Cladribin

Cladribin ist ein Analogon des Nukleosids Desoxyadenosin, bei dem ein Chloratom das Molekül vor dem Abbau durch die Adenosindesaminase schützt, sodass es lange in den Zellen verbleibt. Es ist ein Prodrug: Es muss in der Zelle in das aktive Cladribintriphosphat (Cd-ATP) umgewandelt werden, und Lymphozyten tun dies besonders effizient. Dieselbe lymphozytendepletierende Wirkung liegt beiden zugelassenen Anwendungen zugrunde, der Behandlung der Haarzellleukämie (Litak) und der hochaktiven schubförmigen multiplen Sklerose (Mavenclad), obwohl sich Dosen und Behandlungsschemata unterscheiden.

Wirkmechanismus

• Aktivierung in Lymphozyten: Cladribin gelangt über Nukleosidtransporter in sich teilende und ruhende Lymphozyten und wird von der Desoxycytidinkinase (DCK) zu Cladribinmonophosphat phosphoryliert, dann zum Diphosphat und zum aktiven Triphosphat (Cd-ATP). DCK ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym dieser Umwandlung.
• Selektivität: Lymphozyten haben konstitutiv eine hohe DCK und eine relativ niedrige 5′-Nukleotidase, das Enzym, das das Monophosphat inaktiviert, sodass sich Cd-ATP in ihnen anreichert. Andere vom Knochenmark abstammende Zellen haben ein niedrigeres Verhältnis von DCK zu 5′-Nukleotidase und sind weniger betroffen.
• Sich teilende Zellen: Cd-ATP stört die DNA-Synthese, indem es die Ribonukleotid-Reduktase hemmt und mit Desoxyadenosintriphosphat um den Einbau in die DNA durch DNA-Polymerasen konkurriert.
• Ruhende Zellen: Cladribin verursacht DNA-Einzelstrangbrüche, einen raschen Verbrauch von NAD, eine Erschöpfung von ATP und den Zelltod. Es kann auch eine Caspase-abhängige und eine Caspase-unabhängige Apoptose auslösen, indem es Cytochrom c und den Apoptose-induzierenden Faktor ins Zytosol freisetzt.
• Ergebnis: selektive, dosisabhängige Depletion sich teilender und nicht teilender T- und B-Lymphozyten. Bei der multiplen Sklerose (MS) spielen autoreaktive T- und B-Zellen eine Schlüsselrolle im Krankheitsprozess.
• Zeitverlauf bei MS: Nach Mavenclad sind die Lymphozytenzahlen etwa 2 Monate nach der ersten Dosis jedes Behandlungsjahres am niedrigsten, und bei den meisten Patienten ist zu erwarten, dass sie sich innerhalb von 9 Monaten wieder auf normale Werte oder auf eine Lymphopenie Grad 1 erholen.

Pharmakokinetik

• Resorption (Tabletten): rasch. Die orale Bioverfügbarkeit der 10-mg-Tablette beträgt etwa 40 %. Eine Dosis von 10 mg ergibt eine mittlere Spitzenkonzentration (Cmax) von 22–29 ng/ml und eine mittlere AUC von 80–101 ng·h/ml. Im nüchternen Zustand beträgt die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 0,5 Stunden (Bereich 0,5–1,5 Stunden); eine fettreiche Mahlzeit verzögert sie (Median 1,5 Stunden, Bereich 1–3 Stunden) und senkt die Cmax um 29 %, lässt die AUC aber unverändert.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen ist groß (Mittelwert 480–490 l), was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung und Aufnahme in Zellen hinweist. Die Plasmaproteinbindung beträgt 20 % und ist konzentrationsunabhängig. Transportproteine, darunter ENT1, CNT3 und BCRP, helfen Cladribin, Zellmembranen zu überwinden; der Efflux hat nur einen minimalen Bezug zum P-Glykoprotein. Cladribin kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden (ein Verhältnis von Liquor zu Plasma von etwa 0,25 in einer kleinen Studie bei Krebspatienten), und es und seine phosphorylierten Metaboliten reichern sich in Lymphozyten an und werden dort zurückgehalten.
• Metabolismus: Cladribin ist ein Prodrug, das in den Zellen zu seiner aktiven Form phosphoryliert wird. Sowohl nach oralen als auch nach intravenösen Dosen ist unverändertes Cladribin die Hauptkomponente in Plasma und Urin, und der Leberstoffwechsel ist in vitro vernachlässigbar.
• Elimination: Nach oraler Gabe beträgt die terminale Halbwertszeit etwa einen Tag. Bei Patienten mit MS werden etwa 28,5 % einer oralen Dosis von 10 mg unverändert im Urin ausgeschieden, und die renale Clearance übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate, was auf eine aktive renale Sekretion hinweist. Die intrazelluläre Halbwertszeit beträgt etwa 15 Stunden für das Monophosphat und 10 Stunden für das aktive Triphosphat.
• Besondere Patientengruppen: Die Auswirkungen einer Nieren- und Leberfunktionsstörung sowie des Alters auf die Dosierung sind für jedes Arzneimittel unter Verabreichung und Dosierung angegeben.

