Кладрибин

Кладрибин — аналог нуклеозида дезоксиаденозина, в котором атом хлора защищает молекулу от расщепления аденозиндезаминазой, благодаря чему она долго остаётся внутри клеток. Это пролекарство: внутри клетки оно должно превратиться в активный трифосфат кладрибина (Cd-АТФ), и лимфоциты делают это особенно эффективно. Одно и то же действие, истощающее лимфоциты, лежит в основе обоих разрешённых применений — лечения волосатоклеточного лейкоза (Litak) и высокоактивного рецидивирующего рассеянного склероза (Mavenclad), хотя дозы и схемы различаются.

Механизм действия

• Активация внутри лимфоцитов: кладрибин попадает в делящиеся и покоящиеся лимфоциты через нуклеозидные транспортёры и фосфорилируется дезоксицитидинкиназой (DCK) до монофосфата кладрибина, затем до дифосфата и активного трифосфата (Cd-АТФ). DCK — лимитирующий фермент этого превращения.
• Селективность: в лимфоцитах конститутивно высокий уровень DCK и относительно низкий уровень 5′-нуклеотидазы — фермента, инактивирующего монофосфат, поэтому Cd-АТФ накапливается в них. Другие клетки костномозгового происхождения имеют более низкое соотношение DCK и 5′-нуклеотидазы и страдают меньше.
• Делящиеся клетки: Cd-АТФ нарушает синтез ДНК, подавляя рибонуклеотидредуктазу и конкурируя с дезоксиаденозинтрифосфатом за включение в ДНК ДНК-полимеразами.
• Покоящиеся клетки: кладрибин вызывает однонитевые разрывы ДНК, быстрый расход НАД, истощение АТФ и гибель клеток. Он также может запускать каспазозависимый и каспазонезависимый апоптоз, высвобождая цитохром c и апоптоз-индуцирующий фактор в цитозоль.
• Результат: избирательное дозозависимое истощение делящихся и неделящихся Т- и В-лимфоцитов. При рассеянном склерозе (РС) аутореактивные Т- и В-клетки играют ключевую роль в патологическом процессе.
• Динамика при РС: после Mavenclad число лимфоцитов минимально примерно через 2 месяца после первой дозы каждого года лечения, и ожидается, что у большинства пациентов оно восстановится до нормы или до лимфопении 1-й степени в течение 9 месяцев.

Фармакокинетика

• Всасывание (таблетки): быстрое. Пероральная биодоступность таблетки 10 мг составляет около 40 %. Доза 10 мг даёт среднюю пиковую концентрацию (Cmax) 22–29 нг/мл и среднюю AUC 80–101 нг·ч/мл. Натощак медиана времени до достижения пика составляет 0,5 часа (диапазон 0,5–1,5 часа); приём пищи с высоким содержанием жиров задерживает его (медиана 1,5 часа, диапазон 1–3 часа) и снижает Cmax на 29 %, но не изменяет AUC.
• Распределение: объём распределения велик (в среднем 480–490 л), что указывает на обширное распределение в тканях и поглощение клетками. Связывание с белками плазмы составляет 20 % и не зависит от концентрации. Транспортные белки, включая ENT1, CNT3 и BCRP, помогают кладрибину проникать через клеточные мембраны; выведение из клеток (эффлюкс) лишь минимально связано с P-гликопротеином. Кладрибин способен проникать через гематоэнцефалический барьер (отношение концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме около 0,25 в небольшом исследовании у пациентов со злокачественными опухолями), а он сам и его фосфорилированные метаболиты накапливаются и удерживаются в лимфоцитах.
• Метаболизм: кладрибин — пролекарство, которое фосфорилируется внутри клеток до активной формы. После как перорального, так и внутривенного введения основным компонентом в плазме и моче остаётся неизменённый кладрибин, а метаболизм в печени in vitro незначителен.
• Выведение: после перорального приёма конечный период полувыведения составляет около суток. У пациентов с РС около 28,5 % пероральной дозы 10 мг выводится с мочой в неизменённом виде, а почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную почечную секрецию. Внутриклеточный период полувыведения составляет около 15 часов для монофосфата и 10 часов для активного трифосфата.
• Особые группы пациентов: влияние нарушения функции почек и печени и возраста на дозирование указано для каждого препарата в разделе «Применение и дозировка».

