Kladrybina

Kladrybina jest analogiem nukleozydu deoksyadenozyny, w którym atom chloru chroni cząsteczkę przed rozkładem przez deaminazę adenozynową, dzięki czemu długo pozostaje wewnątrz komórek. Jest prolekiem: musi zostać przekształcona wewnątrz komórki w aktywny trifosforan kladrybiny (Cd-ATP), a limfocyty robią to szczególnie skutecznie. To samo działanie zmniejszające liczbę limfocytów leży u podstaw obu dopuszczonych zastosowań, leczenia białaczki włochatokomórkowej (Litak) oraz wysoce aktywnej nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (Mavenclad), chociaż dawki i schematy się różnią.

Mechanizm działania

• Aktywacja wewnątrz limfocytów: kladrybina wnika do dzielących się i spoczynkowych limfocytów przez transportery nukleozydów i jest fosforylowana przez kinazę deoksycytydynową (DCK) do monofosforanu kladrybiny, następnie do difosforanu i aktywnego trifosforanu (Cd-ATP). DCK jest enzymem ograniczającym szybkość tej przemiany.
• Selektywność: limfocyty mają konstytutywnie wysoki poziom DCK i stosunkowo niski poziom 5′-nukleotydazy, enzymu inaktywującego monofosforan, dlatego Cd-ATP gromadzi się w nich. Inne komórki pochodzące ze szpiku kostnego mają niższy stosunek DCK do 5′-nukleotydazy i są mniej dotknięte.
• Komórki dzielące się: Cd-ATP zakłóca syntezę DNA, hamując reduktazę rybonukleotydową i konkurując z trifosforanem deoksyadenozyny o wbudowanie do DNA przez polimerazy DNA.
• Komórki spoczynkowe: kladrybina powoduje pęknięcia pojedynczej nici DNA, szybkie zużycie NAD, zubożenie ATP i śmierć komórki. Może też wywoływać apoptozę zależną od kaspaz i niezależną od kaspaz przez uwalnianie cytochromu c i czynnika indukującego apoptozę do cytozolu.
• Wynik: selektywne, zależne od dawki zmniejszenie liczby dzielących się i niedzielących się limfocytów T i B. W stwardnieniu rozsianym (SM) autoreaktywne komórki T i B odgrywają kluczową rolę w procesie chorobowym.
• Przebieg w czasie w SM: po zastosowaniu produktu Mavenclad liczba limfocytów jest najniższa około 2 miesiące po pierwszej dawce każdego roku leczenia i oczekuje się, że u większości pacjentów powróci do wartości prawidłowych lub do limfopenii stopnia 1 w ciągu 9 miesięcy.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie (tabletki): szybkie. Biodostępność doustna tabletki 10 mg wynosi około 40%. Dawka 10 mg daje średnie stężenie maksymalne (Cmax) 22–29 ng/ml i średnie AUC 80–101 ng·h/ml. Na czczo mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 0,5 godziny (zakres 0,5–1,5 godziny); posiłek wysokotłuszczowy opóźnia go (mediana 1,5 godziny, zakres 1–3 godziny) i zmniejsza Cmax o 29%, ale nie zmienia AUC.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji jest duża (średnio 480–490 l), co wskazuje na rozległy rozkład w tkankach i wychwyt do komórek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 20% i nie zależy od stężenia. Białka transportowe, w tym ENT1, CNT3 i BCRP, pomagają kladrybinie przechodzić przez błony komórkowe; wypływ tylko w minimalnym stopniu zależy od glikoproteiny P. Kladrybina może przekraczać barierę krew–mózg (stosunek stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił około 0,25 w małym badaniu u pacjentów z rakiem), a ona sama i jej ufosforylowane metabolity gromadzą się i są zatrzymywane w limfocytach.
• Metabolizm: kladrybina jest prolekiem fosforylowanym wewnątrz komórek do postaci aktywnej. Po dawkach zarówno doustnych, jak i dożylnych głównym składnikiem w osoczu i moczu jest niezmieniona kladrybina, a metabolizm w wątrobie in vitro jest znikomy.
• Eliminacja: po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania wynosi około jednej doby. U pacjentów z SM około 28,5% dawki doustnej 10 mg jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a klirens nerkowy przewyższa filtrację kłębuszkową, co wskazuje na czynne wydzielanie w nerkach. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi około 15 godzin dla monofosforanu i 10 godzin dla aktywnego trifosforanu.
• Szczególne grupy pacjentów: wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby oraz wieku na dawkowanie podano dla każdego produktu w części Podawanie i dawkowanie.