Litak und Mavenclad sind getrennte Arzneimittel mit unterschiedlichen Darreichungsformen, Dosen und Behandlungsschemata.

• Haarzellleukämie (Litak): Behandlung der Haarzellleukämie.
• Hochaktive schubförmige multiple Sklerose (Mavenclad): Behandlung erwachsener Patienten mit hochaktiver schubförmiger multipler Sklerose, definiert durch klinische oder bildgebende Befunde.

Mavenclad (multiple Sklerose)

• Überempfindlichkeit gegen Cladribin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Aktive chronische Infektion (Tuberkulose oder Hepatitis).
• Beginn der Behandlung bei immungeschwächten Patienten, einschließlich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten.
• Aktive maligne Erkrankung.
• Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min).
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Litak (Haarzellleukämie)

• Überempfindlichkeit gegen Cladribin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Patienten unter 18 Jahren.
• Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) oder mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score über 6).
• Gleichzeitige Anwendung anderer myelosuppressiver Arzneimittel.

Die beiden Arzneimittel haben unterschiedliche Sicherheitsprofile, daher werden ihre Nebenwirkungen getrennt aufgeführt.

Mavenclad (multiple Sklerose)

Die klinisch relevantesten Nebenwirkungen sind Lymphopenie (25,6 % der Patienten) und Herpes zoster (3,0 %). Die folgende Liste stammt aus gepoolten Studien zur multiplen Sklerose mit oralem Cladribin als Monotherapie in einer kumulativen Dosis von 3,5 mg/kg (923 Patienten), einschließlich der erst nach der Markteinführung festgestellten Nebenwirkungen.

Sehr häufig (≥1/10): Lymphopenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): oraler Herpes; dermatomaler Herpes zoster; verminderte Neutrophilenzahl; Überempfindlichkeit (einschließlich Juckreiz, Urtikaria, Hautausschlag und seltener Fälle von Angioödem; nach der Markteinführung festgestellt); Hautausschlag; Haarausfall (Alopezie).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Leberschädigung (nach der Markteinführung festgestellt).

Sehr selten (<1/10.000): Tuberkulose.

• Lymphopenie: Bei 20 % bis 25 % der Patienten, die über 2 Jahre mit der kumulativen Dosis von 3,5 mg/kg behandelt wurden, trat eine vorübergehende Lymphopenie Grad 3 oder 4 auf; Grad 4 wurde bei weniger als 1 % beobachtet. Der größte Anteil wurde 2 Monate nach der ersten Dosis jedes Jahres beobachtet (Grad 3 bei 4,0 % der Patienten im Jahr 1 und 11,3 % im Jahr 2; Grad 4 bei 0 % und 0,4 %). Bei den meisten Patienten ist zu erwarten, dass sie innerhalb von 9 Monaten wieder normale Werte oder eine Lymphopenie Grad 1 erreichen.
• Herpes zoster: Die Inzidenz war während einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 höher als zu anderen Zeitpunkten.
• Malignome: In klinischen Studien und in der Langzeitbeobachtung wurden sie unter Cladribin häufiger beobachtet (10 Ereignisse in 3.414 Patientenjahren, 0,29 pro 100 Patientenjahre) als unter Placebo (3 Ereignisse in 2.022 Patientenjahren, 0,15 pro 100 Patientenjahre).

