociti, e l’effetto dipende dalla dose. La conta dei linfociti deve essere misurata prima del trattamento nell’anno 1, prima del trattamento nell’anno 2, e 2 e 6 mesi dopo l’inizio del trattamento in ogni anno di trattamento. Se la conta è inferiore a 500 cellule/mm³, viene monitorata attivamente finché non risale. Anche i valori di neutrofili, globuli rossi, ematocrito, emoglobina e piastrine possono diminuire rispetto ai valori basali, sebbene di solito restino entro i limiti normali, e con altri medicinali che influenzano la conta ematica possono essere attese reazioni ematologiche additive.

Mavenclad: infezioni

• Sono state osservate infezioni gravi, severe e opportunistiche, comprese quelle fatali. Prima del trattamento devono essere escluse l’infezione da HIV, la tubercolosi attiva e l’epatite attiva, e lo screening delle infezioni latenti, in particolare tubercolosi ed epatite B e C, deve essere effettuato prima del ciclo dell’anno 1 e dell’anno 2. L’inizio viene ritardato finché un’infezione non è stata adeguatamente trattata, e un ritardo viene preso in considerazione anche in caso di infezione acuta finché non è completamente sotto controllo.
• I pazienti senza anamnesi di esposizione al virus varicella-zoster richiedono particolare attenzione: i pazienti negativi agli anticorpi vengono vaccinati prima del trattamento, e l’inizio di Mavenclad viene posticipato di 4–6 settimane per lasciare che il vaccino faccia pieno effetto.
• L’herpes zoster è stato più frequente con la cladribina. Deve essere considerata una profilassi anti-erpetica secondo la pratica locale finché i linfociti sono inferiori a 200 cellule/mm³ (linfopenia di grado 4). I pazienti con conte inferiori a 500 cellule/mm³ vengono monitorati attivamente per segni di infezione, in particolare herpes zoster, e Mavenclad può essere interrotto o ritardato fino alla risoluzione dell’infezione.
• La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è stata segnalata con cladribina per via parenterale in pazienti trattati per leucemia a cellule capellute con un diverso regime di trattamento. Non è stato segnalato alcun caso con le compresse, ma prima dell’inizio del trattamento viene eseguita una RM basale (di solito entro 3 mesi), e anche quando si passa da un altro medicinale per la SM.

Mavenclad: neoplasie maligne

Le neoplasie maligne sono state osservate più spesso nei pazienti trattati con cladribina che con placebo. Mavenclad è controindicato nei pazienti con neoplasia maligna attiva, prima di iniziare il trattamento viene effettuata una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio nei pazienti con una precedente neoplasia maligna, e ai pazienti si consiglia di seguire le linee guida standard per lo screening oncologico.

Mavenclad: funzionalità epatica

Danni epatici, compresi casi gravi, sono stati segnalati non comunemente. Prima del trattamento viene raccolta un’anamnesi completa di precedenti danni epatici con altri medicinali o di disturbi epatici sottostanti, e aminotransferasi sieriche, fosfatasi alcalina e bilirubina totale vengono misurate prima del ciclo dell’anno 1 e dell’anno 2. Durante il trattamento, gli enzimi epatici e la bilirubina vengono controllati in base a segni e sintomi clinici. Se compaiono segni, aumenti inspiegabili degli enzimi o sintomi di disfunzione epatica (nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia, ittero e/o urine scure inspiegabili), aminotransferasi e bilirubina totale vengono misurate tempestivamente e Mavenclad viene interrotto o sospeso a seconda dei casi. L’uso non è raccomandato nella compromissione epatica moderata o grave.

Mavenclad: trasfusioni di sangue e cambio di trattamento

• I pazienti che necessitano di una trasfusione di sangue devono ricevere emocomponenti cellulari irradiati, per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite associata alla trasfusione; si consiglia di consultare un ematologo.
• Quando si passa da o ad altri medicinali immunomodulatori o immunosoppressivi, si considerano il loro meccanismo d’azione e la durata dell’effetto, nonché un possibile effetto additivo sul sistema immunitario.

Litak: punti di sicurezza

• Litak viene avviato da un medico qualificato con esperienza nella chemioterapia oncologica.
• Mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia, anemia), immunosoppressione con linfopenia, infezioni e febbre sono molto comuni (vedere Effetti indesiderati). Nei pazienti anziani, la conta ematica e la funzionalità renale ed epatica vengono monitorate attentamente.
• Litak non deve essere usato con altri medicinali mielosoppressivi ed è controindicato nella compromissione renale o epatica da moderata a grave, nei pazienti di età inferiore a 18 anni e in gravidanza e durante l’allattamento.
• La PML è stata segnalata con cladribina per via parenterale in pazienti trattati per leucemia a cellule capellute con un diverso regime di trattamento.
• L’RCP di Litak contiene ulteriori avvertenze nella sezione 4.4 che devono essere lette prima dell’uso.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: sulla base dell’esperienza con altre sostanze che inibiscono la sintesi del DNA, la cladribina potrebbe causare malformazioni congenite se somministrata durante la gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.
• Allattamento: segnalazioni di casi limitate mostrano che la cladribina viene escreta nel latte materno, in quantità non ancora ben stabilite. L’allattamento è controindicato durante il trattamento con Mavenclad e per 1 settimana dopo l’ultima dose, e Litak è controindicato durante l’allattamento.
• Fertilità: nei topi non vi sono stati effetti sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva della prole, ma sono stati osservati effetti testicolari nei topi e nelle scimmie.

Sorbitolo e idrossipropilbetadex

Ogni compressa di Mavenclad contiene 64 mg di sorbitolo. Deve essere tenuto conto dell’effetto additivo di altri prodotti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e del sorbitolo (o fruttosio) presente nella dieta, e il sorbitolo contenuto nelle compresse può influenzare la biodisponibilità di altri medicinali orali assunti contemporaneamente. L’idrossipropilbetadex contenuto nelle compresse può formare complessi con altri medicinali (vedere Interazioni farmacologiche).

Effetto sulla guida

Mavenclad non ha influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Per Litak, vedere la sezione 4.7 del suo RCP.

• Mavenclad compresse: conservare nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Le compresse non sono rivestite e vengono deglutite subito dopo essere state estratte dal blister. Sono fornite in blister sigillati in un portafoglio di cartone all’interno di un astuccio esterno a prova di bambino, in confezioni da 1, 4, 5, 6, 7 o 8 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
• Litak soluzione iniettabile: conservare in frigorifero a 2–8 °C e non congelare. Trattandosi di un prodotto refrigerato, viene mantenuto nella catena del freddo (2–8 °C) durante il trasporto e la conservazione fino all’uso, e viene lasciato raggiungere la temperatura ambiente prima dell’iniezione. Per motivi microbiologici viene usato immediatamente dopo l’apertura; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

• Mavenclad compresse: 4 anni.
• Litak soluzione iniettabile: 4 anni. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx). I due medicinali a base di cladribina hanno condizioni di fornitura diverse.

• Mavenclad (sclerosi multipla): su prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento viene avviato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento della SM. Le compresse vengono assunte dal paziente a casa in brevi cicli annuali, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione. Come condizione di fornitura, la gravidanza deve essere esclusa nelle donne in età fertile prima di ogni ciclo annuale (anno 1 e anno 2), e i controlli della conta dei linfociti e dello screening delle infezioni previsti dall’RCP vengono completati prima dell’inizio di ogni ciclo.
• Litak (leucemia a cellule capellute): avviato da un medico qualificato con esperienza nella chemioterapia oncologica. Il paziente può iniettarlo dopo una formazione, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione, con consegna nella catena del freddo a 2–8 °C.