Litak i Mavenclad to oddzielne produkty lecznicze o różnych postaciach, dawkach i schematach.

• Białaczka włochatokomórkowa (Litak): leczenie białaczki włochatokomórkowej.
• Wysoce aktywna nawracająca postać stwardnienia rozsianego (Mavenclad): leczenie dorosłych pacjentów z wysoce aktywną nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, zdefiniowaną na podstawie cech klinicznych lub obrazowych.

Mavenclad (stwardnienie rozsiane)

• Nadwrażliwość na kladrybinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Aktywne przewlekłe zakażenie (gruźlica lub wirusowe zapalenie wątroby).
• Rozpoczęcie leczenia u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u pacjentów aktualnie otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne.
• Aktywny nowotwór złośliwy.
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min).
• Ciąża i karmienie piersią.

Litak (białaczka włochatokomórkowa)

• Nadwrażliwość na kladrybinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża i laktacja.
• Pacjenci w wieku poniżej 18 lat.
• Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) lub umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby (punktacja w skali Child-Pugh powyżej 6).
• Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym.

Oba produkty mają różne profile bezpieczeństwa, dlatego ich reakcje podano oddzielnie.

Mavenclad (stwardnienie rozsiane)

Najbardziej istotne klinicznie reakcje to limfopenia (25,6% pacjentów) i półpasiec (3,0%). Poniższa lista pochodzi ze zbiorczych badań w stwardnieniu rozsianym dotyczących kladrybiny doustnej w monoterapii w dawce skumulowanej 3,5 mg/kg (923 pacjentów), z uwzględnieniem reakcji zidentyfikowanych po raz pierwszy po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): limfopenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): opryszczka jamy ustnej; półpasiec dermatomalny; zmniejszona liczba neutrofili; nadwrażliwość (w tym świąd, pokrzywka, wysypka i rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego; zidentyfikowana po wprowadzeniu do obrotu); wysypka; wypadanie włosów (łysienie).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): uszkodzenie wątroby (zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): gruźlica.

• Limfopenia: u 20% do 25% pacjentów leczonych dawką skumulowaną 3,5 mg/kg przez 2 lata wystąpiła przemijająca limfopenia stopnia 3 lub 4, a stopień 4 obserwowano u mniej niż 1%. Największy odsetek obserwowano 2 miesiące po pierwszej dawce każdego roku (stopień 3 u 4,0% pacjentów w roku 1 i 11,3% w roku 2; stopień 4 u 0% i 0,4%). Oczekuje się, że u większości pacjentów wartości powrócą do prawidłowych lub do limfopenii stopnia 1 w ciągu 9 miesięcy.
• Półpasiec: częstość była większa podczas limfopenii stopnia 3 lub 4 niż w innych okresach.
• Nowotwory złośliwe: w badaniach klinicznych i długotrwałej obserwacji stwierdzano je częściej po kladrybinie (10 zdarzeń w 3414 pacjentolatach, 0,29 na 100 pacjentolat) niż po placebo (3 zdarzenia w 2022 pacjentolatach, 0,15 na 100 pacjentolat).

Litak (białaczka włochatokomórkowa)

Poniższe dane pochodzą z trzech najistotniejszych badań kladrybiny u 279 pacjentów leczonych z powodu różnych schorzeń, w tym 62 z białaczką włochatokomórkową. Pełna tabela częstości znajduje się w SmPC.