Litak (Haarzellleukämie)

Die folgenden Angaben stammen aus den drei relevantesten Studien zu Cladribin bei 279 Patienten, die wegen verschiedener Erkrankungen behandelt wurden, darunter 62 mit Haarzellleukämie. Die Fachinformation enthält eine vollständige Häufigkeitstabelle.

Sehr häufig (≥1/10): Myelosuppression, insbesondere schwere Neutropenie (41 % aller Patienten; 98 % der Patienten mit Haarzellleukämie), schwere Thrombozytopenie (21 %; 50 %) und schwere Anämie (14 %; 55 %); schwere Immunsuppression mit Lymphopenie (63 %; 95 %); Infektionen (39 %; 58 %); Fieber (bis zu 64 %).

Kulturnegatives Fieber nach der Behandlung tritt bei 10–40 % der Patienten mit Haarzellleukämie auf und wird bei anderen neoplastischen Erkrankungen selten beobachtet. Hautausschläge (2–31 %) wurden hauptsächlich bei Patienten beobachtet, die zusätzlich andere Arzneimittel einnahmen, die bekanntermaßen Hautausschlag verursachen (Antibiotika und/oder Allopurinol). Ebenfalls berichtet wurden Übelkeit (5–28 %), Erbrechen (1–13 %), Diarrhö (3–12 %), Fatigue (2–48 %), Kopfschmerzen (1–23 %) und verminderter Appetit (1–22 %). Cladribin verursacht wahrscheinlich keinen Haarausfall: Leichter, vorübergehender Haarausfall über einige Tage trat bei 4 von 523 Patienten auf, konnte aber nicht eindeutig damit in Verbindung gebracht werden.

Mavenclad

• Andere orale Arzneimittel: Mavenclad enthält Hydroxypropylbetadex, das mit anderen Arzneimitteln Komplexe bilden und deren Bioverfügbarkeit erhöhen kann, insbesondere bei schlecht löslichen Arzneimitteln. Jedes andere orale Arzneimittel sollte daher an den wenigen Einnahmetagen mit einem Abstand von mindestens 3 Stunden zu Mavenclad eingenommen werden.
• Immunsuppressive oder myelosuppressive Arzneimittel (zum Beispiel Methotrexat, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Azathioprin oder chronisch angewendete Kortikosteroide): Der Beginn einer Behandlung mit Mavenclad ist bei Patienten, die diese erhalten, wegen additiver Wirkungen auf das Immunsystem kontraindiziert. Akute, kurzzeitige systemische Kortikosteroide können während der Behandlung mit Cladribin gegeben werden.
• Andere verlaufsmodifizierende MS-Therapien: Interferon beta zusammen mit Cladribin erhöht das Risiko einer Lymphopenie. Sicherheit und Wirksamkeit von Kombinationen mit anderen verlaufsmodifizierenden Therapien sind nicht erwiesen, und eine gleichzeitige Behandlung wird nicht empfohlen.
• Hämatotoxische Arzneimittel (zum Beispiel Carbamazepin): Es können additive hämatologische Reaktionen erwartet werden, daher wird das Blutbild engmaschig überwacht.
• Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe: Die Behandlung sollte nicht innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach einer solchen Impfung begonnen werden, wegen des Risikos einer aktiven Impfinfektion. Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe sollten während und nach der Behandlung vermieden werden, solange die Leukozytenzahlen nicht im Normbereich liegen.
• Hemmstoffe der Transporter ENT1, CNT3 und BCRP: Sie können theoretisch die Resorption, Verteilung und Elimination von Cladribin verändern, wobei sich die Nettowirkung schwer vorhersagen lässt. Beispiele sind Eltrombopag (BCRP) sowie Dilazep, Nifedipin, Nimodipin, Cilostazol, Sulindac und Reserpin (ENT1 und CNT3). Ihre Kombination während der 4- bis 5-tägigen Behandlung sollte vermieden werden; ist das nicht möglich, werden Alternativen mit geringer oder keiner Transporterhemmung gewählt, oder die Dosis des anderen Arzneimittels wird auf das notwendige Minimum reduziert, sein Einnahmezeitpunkt getrennt und der Patient sorgfältig überwacht.
• Induktoren der Transporter BCRP und P-Glykoprotein (zum Beispiel Kortikosteroide für BCRP; Rifampicin und Johanniskraut für P-gp): Eine mögliche Abnahme der Cladribin-Exposition sollte in Betracht gezogen werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Orales Ethinylestradiol und Levonorgestrel zeigten keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung mit Cladribin, daher ist nicht zu erwarten, dass Mavenclad die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden; eine fettreiche Mahlzeit senkt die Spitzenkonzentration, aber nicht die Gesamtexposition. Das Sorbitol in den Tabletten kann die Bioverfügbarkeit anderer gleichzeitig eingenommener oraler Arzneimittel beeinflussen.

