Кладрибін

Кладрибін — аналог нуклеозиду дезоксиаденозину, у якому атом хлору захищає молекулу від розщеплення аденозиндезаміназою, завдяки чому вона довго залишається всередині клітин. Це проліки: всередині клітини вони мають перетворитися на активний трифосфат кладрибіну (Cd-АТФ), і лімфоцити роблять це особливо ефективно. Одна й та сама дія, що виснажує лімфоцити, лежить в основі обох дозволених застосувань — лікування волосатоклітинного лейкозу (Litak) та високоактивного рецидивуючого розсіяного склерозу (Mavenclad), хоча дози та схеми різняться.

Механізм дії

• Активація всередині лімфоцитів: кладрибін потрапляє в лімфоцити, що діляться та перебувають у спокої, через нуклеозидні транспортери і фосфорилюється дезоксицитидинкіназою (DCK) до монофосфату кладрибіну, потім до дифосфату та активного трифосфату (Cd-АТФ). DCK — лімітувальний фермент цього перетворення.
• Селективність: у лімфоцитах конститутивно високий рівень DCK і відносно низький рівень 5′-нуклеотидази — ферменту, що інактивує монофосфат, тому Cd-АТФ накопичується в них. Інші клітини кісткового мозку мають нижче співвідношення DCK і 5′-нуклеотидази та страждають менше.
• Клітини, що діляться: Cd-АТФ порушує синтез ДНК, пригнічуючи рибонуклеотидредуктазу та конкуруючи з дезоксиаденозинтрифосфатом за включення в ДНК ДНК-полімеразами.
• Клітини в спокої: кладрибін спричиняє одноланцюгові розриви ДНК, швидке використання НАД, виснаження АТФ і загибель клітин. Він також може запускати каспазозалежний і каспазонезалежний апоптоз, вивільняючи цитохром c та апоптоз-індукуючий фактор у цитозоль.
• Результат: вибіркове дозозалежне виснаження Т- і В-лімфоцитів, що діляться та не діляться. При розсіяному склерозі (РС) аутореактивні Т- і В-клітини відіграють ключову роль у патологічному процесі.
• Динаміка при РС: після Mavenclad кількість лімфоцитів найнижча приблизно через 2 місяці після першої дози кожного року лікування, і очікується, що у більшості пацієнтів вона відновиться до норми або до лімфопенії 1-го ступеня протягом 9 місяців.

Фармакокінетика

• Всмоктування (таблетки): швидке. Пероральна біодоступність таблетки 10 мг становить близько 40 %. Доза 10 мг дає середню пікову концентрацію (Cmax) 22–29 нг/мл і середню AUC 80–101 нг·год/мл. Натще медіана часу до досягнення піку становить 0,5 години (діапазон 0,5–1,5 години); прийом їжі з високим вмістом жирів затримує його (медіана 1,5 години, діапазон 1–3 години) і знижує Cmax на 29 %, але не змінює AUC.
• Розподіл: об’єм розподілу великий (у середньому 480–490 л), що вказує на значний розподіл у тканинах і поглинання клітинами. Зв’язування з білками плазми становить 20 % і не залежить від концентрації. Транспортні білки, зокрема ENT1, CNT3 і BCRP, допомагають кладрибіну проникати через клітинні мембрани; виведення з клітин (ефлюкс) лише мінімально пов’язане з P-глікопротеїном. Кладрибін може проникати через гематоенцефалічний бар’єр (відношення концентрації в спинномозковій рідині до концентрації в плазмі близько 0,25 в невеликому дослідженні у пацієнтів зі злоякісними пухлинами), а він сам і його фосфорильовані метаболіти накопичуються та утримуються в лімфоцитах.
• Метаболізм: кладрибін — проліки, які фосфорилюються всередині клітин до активної форми. Після як перорального, так і внутрішньовенного введення основним компонентом у плазмі та сечі залишається незмінений кладрибін, а метаболізм у печінці in vitro незначний.
• Виведення: після перорального прийому кінцевий період напіввиведення становить близько доби. У пацієнтів із РС близько 28,5 % пероральної дози 10 мг виводиться із сечею в незміненому вигляді, а нирковий кліренс перевищує швидкість клубочкової фільтрації, що вказує на активну ниркову секрецію. Внутрішньоклітинний період напіввиведення становить близько 15 годин для монофосфату та 10 годин для активного трифосфату.
• Особливі групи пацієнтів: вплив порушення функції нирок і печінки та віку на дозування вказано для кожного препарату в розділі «Застосування та дозування».

Litak і Mavenclad — окремі лікарські засоби з різними формами, дозами та схемами.

• Волосатоклітинний лейкоз (Litak): лікування волосатоклітинного лейкозу.
• Високоактивний рецидивуючий розсіяний склероз (Mavenclad): лікування дорослих пацієнтів із високоактивним рецидивуючим розсіяним склерозом, що визначається за клінічними або візуалізаційними ознаками.