Bardzo częste (≥1/10): mielosupresja, zwłaszcza ciężka neutropenia (41% wszystkich pacjentów; 98% pacjentów z białaczką włochatokomórkową), ciężka małopłytkowość (21%; 50%) i ciężka niedokrwistość (14%; 55%); ciężka immunosupresja z limfopenią (63%; 95%); zakażenia (39%; 58%); gorączka (do 64%).

Gorączka z ujemnymi wynikami posiewów po leczeniu występuje u 10–40% pacjentów z białaczką włochatokomórkową i rzadko jest obserwowana w innych chorobach nowotworowych. Wysypki skórne (2–31%) obserwowano głównie u pacjentów przyjmujących także inne leki, o których wiadomo, że wywołują wysypkę (antybiotyki i/lub allopurynol). Zgłaszano także nudności (5–28%), wymioty (1–13%), biegunkę (3–12%), zmęczenie (2–48%), ból głowy (1–23%) i zmniejszony apetyt (1–22%). Kladrybina raczej nie powoduje wypadania włosów: łagodne, przemijające wypadanie włosów przez kilka dni wystąpiło u 4 z 523 pacjentów, ale nie udało się jednoznacznie powiązać go z kladrybiną.

Mavenclad

• Inne leki doustne: Mavenclad zawiera hydroksypropylobetadeks, który może tworzyć kompleksy z innymi lekami i zwiększać ich biodostępność, zwłaszcza w przypadku leków słabo rozpuszczalnych. Każdy inny lek doustny należy zatem przyjmować w odstępie co najmniej 3 godzin od produktu Mavenclad w ograniczonej liczbie dni dawkowania.
• Leki immunosupresyjne lub mielosupresyjne (na przykład metotreksat, cyklofosfamid, cyklosporyna, azatiopryna lub przewlekle stosowane kortykosteroidy): rozpoczęcie stosowania produktu Mavenclad jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy je otrzymują, z powodu addytywnego wpływu na układ odpornościowy. Ostre, krótkotrwałe ogólnoustrojowe kortykosteroidy można podawać w trakcie leczenia kladrybiną.
• Inne leki modyfikujące przebieg SM: interferon beta razem z kladrybiną zwiększa ryzyko limfopenii. Bezpieczeństwo i skuteczność skojarzeń z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby nie zostały ustalone, a jednoczesne leczenie nie jest zalecane.
• Leki hematotoksyczne (na przykład karbamazepina): można spodziewać się addytywnych reakcji hematologicznych, dlatego morfologia krwi jest ściśle monitorowana.
• Żywe lub żywe atenuowane szczepionki: leczenia nie należy rozpoczynać w ciągu 4 do 6 tygodni po takiej szczepionce z powodu ryzyka czynnego zakażenia szczepionkowego. Żywych lub żywych atenuowanych szczepionek należy unikać w trakcie leczenia i po nim, dopóki liczba krwinek białych nie mieści się w granicach normy.
• Inhibitory transporterów ENT1, CNT3 i BCRP: mogą teoretycznie zmieniać wchłanianie, dystrybucję i eliminację kladrybiny, chociaż efekt netto trudno przewidzieć. Przykłady to eltrombopag (BCRP) oraz dilazep, nifedypina, nimodypina, cilostazol, sulindak i rezerpina (ENT1 i CNT3). Należy unikać ich łączenia w trakcie 4–5-dniowego leczenia; jeśli nie jest to możliwe, wybiera się alternatywy o niewielkim lub zerowym hamowaniu transporterów albo zmniejsza się dawkę drugiego leku do niezbędnego minimum, rozdziela się terminy podania i uważnie monitoruje pacjenta.
• Induktory transporterów BCRP i glikoproteiny P (na przykład kortykosteroidy dla BCRP; ryfampicyna i ziele dziurawca dla P-gp): należy wziąć pod uwagę możliwe zmniejszenie ekspozycji na kladrybinę.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: doustne etynyloestradiol i lewonorgestrel nie wykazały klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej z kladrybiną, dlatego nie oczekuje się, aby Mavenclad zmniejszał skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez; posiłek wysokotłuszczowy zmniejsza stężenie maksymalne, ale nie całkowitą ekspozycję. Sorbitol zawarty w tabletkach może wpływać na biodostępność innych leków doustnych przyjmowanych jednocześnie.