Litak и Mavenclad — отдельные лекарственные препараты с разными формами, дозами и схемами.

• Волосатоклеточный лейкоз (Litak): лечение волосатоклеточного лейкоза.
• Высокоактивный рецидивирующий рассеянный склероз (Mavenclad): лечение взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим рассеянным склерозом, определяемым по клиническим или визуализационным признакам.

Mavenclad (рассеянный склероз)

• Гиперчувствительность к кладрибину или к любому из вспомогательных веществ.
• Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Активная хроническая инфекция (туберкулёз или гепатит).
• Начало лечения у пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, получающих в настоящее время иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию.
• Активное злокачественное новообразование.
• Нарушение функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).
• Беременность и грудное вскармливание.

Litak (волосатоклеточный лейкоз)

• Гиперчувствительность к кладрибину или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и лактация.
• Пациенты младше 18 лет.
• Нарушение функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) или нарушение функции печени средней или тяжёлой степени (оценка по шкале Чайлд-Пью более 6).
• Одновременное применение других миелосупрессивных лекарственных препаратов.

У двух препаратов разные профили безопасности, поэтому их реакции приведены отдельно.

Mavenclad (рассеянный склероз)

Наиболее клинически значимыми реакциями являются лимфопения (25,6 % пациентов) и опоясывающий герпес (3,0 %). Приведённый ниже перечень основан на объединённых исследованиях рассеянного склероза с применением кладрибина внутрь в виде монотерапии в кумулятивной дозе 3,5 мг/кг (923 пациента) и включает реакции, впервые выявленные после выхода препарата на рынок.

Очень частые (≥1/10): лимфопения.

Частые (≥1/100 до <1/10): герпес полости рта; дерматомный опоясывающий герпес; снижение числа нейтрофилов; гиперчувствительность (включая зуд, крапивницу, сыпь и редкие случаи ангионевротического отёка; выявлена после выхода препарата на рынок); сыпь; выпадение волос (алопеция).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): повреждение печени (выявлено после выхода препарата на рынок).

Очень редкие (<1/10 000): туберкулёз.

• Лимфопения: у 20–25 % пациентов, получавших кумулятивную дозу 3,5 мг/кг в течение 2 лет, развилась преходящая лимфопения 3-й или 4-й степени, а 4-я степень наблюдалась менее чем у 1 %. Наибольшая доля пришлась на 2 месяца после первой дозы каждого года (3-я степень у 4,0 % пациентов в 1-й год и 11,3 % во 2-й год; 4-я степень у 0 % и 0,4 %). Ожидается, что у большинства пациентов показатели вернутся к норме или к лимфопении 1-й степени в течение 9 месяцев.
• Опоясывающий герпес: частота была выше во время лимфопении 3-й или 4-й степени, чем в другие периоды.
• Злокачественные новообразования: в клинических исследованиях и при длительном наблюдении они отмечались чаще при применении кладрибина (10 событий за 3 414 пациенто-лет, 0,29 на 100 пациенто-лет), чем при применении плацебо (3 события за 2 022 пациенто-лет, 0,15 на 100 пациенто-лет).

Litak (волосатоклеточный лейкоз)

Приведённые ниже данные получены в трёх наиболее значимых исследованиях кладрибина у 279 пациентов, получавших лечение по поводу разных заболеваний, включая 62 пациента с волосатоклеточным лейкозом. Полная таблица частот приведена в SmPC.

Очень частые (≥1/10): миелосупрессия, особенно тяжёлая нейтропения (41 % всех пациентов; 98 % пациентов с волосатоклеточным лейкозом), тяжёлая тромбоцитопения (21 %; 50 %) и тяжёлая анемия (14 %; 55 %); тяжёлая иммуносупрессия с лимфопенией (63 %; 95 %); инфекции (39 %; 58 %); лихорадка (до 64 %).