Litak

• Litak darf nicht mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln kombiniert werden (kontraindiziert). Weitere Informationen zu Wechselwirkungen finden sich in der Fachinformation.

Die beiden Arzneimittel werden von unterschiedlichen Fachärzten eingeleitet und völlig unterschiedlich dosiert; die nachstehenden Dosen dürfen nicht verwechselt werden.

Mavenclad: Hochaktive schubförmige multiple Sklerose

Die Behandlung muss von einem in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

• Kumulative Dosis: 3,5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, verabreicht als ein Behandlungszyklus mit 1,75 mg/kg in jedem Jahr.
• Ein Behandlungszyklus: zwei Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres. Jede Behandlungswoche umfasst 4 oder 5 Tage, an denen der Patient je nach Körpergewicht 10 mg oder 20 mg (eine oder zwei Tabletten) als einmalige Tagesdosis einnimmt.
• Dosis pro Behandlungswoche nach Körpergewicht (Behandlungswoche 1 / Behandlungswoche 2):
  • 40 bis unter 50 kg: 40 mg (4 Tabletten) / 40 mg (4 Tabletten)
  • 50 bis unter 60 kg: 50 mg (5 Tabletten) / 50 mg (5 Tabletten)
  • 60 bis unter 70 kg: 60 mg (6 Tabletten) / 60 mg (6 Tabletten)
  • 70 bis unter 80 kg: 70 mg (7 Tabletten) / 70 mg (7 Tabletten)
  • 80 bis unter 90 kg: 80 mg (8 Tabletten) / 70 mg (7 Tabletten)
  • 90 bis unter 100 kg: 90 mg (9 Tabletten) / 80 mg (8 Tabletten)
  • 100 bis unter 110 kg: 100 mg (10 Tabletten) / 90 mg (9 Tabletten)
  • 110 kg und mehr: 100 mg (10 Tabletten) / 100 mg (10 Tabletten)
• Zeitpunkt: Die Tagesdosen einer Behandlungswoche werden im Abstand von 24 Stunden etwa zur gleichen Uhrzeit eingenommen; beträgt die Tagesdosis zwei Tabletten, werden beide zusammen als Einzeldosis eingenommen. Die Fachinformation enthält eine Tabelle, die zeigt, wie die Tabletten auf die Tage verteilt werden.
• Jahre 3 und 4: Es ist keine weitere Behandlung mit Cladribin erforderlich. Ein Wiederbeginn der Behandlung nach Jahr 4 wurde nicht untersucht.
• Körpergewicht unter 40 kg: Die Anwendung wurde nicht untersucht.

Mavenclad: Kriterien für den Beginn und die Fortsetzung der Behandlung

• Die Lymphozytenzahlen müssen vor Beginn der Behandlung in Jahr 1 normal sein.
• Die Lymphozytenzahlen müssen vor Beginn der Behandlung in Jahr 2 mindestens 800 Zellen/mm³ betragen.
• Wenn medizinisch notwendig (zum Beispiel damit sich die Lymphozyten erholen können), kann der Behandlungszyklus in Jahr 2 um bis zu 6 Monate verschoben werden. Dauert die Erholung länger als 6 Monate, sollte der Patient keine Cladribin-Tabletten mehr erhalten.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor jedem jährlichen Behandlungszyklus eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden (siehe Besondere Hinweise).