Litak

• Produktu Litak nie wolno łączyć z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym (przeciwwskazane). Dalsze informacje o interakcjach znajdują się w jego SmPC.

Oba produkty są rozpoczynane przez różnych specjalistów i dawkowane zupełnie inaczej; poniższych dawek nie wolno mylić.

Mavenclad: wysoce aktywna nawracająca postać stwardnienia rozsianego

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu SM.

• Dawka skumulowana: 3,5 mg/kg masy ciała w ciągu 2 lat, podawana jako jeden cykl leczenia po 1,75 mg/kg w każdym roku.
• Jeden cykl leczenia: dwa tygodnie leczenia, jeden na początku pierwszego miesiąca i jeden na początku drugiego miesiąca danego roku leczenia. Każdy tydzień leczenia obejmuje 4 lub 5 dni, w których pacjent przyjmuje 10 mg lub 20 mg (jedną lub dwie tabletki) jako pojedynczą dawkę dobową, w zależności od masy ciała.
• Dawka na tydzień leczenia w zależności od masy ciała (tydzień leczenia 1 / tydzień leczenia 2):
  • od 40 do mniej niż 50 kg: 40 mg (4 tabletki) / 40 mg (4 tabletki)
  • od 50 do mniej niż 60 kg: 50 mg (5 tabletek) / 50 mg (5 tabletek)
  • od 60 do mniej niż 70 kg: 60 mg (6 tabletek) / 60 mg (6 tabletek)
  • od 70 do mniej niż 80 kg: 70 mg (7 tabletek) / 70 mg (7 tabletek)
  • od 80 do mniej niż 90 kg: 80 mg (8 tabletek) / 70 mg (7 tabletek)
  • od 90 do mniej niż 100 kg: 90 mg (9 tabletek) / 80 mg (8 tabletek)
  • od 100 do mniej niż 110 kg: 100 mg (10 tabletek) / 90 mg (9 tabletek)
  • 110 kg i więcej: 100 mg (10 tabletek) / 100 mg (10 tabletek)
• Pora przyjmowania: dawki dobowe w tygodniu leczenia przyjmuje się w odstępach 24 godzin mniej więcej o tej samej porze każdego dnia; jeśli dawka dobowa to dwie tabletki, obie przyjmuje się razem jako jedną dawkę. SmPC zawiera tabelę pokazującą, jak tabletki rozkładają się na poszczególne dni.
• Lata 3 i 4: dalsze leczenie kladrybiną nie jest wymagane. Wznowienie leczenia po roku 4 nie było badane.
• Masa ciała poniżej 40 kg: stosowanie nie było badane.

Mavenclad: kryteria rozpoczęcia i kontynuacji leczenia

• Liczba limfocytów musi być prawidłowa przed rozpoczęciem leczenia w roku 1.
• Liczba limfocytów musi wynosić co najmniej 800 komórek/mm³ przed rozpoczęciem leczenia w roku 2.
• Jeśli jest to medycznie uzasadnione (na przykład aby umożliwić odbudowę limfocytów), cykl w roku 2 można opóźnić nawet o 6 miesięcy. Jeśli odbudowa trwa dłużej niż 6 miesięcy, pacjent nie powinien już otrzymywać tabletek kladrybiny.
• U kobiet w wieku rozrodczym przed każdym rocznym cyklem należy wykluczyć ciążę (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Mavenclad: jak przyjmować tabletki

• Mavenclad jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki połyka się popijając wodą, bez żucia, i można je przyjmować z jedzeniem lub bez.
• Tabletki nie są powlekane, dlatego połyka się je natychmiast po wyjęciu z blistra i nie pozostawia się ich na powierzchniach ani nie trzyma dłużej, niż jest to potrzebne do podania. Jeśli tabletka zostanie pozostawiona na powierzchni lub z blistra wypadnie pęknięta albo pokruszona tabletka, miejsce to należy dokładnie umyć.
• Każdy inny lek doustny przyjmuje się w odstępie co najmniej 3 godzin od produktu Mavenclad w dni dawkowania.