Лихорадка с отрицательными результатами посевов после лечения возникает у 10–40 % пациентов с волосатоклеточным лейкозом и редко наблюдается при других опухолевых заболеваниях. Кожная сыпь (2–31 %) наблюдалась в основном у пациентов, которые принимали также другие препараты, способные вызывать сыпь (антибиотики и/или аллопуринол). Сообщалось также о тошноте (5–28 %), рвоте (1–13 %), диарее (3–12 %), утомляемости (2–48 %), головной боли (1–23 %) и снижении аппетита (1–22 %). Кладрибин вряд ли вызывает выпадение волос: лёгкое преходящее выпадение волос в течение нескольких дней отмечалось у 4 из 523 пациентов, но чёткой связи с препаратом установить не удалось.

Mavenclad

• Другие пероральные препараты: Mavenclad содержит гидроксипропилбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами и повышать их биодоступность, особенно у плохо растворимых препаратов. Поэтому любой другой пероральный препарат следует принимать не менее чем за 3 часа до или после Mavenclad в немногочисленные дни приёма.
• Иммуносупрессивные или миелосупрессивные препараты (например, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин, азатиоприн или длительно применяемые кортикостероиды): начало лечения Mavenclad противопоказано у пациентов, получающих их, из-за аддитивного действия на иммунную систему. Острую кратковременную системную терапию кортикостероидами можно проводить во время лечения кладрибином.
• Другие болезнь-модифицирующие препараты для лечения РС: интерферон бета вместе с кладрибином повышает риск лимфопении. Безопасность и эффективность сочетаний с другими болезнь-модифицирующими препаратами не установлены, и одновременное лечение не рекомендуется.
• Гематотоксичные препараты (например, карбамазепин): можно ожидать аддитивных гематологических реакций, поэтому число клеток крови тщательно контролируют.
• Живые или живые ослабленные вакцины: лечение не следует начинать в течение 4–6 недель после такой вакцины из-за риска активной вакцинной инфекции. Живых или живых ослабленных вакцин следует избегать во время лечения и после него, пока число лейкоцитов не находится в пределах нормы.
• Ингибиторы транспортёров ENT1, CNT3 и BCRP: теоретически они могут изменять всасывание, распределение и выведение кладрибина, хотя суммарный эффект трудно предсказать. Примеры — элтромбопаг (BCRP), а также дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин (ENT1 и CNT3). Их сочетания в течение 4–5 дней лечения следует избегать; если это невозможно, выбирают альтернативы с незначительным ингибированием транспортёров или отсутствием такого ингибирования, либо снижают дозу другого препарата до необходимого минимума, разделяют по времени приём и тщательно наблюдают за пациентом.
• Индукторы транспортёров BCRP и P-гликопротеина (например, кортикостероиды для BCRP; рифампицин и зверобой для P-gp): следует учитывать возможное снижение экспозиции кладрибина.
• Гормональные контрацептивы: пероральные этинилэстрадиол и левоноргестрел не показали клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с кладрибином, поэтому не ожидается, что Mavenclad снижает эффективность гормональных контрацептивов.
• Пища: таблетки можно принимать независимо от приёма пищи; приём пищи с высоким содержанием жиров снижает пиковую концентрацию, но не общую экспозицию. Сорбитол в таблетках может влиять на биодоступность других пероральных препаратов, принимаемых одновременно.

Litak

• Litak нельзя сочетать с другими миелосупрессивными лекарственными препаратами (противопоказано). Дополнительные сведения о взаимодействиях приведены в SmPC.

Два препарата начинают применять разные специалисты, и дозируются они совершенно по-разному; приведённые ниже дозы нельзя путать.

Mavenclad: высокоактивный рецидивирующий рассеянный склероз

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения РС.