Mavenclad: Einnahme der Tabletten

• Mavenclad ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten werden mit Wasser geschluckt, ohne sie zu zerkauen, und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Die Tabletten sind nicht überzogen, daher werden sie sofort nach der Entnahme aus dem Blister geschluckt und nicht auf Oberflächen liegen gelassen oder länger als für die Dosierung nötig gehandhabt. Wenn eine Tablette auf einer Oberfläche liegen bleibt oder eine zerbrochene oder zersplitterte Tablette aus dem Blister freigesetzt wird, muss die Fläche gründlich gereinigt werden.
• Jedes andere orale Arzneimittel wird an den Einnahmetagen mit einem Abstand von mindestens 3 Stunden zu Mavenclad eingenommen.

Mavenclad: Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine speziellen Studien. Bei leichter Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet; bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung ist Mavenclad kontraindiziert.
• Leberfunktionsstörung: keine Studien. Bei leichter Funktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig, da die Leberfunktion für die Elimination als vernachlässigbar angesehen wird; bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Score über 6) wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Ältere Patienten: Vorsicht ist geboten, da die Leber- oder Nierenfunktion häufiger vermindert ist und Begleiterkrankungen und die Einnahme anderer Arzneimittel häufiger sind.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
• Vergessene Dosis: Die Anweisungen in Abschnitt 4.2 der Fachinformation und die des behandelnden Facharztes sind zu befolgen.

Litak: Haarzellleukämie

Die Therapie mit Litak sollte von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Krebs-Chemotherapie eingeleitet werden.

• Dosis: ein einzelner Behandlungszyklus mit 0,14 mg/kg Körpergewicht einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen als subkutane Bolusinjektion. Von dieser Dosis abweichende Dosierungen werden nicht empfohlen.
• Zubereitung: Litak ist eine gebrauchsfertige Lösung. Die Dosis wird direkt in eine Spritze aufgezogen und unverdünnt injiziert. Die Lösung wird zuerst visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
• Selbstverabreichung: Patienten können Litak nach entsprechender Unterweisung und Schulung selbst injizieren; detaillierte Anweisungen finden sich in der Packungsbeilage.
• Ältere Patienten: Die Erfahrung bei Patienten über 65 Jahren ist begrenzt. Ältere Patienten werden nach individueller Beurteilung behandelt, mit sorgfältiger Überwachung des Blutbilds sowie der Nieren- und Leberfunktion, und das Risiko wird im Einzelfall beurteilt.
• Nieren- und Leberfunktionsstörung: Es liegen keine Daten vor. Litak ist bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) und bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score über 6) kontraindiziert.
• Kinder und Jugendliche: kontraindiziert unter 18 Jahren.

Eine Schwangerschaft muss vor jedem Mavenclad-Behandlungszyklus ausgeschlossen werden

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn von Mavenclad in Jahr 1 und erneut vor dem Behandlungszyklus in Jahr 2, also vor jedem jährlichen Behandlungszyklus, eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Sie muss anschließend während der Behandlung und bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis durch wirksame Empfängnisverhütung verhindert werden.
• Vor jedem Behandlungszyklus werden Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die ein Kind zeugen könnten, über das ernste Risiko für den Fötus und die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung aufgeklärt.
• Eine Frau, die während der Behandlung mit Mavenclad schwanger wird, sollte diese beenden. Mavenclad ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
• Da Cladribin die DNA-Synthese stört, können Auswirkungen auf die menschliche Gametogenese erwartet werden, daher müssen männliche Patienten Vorkehrungen treffen, um eine Schwangerschaft ihrer Partnerin während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis zu verhindern.
• Orale hormonelle Kontrazeptiva zeigten keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Cladribin (siehe Wechselwirkungen).
• Litak ist ebenfalls in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Mavenclad: Überwachung der Lymphozytenzahlen und des Blutbilds