Mavenclad: szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: brak badań dedykowanych. Nie uważa się za konieczną modyfikacji dawki w łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny od 60 do 89 ml/min); w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach Mavenclad jest przeciwwskazany.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak badań. Modyfikacja dawki nie jest konieczna w łagodnych zaburzeniach, ponieważ czynność wątroby uważa się za mającą znikome znaczenie dla eliminacji; stosowanie nie jest zalecane w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (punktacja w skali Child-Pugh powyżej 6).
• Osoby w podeszłym wieku: zalecana jest ostrożność, ponieważ czynność wątroby lub nerek może być częściej zmniejszona, a choroby współistniejące i inne leki są częstsze.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.
• Pominięta dawka: postępować zgodnie z instrukcjami z punktu 4.2 SmPC oraz zaleceniami lekarza specjalisty prowadzącego leczenie.

Litak: białaczka włochatokomórkowa

Leczenie produktem Litak powinno być rozpoczęte przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów.

• Dawka: pojedynczy cykl 0,14 mg/kg masy ciała raz na dobę przez 5 kolejnych dni, w postaci wstrzyknięcia podskórnego w bolusie. Odstępstwa od tej dawki nie są zalecane.
• Przygotowanie: Litak jest gotowym do użycia roztworem. Dawkę pobiera się bezpośrednio do strzykawki i wstrzykuje bez rozcieńczania. Roztwór sprawdza się najpierw wzrokowo pod kątem cząstek i przebarwień oraz pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej.
• Samodzielne podawanie: pacjenci mogą wstrzykiwać sobie Litak sami po odpowiednim poinstruowaniu i przeszkoleniu; szczegółowe instrukcje znajdują się w ulotce dla pacjenta.
• Osoby w podeszłym wieku: doświadczenie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pacjentów w podeszłym wieku leczy się po indywidualnej ocenie, z uważnym monitorowaniem morfologii krwi oraz czynności nerek i wątroby, a ryzyko ocenia się w każdym przypadku oddzielnie.
• Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak danych. Litak jest przeciwwskazany w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) oraz w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (punktacja w skali Child-Pugh powyżej 6).
• Dzieci i młodzież: przeciwwskazany w wieku poniżej 18 lat.

Przed każdym cyklem produktu Mavenclad należy wykluczyć ciążę

• U kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem produktu Mavenclad w roku 1 i ponownie przed cyklem w roku 2, czyli przed każdym rocznym cyklem. Następnie należy jej zapobiegać skuteczną antykoncepcją w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce.
• Przed każdym cyklem kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, którzy mogliby zostać ojcami, są informowani o poważnym ryzyku dla płodu i konieczności skutecznej antykoncepcji.
• Kobieta, która zajdzie w ciążę w trakcie leczenia produktem Mavenclad, powinna je przerwać. Mavenclad jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży.
• Ponieważ kladrybina zakłóca syntezę DNA, można spodziewać się wpływu na gametogenezę u człowieka, dlatego pacjenci płci męskiej muszą podjąć środki ostrożności, aby zapobiec zajściu partnerki w ciążę w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce.
• Doustne hormonalne środki antykoncepcyjne nie wykazały klinicznie istotnej interakcji z kladrybiną (patrz Interakcje lekowe).
• Litak jest również przeciwwskazany w ciąży i podczas laktacji.