• Кумулятивная доза: 3,5 мг/кг массы тела за 2 года, в виде одного курса лечения по 1,75 мг/кг в каждый год.
• Один курс лечения: две недели лечения, одна в начале первого месяца и одна в начале второго месяца соответствующего года лечения. В каждую неделю лечения предусмотрено 4 или 5 дней, в которые пациент принимает 10 мг или 20 мг (одну или две таблетки) однократно в сутки в зависимости от массы тела.
• Доза на неделю лечения в зависимости от массы тела (неделя лечения 1 / неделя лечения 2):
  • от 40 до менее 50 кг: 40 мг (4 таблетки) / 40 мг (4 таблетки)
  • от 50 до менее 60 кг: 50 мг (5 таблеток) / 50 мг (5 таблеток)
  • от 60 до менее 70 кг: 60 мг (6 таблеток) / 60 мг (6 таблеток)
  • от 70 до менее 80 кг: 70 мг (7 таблеток) / 70 мг (7 таблеток)
  • от 80 до менее 90 кг: 80 мг (8 таблеток) / 70 мг (7 таблеток)
  • от 90 до менее 100 кг: 90 мг (9 таблеток) / 80 мг (8 таблеток)
  • от 100 до менее 110 кг: 100 мг (10 таблеток) / 90 мг (9 таблеток)
  • 110 кг и более: 100 мг (10 таблеток) / 100 мг (10 таблеток)
• Время приёма: суточные дозы в течение недели лечения принимают с интервалом 24 часа примерно в одно и то же время каждый день; если суточная доза составляет две таблетки, обе принимают вместе одной дозой. В SmPC есть таблица, показывающая, как таблетки распределяются по дням.
• 3-й и 4-й годы: дальнейшее лечение кладрибином не требуется. Возобновление лечения после 4-го года не изучалось.
• Масса тела менее 40 кг: применение не изучалось.

Mavenclad: критерии начала и продолжения лечения

• Число лимфоцитов перед началом лечения в 1-й год должно быть нормальным.
• Число лимфоцитов перед началом лечения во 2-й год должно составлять не менее 800 клеток/мм³.
• При медицинской необходимости (например, чтобы дать лимфоцитам восстановиться) курс 2-го года можно отложить не более чем на 6 месяцев. Если восстановление занимает более 6 месяцев, пациент больше не должен получать таблетки кладрибина.
• У женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом перед каждым ежегодным курсом необходимо исключить беременность (см. «Особые указания»).

Mavenclad: как принимать таблетки

• Mavenclad предназначен для приёма внутрь. Таблетки проглатывают, запивая водой, не разжёвывая; их можно принимать независимо от приёма пищи.
• Таблетки не покрыты оболочкой, поэтому их проглатывают сразу после извлечения из блистера, не оставляют на поверхностях и не держат в руках дольше, чем необходимо для приёма. Если таблетка осталась на поверхности или из блистера высвободилась сломанная или раскрошившаяся таблетка, это место необходимо тщательно вымыть.
• Любой другой пероральный препарат в дни приёма принимают не менее чем за 3 часа до или после Mavenclad.

Mavenclad: особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: специальных исследований не проводилось. При лёгком нарушении (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) коррекция дозы не считается необходимой; при нарушении средней или тяжёлой степени Mavenclad противопоказан.
• Нарушение функции печени: исследований не проводилось. При лёгком нарушении коррекция дозы не требуется, поскольку функция печени считается незначимой для выведения; при нарушении средней или тяжёлой степени (оценка по шкале Чайлд-Пью более 6) применение не рекомендуется.
• Пожилые пациенты: рекомендуется осторожность, так как функция печени или почек чаще снижена, а сопутствующие заболевания и приём других препаратов встречаются чаще.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.
• Пропущенная доза: следовать указаниям раздела 4.2 SmPC и лечащего специалиста.

Litak: волосатоклеточный лейкоз

Лечение препаратом Litak должен начинать квалифицированный врач, имеющий опыт химиотерапии онкологических заболеваний.

• Доза: один курс по 0,14 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 5 дней подряд в виде подкожной болюсной инъекции. Отклонения от этой дозы не рекомендуются.
• Подготовка: Litak — готовый к применению раствор. Дозу набирают непосредственно в шприц и вводят без разведения. Раствор предварительно осматривают на наличие частиц и изменение цвета и дают ему согреться до комнатной температуры.
• Самостоятельное введение: пациенты могут вводить Litak сами после соответствующих инструкций и обучения; подробные указания приведены в листке-вкладыше.
• Пожилые пациенты: опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен. Пожилых пациентов лечат после индивидуальной оценки с тщательным контролем показателей крови, а также функции почек и печени, и риск оценивают в каждом случае отдельно.
• Нарушение функции почек и печени: данных нет. Litak противопоказан при нарушении функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) и при нарушении функции печени средней или тяжёлой степени (оценка по шкале Чайлд-Пью более 6).
• Дети и подростки: противопоказан в возрасте до 18 лет.