Cladribin wirkt, indem es die Lymphozytenzahlen senkt, und die Wirkung ist dosisabhängig. Die Lymphozytenzahlen müssen vor der Behandlung in Jahr 1, vor der Behandlung in Jahr 2 sowie 2 und 6 Monate nach Beginn der Behandlung in jedem Behandlungsjahr bestimmt werden. Liegt die Zahl unter 500 Zellen/mm³, wird sie aktiv überwacht, bis sie wieder ansteigt. Auch die Werte für Neutrophile, Erythrozyten, Hämatokrit, Hämoglobin und Thrombozyten können gegenüber dem Ausgangswert abfallen, bleiben aber in der Regel im Normbereich, und bei anderen Arzneimitteln, die das Blutbild beeinflussen, können additive hämatologische Reaktionen erwartet werden.

Mavenclad: Infektionen

• Es wurden schwerwiegende, schwere und opportunistische Infektionen beobachtet, auch mit tödlichem Verlauf. Vor der Behandlung müssen eine HIV-Infektion, eine aktive Tuberkulose und eine aktive Hepatitis ausgeschlossen werden, und ein Screening auf latente Infektionen, insbesondere Tuberkulose sowie Hepatitis B und C, muss vor dem Behandlungszyklus in Jahr 1 und in Jahr 2 erfolgen. Der Beginn wird verschoben, bis eine Infektion angemessen behandelt wurde, und auch bei einer akuten Infektion wird eine Verschiebung erwogen, bis sie vollständig unter Kontrolle ist.
• Patienten ohne Vorgeschichte einer Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus erfordern besondere Aufmerksamkeit: Antikörper-negative Patienten werden vor der Behandlung geimpft, und der Beginn von Mavenclad wird um 4 bis 6 Wochen verschoben, damit der Impfstoff seine volle Wirkung entfalten kann.
• Herpes zoster trat unter Cladribin häufiger auf. Eine Anti-Herpes-Prophylaxe nach lokaler Praxis sollte in Betracht gezogen werden, solange die Lymphozytenzahlen unter 200 Zellen/mm³ liegen (Lymphopenie Grad 4). Patienten mit Zahlen unter 500 Zellen/mm³ werden aktiv auf Anzeichen einer Infektion überwacht, insbesondere auf Herpes zoster, und Mavenclad kann unterbrochen oder verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) wurde unter parenteralem Cladribin bei Patienten berichtet, die wegen Haarzellleukämie mit einem anderen Behandlungsschema behandelt wurden. Mit den Tabletten wurde kein Fall berichtet, aber vor Beginn der Behandlung wird eine MRT als Ausgangsuntersuchung durchgeführt (in der Regel innerhalb von 3 Monaten), ebenso beim Wechsel von einem anderen MS-Arzneimittel.

Mavenclad: Malignome

Malignome wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger beobachtet als unter Placebo. Mavenclad ist bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung kontraindiziert, vor Beginn der Behandlung wird bei Patienten mit früherer maligner Erkrankung eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt, und den Patienten wird geraten, die Standardleitlinien zur Krebsfrüherkennung zu befolgen.

Mavenclad: Leberfunktion

Leberschädigungen, auch schwerwiegende Fälle, wurden gelegentlich berichtet. Vor der Behandlung wird eine vollständige Anamnese früherer Leberschädigungen durch andere Arzneimittel oder zugrunde liegender Lebererkrankungen erhoben, und Serum-Aminotransferase, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin werden vor dem Behandlungszyklus in Jahr 1 und in Jahr 2 bestimmt. Während der Behandlung werden Leberenzyme und Bilirubin entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen kontrolliert. Treten Anzeichen, ungeklärte Enzymerhöhungen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung auf (ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fatigue, Anorexie, Gelbsucht und/oder dunkler Urin), werden Aminotransferasen und Gesamtbilirubin umgehend bestimmt, und Mavenclad wird je nach Situation unterbrochen oder abgesetzt. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.