Mavenclad (розсіяний склероз)

• Гіперчутливість до кладрибіну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Інфекція, спричинена вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
• Активна хронічна інфекція (туберкульоз або гепатит).
• Початок лікування у пацієнтів з ослабленим імунітетом, зокрема у пацієнтів, які наразі отримують імуносупресивну або мієлосупресивну терапію.
• Активне злоякісне новоутворення.
• Порушення функції нирок середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв).
• Вагітність і годування груддю.

Litak (волосатоклітинний лейкоз)

• Гіперчутливість до кладрибіну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність і лактація.
• Пацієнти віком до 18 років.
• Порушення функції нирок середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв) або порушення функції печінки середнього або тяжкого ступеня (оцінка за шкалою Чайлд-П’ю понад 6).
• Одночасне застосування інших мієлосупресивних лікарських засобів.

Два препарати мають різні профілі безпеки, тому їхні реакції наведено окремо.

Mavenclad (розсіяний склероз)

Найбільш клінічно значущими реакціями є лімфопенія (25,6 % пацієнтів) та оперізувальний герпес (3,0 %). Наведений нижче перелік ґрунтується на об’єднаних дослідженнях розсіяного склерозу із застосуванням кладрибіну всередину як монотерапії в кумулятивній дозі 3,5 мг/кг (923 пацієнти) і включає реакції, вперше виявлені після виходу препарату на ринок.

Дуже часті (≥1/10): лімфопенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): герпес ротової порожнини; дерматомний оперізувальний герпес; зниження кількості нейтрофілів; гіперчутливість (включно зі свербежем, кропив’янкою, висипом і рідкісними випадками ангіоневротичного набряку; виявлена після виходу препарату на ринок); висип; випадіння волосся (алопеція).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): ураження печінки (виявлено після виходу препарату на ринок).

Дуже рідкісні (<1/10 000): туберкульоз.

• Лімфопенія: у 20–25 % пацієнтів, які отримували кумулятивну дозу 3,5 мг/кг протягом 2 років, розвинулася минуща лімфопенія 3-го або 4-го ступеня, а 4-й ступінь спостерігався менш ніж у 1 %. Найбільша частка припала на 2 місяці після першої дози кожного року (3-й ступінь у 4,0 % пацієнтів у 1-й рік і 11,3 % у 2-й рік; 4-й ступінь у 0 % і 0,4 %). Очікується, що у більшості пацієнтів показники повернуться до норми або до лімфопенії 1-го ступеня протягом 9 місяців.
• Оперізувальний герпес: частота була вищою під час лімфопенії 3-го або 4-го ступеня, ніж в інші періоди.
• Злоякісні новоутворення: у клінічних дослідженнях і при тривалому спостереженні вони відзначалися частіше при застосуванні кладрибіну (10 подій за 3 414 пацієнто-років, 0,29 на 100 пацієнто-років), ніж при застосуванні плацебо (3 події за 2 022 пацієнто-років, 0,15 на 100 пацієнто-років).

Litak (волосатоклітинний лейкоз)

Наведені нижче дані отримано в трьох найбільш значущих дослідженнях кладрибіну в 279 пацієнтів, які отримували лікування з приводу різних захворювань, включно з 62 пацієнтами з волосатоклітинним лейкозом. Повна таблиця частот наведена в SmPC.

Дуже часті (≥1/10): мієлосупресія, особливо тяжка нейтропенія (41 % усіх пацієнтів; 98 % пацієнтів із волосатоклітинним лейкозом), тяжка тромбоцитопенія (21 %; 50 %) і тяжка анемія (14 %; 55 %); тяжка імуносупресія з лімфопенією (63 %; 95 %); інфекції (39 %; 58 %); гарячка (до 64 %).

Гарячка з негативними результатами посівів після лікування виникає у 10–40 % пацієнтів із волосатоклітинним лейкозом і рідко спостерігається при інших пухлинних захворюваннях. Шкірний висип (2–31 %) спостерігався переважно у пацієнтів, які приймали також інші препарати, що здатні спричиняти висип (антибіотики та/або алопуринол). Також повідомлялося про нудоту (5–28 %), блювання (1–13 %), діарею (3–12 %), втому (2–48 %), головний біль (1–23 %) і зниження апетиту (1–22 %). Кладрибін навряд чи спричиняє випадіння волосся: легке минуще випадіння волосся протягом кількох днів відзначалося у 4 з 523 пацієнтів, але чіткого зв’язку з препаратом встановити не вдалося.