Mavenclad: monitorowanie liczby limfocytów i morfologii krwi

Kladrybina działa przez obniżanie liczby limfocytów, a efekt zależy od dawki. Liczbę limfocytów należy oznaczyć przed leczeniem w roku 1, przed leczeniem w roku 2 oraz 2 i 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia w każdym roku leczenia. Jeśli liczba jest niższa niż 500 komórek/mm³, jest aktywnie monitorowana do czasu ponownego wzrostu. Wartości neutrofili, krwinek czerwonych, hematokrytu, hemoglobiny i płytek krwi mogą również spadać względem wartości wyjściowych, chociaż zwykle pozostają w granicach normy, a przy stosowaniu innych leków wpływających na morfologię krwi można spodziewać się addytywnych reakcji hematologicznych.

Mavenclad: zakażenia

• Obserwowano poważne, ciężkie i oportunistyczne zakażenia, w tym zakończone zgonem. Przed leczeniem należy wykluczyć zakażenie HIV, czynną gruźlicę i czynne wirusowe zapalenie wątroby, a badanie przesiewowe w kierunku zakażeń utajonych, w szczególności gruźlicy oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, należy wykonać przed cyklem w roku 1 i w roku 2. Rozpoczęcie leczenia opóźnia się do czasu odpowiedniego leczenia zakażenia, a w ostrym zakażeniu również rozważa się opóźnienie do czasu jego pełnego opanowania.
• Pacjenci bez wywiadu narażenia na wirus ospy wietrznej i półpaśca wymagają szczególnej uwagi: pacjentów z ujemnymi przeciwciałami szczepi się przed leczeniem, a rozpoczęcie produktu Mavenclad odracza się o 4 do 6 tygodni, aby szczepionka mogła w pełni zadziałać.
• Półpasiec występował częściej po kladrybinie. Należy rozważyć profilaktykę przeciwherpetyczną zgodnie z praktyką lokalną, dopóki liczba limfocytów jest niższa niż 200 komórek/mm³ (limfopenia stopnia 4). Pacjentów z liczbą poniżej 500 komórek/mm³ aktywnie monitoruje się pod kątem objawów zakażenia, w szczególności półpaśca, a Mavenclad można przerwać lub opóźnić do ustąpienia zakażenia.
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) była zgłaszana po kladrybinie podawanej pozajelitowo u pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej według innego schematu leczenia. Po tabletkach nie zgłoszono żadnego przypadku, ale przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się wyjściowy rezonans magnetyczny (zwykle w ciągu 3 miesięcy), a także przy zmianie z innego leku stosowanego w SM.

Mavenclad: nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną niż po placebo. Mavenclad jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym nowotworem złośliwym, przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z wcześniejszym nowotworem złośliwym przeprowadza się indywidualną ocenę korzyści i ryzyka, a pacjentom zaleca się przestrzeganie standardowych wytycznych dotyczących badań przesiewowych w kierunku nowotworów.

Mavenclad: czynność wątroby

Uszkodzenie wątroby, w tym ciężkie przypadki, zgłaszano niezbyt często. Przed leczeniem zbiera się pełny wywiad dotyczący wcześniejszego uszkodzenia wątroby przez inne leki lub chorób wątroby w tle, a aktywność aminotransferaz w surowicy, fosfatazy zasadowej i stężenie bilirubiny całkowitej oznacza się przed cyklem w roku 1 i w roku 2. W trakcie leczenia enzymy wątrobowe i bilirubinę kontroluje się zależnie od objawów klinicznych. Jeśli pojawią się objawy, niewyjaśnione zwiększenie aktywności enzymów lub objawy zaburzeń czynności wątroby (niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt, żółtaczka i/lub ciemny mocz), aminotransferazy i bilirubinę całkowitą oznacza się niezwłocznie, a Mavenclad przerywa się lub odstawia zależnie od sytuacji. Stosowanie nie jest zalecane w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Mavenclad: przetoczenia krwi i zmiana leczenia

• Pacjenci wymagający przetoczenia krwi powinni otrzymywać napromieniowane komórkowe składniki krwi, aby zapobiec chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi związanej z transfuzją; zaleca się konsultację z hematologiem.
• Przy zmianie z innych leków immunomodulujących lub immunosupresyjnych albo na nie bierze się pod uwagę ich mechanizm działania i czas trwania efektu, a także możliwy addytywny wpływ na układ odpornościowy.