Перед каждым курсом Mavenclad необходимо исключить беременность

• У женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом беременность необходимо исключить перед началом Mavenclad в 1-й год и снова перед курсом 2-го года, то есть перед каждым ежегодным курсом. Затем её необходимо предотвращать эффективной контрацепцией во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы.
• Перед каждым курсом женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом и мужчин, которые могут стать отцами, информируют о серьёзном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции.
• Женщина, у которой наступила беременность во время лечения Mavenclad, должна прекратить его. Mavenclad противопоказан беременным женщинам.
• Поскольку кладрибин нарушает синтез ДНК, можно ожидать влияния на гаметогенез у человека, поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры предосторожности, чтобы предотвратить беременность партнёрши во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы.
• Пероральные гормональные контрацептивы не показали клинически значимого взаимодействия с кладрибином (см. «Лекарственные взаимодействия»).
• Litak также противопоказан при беременности и лактации.

Mavenclad: контроль числа лимфоцитов и показателей крови

Кладрибин действует, снижая число лимфоцитов, и этот эффект зависит от дозы. Число лимфоцитов необходимо определять перед лечением в 1-й год, перед лечением во 2-й год, а также через 2 и 6 месяцев после начала лечения в каждый год лечения. Если число лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³, за ним активно наблюдают до тех пор, пока оно не повысится. Показатели нейтрофилов, эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и тромбоцитов также могут снижаться по сравнению с исходными, хотя обычно остаются в пределах нормы, а при применении других препаратов, влияющих на показатели крови, можно ожидать аддитивных гематологических реакций.

Mavenclad: инфекции

• Наблюдались серьёзные, тяжёлые и оппортунистические инфекции, в том числе с летальным исходом. Перед лечением необходимо исключить ВИЧ-инфекцию, активный туберкулёз и активный гепатит, а скрининг на латентные инфекции, в частности туберкулёз и гепатиты B и C, необходимо провести перед курсом 1-го года и 2-го года. Начало лечения откладывают до адекватного лечения инфекции, а при острой инфекции также рассматривают отсрочку до полного контроля над ней.
• Пациентам, у которых в анамнезе нет контакта с вирусом варицелла зостер, необходимо уделять особое внимание: пациентов с отрицательными антителами вакцинируют перед лечением, а начало Mavenclad откладывают на 4–6 недель, чтобы вакцина успела полностью подействовать.
• Опоясывающий герпес при применении кладрибина встречался чаще. Профилактику противогерпетическими препаратами в соответствии с местной практикой следует рассмотреть, пока число лимфоцитов ниже 200 клеток/мм³ (лимфопения 4-й степени). За пациентами с числом лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ активно наблюдают для выявления признаков инфекции, в частности опоясывающего герпеса, и Mavenclad можно прервать или отложить до разрешения инфекции.
• О прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) сообщалось при парентеральном применении кладрибина у пациентов, получавших лечение по поводу волосатоклеточного лейкоза по другой схеме. При применении таблеток случаев не зарегистрировано, но перед началом лечения проводят исходную МРТ (обычно в пределах 3 месяцев), а также при переходе с другого препарата для лечения РС.

Mavenclad: злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования отмечались чаще у пациентов, получавших кладрибин, чем при применении плацебо. Mavenclad противопоказан пациентам с активным злокачественным новообразованием, перед началом лечения у пациентов с ранее перенесённым злокачественным новообразованием проводят индивидуальную оценку пользы и риска, а пациентам рекомендуют следовать стандартным рекомендациям по скринингу онкологических заболеваний.

Mavenclad: функция печени

О повреждении печени, в том числе серьёзных случаях, сообщалось нечасто. Перед лечением собирают полный анамнез предшествующего повреждения печени при приёме других препаратов или основных заболеваний печени, а активность сывороточных аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и общий билирубин определяют перед курсом 1-го года и 2-го года. Во время лечения активность печёночных ферментов и билирубин проверяют в соответствии с клиническими признаками и симптомами. Если появляются признаки, необъяснимое повышение активности ферментов или симптомы нарушения функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия, желтуха и/или тёмная моча), аминотрансферазы и общий билирубин определяют незамедлительно, а Mavenclad прерывают или отменяют по обстоятельствам. При нарушении функции печени средней или тяжёлой степени применение не рекомендуется.