Mavenclad: Bluttransfusionen und Therapiewechsel

• Patienten, die eine Bluttransfusion benötigen, sollten bestrahlte zelluläre Blutprodukte erhalten, um eine transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Erkrankung zu verhindern; die Konsultation eines Hämatologen wird empfohlen.
• Beim Wechsel von oder zu anderen immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln werden deren Wirkmechanismus und Wirkdauer sowie eine mögliche additive Wirkung auf das Immunsystem berücksichtigt.

Litak: Sicherheitshinweise

• Litak wird von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Krebs-Chemotherapie eingeleitet.
• Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie), Immunsuppression mit Lymphopenie, Infektionen und Fieber sind sehr häufig (siehe Nebenwirkungen). Bei älteren Patienten werden das Blutbild sowie die Nieren- und Leberfunktion sorgfältig überwacht.
• Litak darf nicht zusammen mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln angewendet werden, und es ist bei mittelschwerer bis schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung, bei Patienten unter 18 Jahren sowie in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• Eine PML wurde unter parenteralem Cladribin bei Patienten berichtet, die wegen Haarzellleukämie mit einem anderen Behandlungsschema behandelt wurden.
• Die Fachinformation von Litak enthält in Abschnitt 4.4 weitere Warnhinweise, die vor der Anwendung gelesen werden sollten.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Substanzen, die die DNA-Synthese hemmen, könnte Cladribin bei Anwendung in der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen verursachen, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
• Stillzeit: Begrenzte Fallberichte zeigen, dass Cladribin in die Muttermilch übergeht, in Mengen, die noch nicht gut bekannt sind. Stillen ist während der Behandlung mit Mavenclad und für 1 Woche nach der letzten Dosis kontraindiziert, und Litak ist in der Stillzeit kontraindiziert.
• Fertilität: Bei Mäusen gab es keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfunktion der Nachkommen, aber bei Mäusen und Affen wurden Auswirkungen auf die Hoden beobachtet.

Sorbitol und Hydroxypropylbetadex

Jede Mavenclad-Tablette enthält 64 mg Sorbitol. Die additive Wirkung anderer Produkte, die Sorbitol (oder Fructose) enthalten, und von Sorbitol (oder Fructose) in der Nahrung sollte berücksichtigt werden, und das Sorbitol in den Tabletten kann die Bioverfügbarkeit anderer gleichzeitig eingenommener oraler Arzneimittel beeinflussen. Das Hydroxypropylbetadex in den Tabletten kann mit anderen Arzneimitteln Komplexe bilden (siehe Wechselwirkungen).

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Mavenclad hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Zu Litak siehe Abschnitt 4.7 seiner Fachinformation.

• Mavenclad Tabletten: in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Tabletten sind nicht überzogen und werden sofort nach der Entnahme aus dem Blister geschluckt. Sie werden in Blistern geliefert, die in einer Kartonhülle versiegelt in einem kindergesicherten Umkarton liegen, in Packungen zu 1, 4, 5, 6, 7 oder 8 Tabletten; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
• Litak Injektionslösung: im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern und nicht einfrieren. Als gekühltes Produkt wird es während des Transports und der Lagerung bis zur Anwendung in der Kühlkette (2–8 °C) gehalten und vor der Injektion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Aus mikrobiologischen Gründen wird es nach dem Öffnen sofort verwendet; andernfalls liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

• Mavenclad Tabletten: 4 Jahre.
• Litak Injektionslösung: 4 Jahre. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, sofern die Art des Öffnens das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt; andernfalls liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx). Für die beiden Cladribin-Arzneimittel gelten unterschiedliche Abgabebedingungen.

• Mavenclad (multiple Sklerose): eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung wird von einem in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Die Tabletten werden vom Patienten zu Hause in kurzen jährlichen Behandlungszyklen eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert. Als Abgabebedingung muss vor jedem jährlichen Behandlungszyklus (Jahr 1 und Jahr 2) bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, und die Kontrollen der Lymphozytenzahlen und das Infektions-Screening gemäß Fachinformation werden vor Beginn jedes Behandlungszyklus abgeschlossen.
• Litak (Haarzellleukämie): eingeleitet von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Krebs-Chemotherapie. Der Patient kann es nach Schulung selbst injizieren, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert, mit Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C.