Litak: kwestie bezpieczeństwa

• Litak jest rozpoczynany przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów.
• Mielosupresja (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość), immunosupresja z limfopenią, zakażenia i gorączka występują bardzo często (patrz Działania niepożądane). U pacjentów w podeszłym wieku morfologia krwi oraz czynność nerek i wątroby są uważnie monitorowane.
• Produktu Litak nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym, a jest on przeciwwskazany w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub wątroby, u pacjentów w wieku poniżej 18 lat oraz w ciąży i podczas laktacji.
• PML była zgłaszana po kladrybinie podawanej pozajelitowo u pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej według innego schematu leczenia.
• SmPC produktu Litak zawiera w punkcie 4.4 dalsze ostrzeżenia, które należy przeczytać przed zastosowaniem.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: na podstawie doświadczeń z innymi substancjami hamującymi syntezę DNA kladrybina mogłaby powodować wady wrodzone, jeśli zostanie podana w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość.
• Karmienie piersią: ograniczone opisy przypadków wskazują, że kladrybina jest wydzielana do mleka ludzkiego, w ilościach, które nie zostały jeszcze dobrze ustalone. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia produktem Mavenclad i przez 1 tydzień po ostatniej dawce, a Litak jest przeciwwskazany podczas laktacji.
• Płodność: u myszy nie stwierdzono wpływu na płodność ani na czynność rozrodczą potomstwa, ale u myszy i małp obserwowano działanie na jądra.

Sorbitol i hydroksypropylobetadeks

Każda tabletka produktu Mavenclad zawiera 64 mg sorbitolu. Należy uwzględnić addytywne działanie innych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz sorbitolu (lub fruktozy) w diecie, a sorbitol zawarty w tabletkach może wpływać na biodostępność innych leków doustnych przyjmowanych jednocześnie. Hydroksypropylobetadeks zawarty w tabletkach może tworzyć kompleksy z innymi lekami (patrz Interakcje lekowe).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mavenclad nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku produktu Litak patrz punkt 4.7 jego SmPC.

• Mavenclad tabletki: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Tabletki nie są powlekane i połyka się je natychmiast po wyjęciu z blistra. Są dostarczane w blistrach zamkniętych w kartonowym etui wewnątrz zewnętrznego kartonika zabezpieczonego przed otwarciem przez dzieci, w opakowaniach po 1, 4, 5, 6, 7 lub 8 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
• Litak roztwór do wstrzykiwań: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C i nie zamrażać. Jako produkt wymagający chłodzenia jest utrzymywany w łańcuchu chłodniczym (2–8 °C) podczas transportu i przechowywania do czasu użycia i pozostawia się go do ogrzania do temperatury pokojowej przed wstrzyknięciem. Ze względów mikrobiologicznych zużywa się go natychmiast po otwarciu; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie używania są odpowiedzialnością użytkownika.

• Mavenclad tabletki: 4 lata.
• Litak roztwór do wstrzykiwań: 4 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwarcia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie używania są odpowiedzialnością użytkownika.

Wyłącznie na receptę (Rx). Oba produkty zawierające kladrybinę mają różne warunki dostarczania.

• Mavenclad (stwardnienie rozsiane): na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B). Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu SM. Tabletki przyjmuje pacjent w domu w krótkich cyklach rocznych, więc są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę. Jako warunek dostarczania, u kobiet w wieku rozrodczym przed każdym rocznym cyklem (rok 1 i rok 2) należy wykluczyć ciążę, a kontrole liczby limfocytów i badań przesiewowych w kierunku zakażeń przewidziane w SmPC są kończone przed rozpoczęciem każdego cyklu.
• Litak (białaczka włochatokomórkowa): rozpoczynany przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów. Pacjent może go wstrzykiwać po przeszkoleniu, więc jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.