Mavenclad: переливание крови и смена лечения

• Пациентам, которым требуется переливание крови, следует переливать облучённые клеточные компоненты крови, чтобы предотвратить посттрансфузионную реакцию «трансплантат против хозяина»; рекомендуется консультация гематолога.
• При переходе с других иммуномодулирующих или иммуносупрессивных препаратов или на них учитывают их механизм действия и продолжительность эффекта, а также возможное аддитивное действие на иммунную систему.

Litak: вопросы безопасности

• Лечение препаратом Litak начинает квалифицированный врач, имеющий опыт химиотерапии онкологических заболеваний.
• Миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), иммуносупрессия с лимфопенией, инфекции и лихорадка возникают очень часто (см. «Побочные эффекты»). У пожилых пациентов тщательно контролируют показатели крови, а также функцию почек и печени.
• Litak нельзя применять с другими миелосупрессивными лекарственными препаратами, и он противопоказан при нарушении функции почек или печени средней или тяжёлой степени, у пациентов младше 18 лет, а также при беременности и лактации.
• О ПМЛ сообщалось при парентеральном применении кладрибина у пациентов, получавших лечение по поводу волосатоклеточного лейкоза по другой схеме.
• В SmPC препарата Litak в разделе 4.4 содержатся дополнительные предупреждения, с которыми следует ознакомиться перед применением.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: исходя из опыта применения других веществ, подавляющих синтез ДНК, кладрибин может вызывать врождённые пороки развития при применении во время беременности, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
• Грудное вскармливание: ограниченные описания случаев показывают, что кладрибин выделяется с грудным молоком, в количествах, которые пока недостаточно изучены. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения Mavenclad и в течение 1 недели после последней дозы, а Litak противопоказан при лактации.
• Фертильность: у мышей не было влияния на фертильность или репродуктивную функцию потомства, но воздействие на яички наблюдалось у мышей и обезьян.

Сорбитол и гидроксипропилбетадекс

Каждая таблетка Mavenclad содержит 64 мг сорбитола. Следует учитывать аддитивное действие других продуктов, содержащих сорбитол (или фруктозу), и сорбитола (или фруктозы) в пище, а сорбитол в таблетках может влиять на биодоступность других пероральных препаратов, принимаемых одновременно. Гидроксипропилбетадекс в таблетках может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Влияние на вождение

Mavenclad не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Что касается Litak, см. раздел 4.7 его SmPC.

• Таблетки Mavenclad: хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Таблетки не покрыты оболочкой, и их проглатывают сразу после извлечения из блистера. Они поставляются в блистерах, запечатанных в картонной обёртке внутри наружной картонной пачки с защитой от вскрытия детьми, в упаковках по 1, 4, 5, 6, 7 или 8 таблеток; не все размеры упаковок могут поступать в продажу.
• Раствор для инъекций Litak: хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, не замораживать. Как охлаждаемый продукт, он сохраняется в холодовой цепи (2–8 °C) при транспортировке и хранении до применения, и ему дают согреться до комнатной температуры перед инъекцией. По микробиологическим причинам его используют сразу после вскрытия; в противном случае время и условия хранения после вскрытия находятся в ответственности пользователя.

• Таблетки Mavenclad: 4 года.
• Раствор для инъекций Litak: 4 года. С микробиологической точки зрения, если способ вскрытия не исключает риска микробной контаминации, продукт следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения после вскрытия находятся в ответственности пользователя.

Только по рецепту (Rx). У двух препаратов кладрибина разные условия поставки.

• Mavenclad (рассеянный склероз): по ограниченному медицинскому рецепту (Приложение II B). Лечение начинает и проводит под наблюдением врач, имеющий опыт лечения РС. Пациент принимает таблетки дома короткими ежегодными курсами, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. В качестве условия поставки перед каждым ежегодным курсом (1-й и 2-й год) у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо исключить беременность, а предусмотренные SmPC проверки числа лимфоцитов и скрининг на инфекции завершают до начала каждого курса.
• Litak (волосатоклеточный лейкоз): лечение начинает квалифицированный врач, имеющий опыт химиотерапии онкологических заболеваний. Пациент может вводить его сам после обучения, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.