Mavenclad

• Інші пероральні препарати: Mavenclad містить гідроксипропілбетадекс, який може утворювати комплекси з іншими лікарськими засобами та підвищувати їхню біодоступність, особливо у погано розчинних препаратів. Тому будь-який інший пероральний препарат слід приймати не менш ніж за 3 години до або після Mavenclad у нечисленні дні прийому.
• Імуносупресивні або мієлосупресивні препарати (наприклад, метотрексат, циклофосфамід, циклоспорин, азатіоприн або тривало застосовувані кортикостероїди): початок лікування Mavenclad протипоказаний пацієнтам, які їх отримують, через адитивну дію на імунну систему. Гостру короткочасну системну терапію кортикостероїдами можна проводити під час лікування кладрибіном.
• Інші хворобомодифікувальні препарати для лікування РС: інтерферон бета разом із кладрибіном підвищує ризик лімфопенії. Безпеку та ефективність комбінацій з іншими хворобомодифікувальними препаратами не встановлено, і одночасне лікування не рекомендується.
• Гематотоксичні препарати (наприклад, карбамазепін): можна очікувати адитивних гематологічних реакцій, тому кількість клітин крові ретельно контролюють.
• Живі або живі ослаблені вакцини: лікування не слід починати протягом 4–6 тижнів після такої вакцини через ризик активної вакцинної інфекції. Живих або живих ослаблених вакцин слід уникати під час лікування та після нього, доки кількість лейкоцитів не перебуває в межах норми.
• Інгібітори транспортерів ENT1, CNT3 і BCRP: теоретично вони можуть змінювати всмоктування, розподіл і виведення кладрибіну, хоча сумарний ефект важко передбачити. Приклади — елтромбопаг (BCRP), а також дилазеп, ніфедипін, німодипін, цилостазол, суліндак і резерпін (ENT1 і CNT3). Їх поєднання протягом 4–5 днів лікування слід уникати; якщо це неможливо, обирають альтернативи з незначним інгібуванням транспортерів або без такого інгібування, або зменшують дозу іншого препарату до необхідного мінімуму, розділяють за часом його прийом і ретельно спостерігають за пацієнтом.
• Індуктори транспортерів BCRP і P-глікопротеїну (наприклад, кортикостероїди для BCRP; рифампіцин і звіробій для P-gp): слід враховувати можливе зниження експозиції кладрибіну.
• Гормональні контрацептиви: пероральні етинілестрадіол і левоноргестрел не показали клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з кладрибіном, тому не очікується, що Mavenclad знижує ефективність гормональних контрацептивів.
• Їжа: таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі; прийом їжі з високим вмістом жирів знижує пікову концентрацію, але не загальну експозицію. Сорбіт у таблетках може впливати на біодоступність інших пероральних препаратів, що приймаються одночасно.

Litak

• Litak не можна поєднувати з іншими мієлосупресивними лікарськими засобами (протипоказано). Додаткові відомості про взаємодії наведено в SmPC.

Два препарати починають застосовувати різні спеціалісти, і дозуються вони зовсім по-різному; наведені нижче дози не можна плутати.

Mavenclad: високоактивний рецидивуючий розсіяний склероз

Лікування має починатися та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування РС.

• Кумулятивна доза: 3,5 мг/кг маси тіла за 2 роки, у вигляді одного курсу лікування по 1,75 мг/кг у кожен рік.
• Один курс лікування: два тижні лікування, один на початку першого місяця та один на початку другого місяця відповідного року лікування. У кожен тиждень лікування передбачено 4 або 5 днів, у які пацієнт приймає 10 мг або 20 мг (одну або дві таблетки) один раз на добу залежно від маси тіла.
• Доза на тиждень лікування залежно від маси тіла (тиждень лікування 1 / тиждень лікування 2):
  • від 40 до менш ніж 50 кг: 40 мг (4 таблетки) / 40 мг (4 таблетки)
  • від 50 до менш ніж 60 кг: 50 мг (5 таблеток) / 50 мг (5 таблеток)
  • від 60 до менш ніж 70 кг: 60 мг (6 таблеток) / 60 мг (6 таблеток)
  • від 70 до менш ніж 80 кг: 70 мг (7 таблеток) / 70 мг (7 таблеток)
  • від 80 до менш ніж 90 кг: 80 мг (8 таблеток) / 70 мг (7 таблеток)
  • від 90 до менш ніж 100 кг: 90 мг (9 таблеток) / 80 мг (8 таблеток)
  • від 100 до менш ніж 110 кг: 100 мг (10 таблеток) / 90 мг (9 таблеток)
  • 110 кг і більше: 100 мг (10 таблеток) / 100 мг (10 таблеток)
• Час прийому: добові дози протягом тижня лікування приймають з інтервалом 24 години приблизно в один і той самий час щодня; якщо добова доза становить дві таблетки, обидві приймають разом однією дозою. У SmPC є таблиця, що показує, як таблетки розподіляються за днями.
• 3-й і 4-й роки: подальше лікування кладрибіном не потрібне. Відновлення лікування після 4-го року не вивчалося.
• Маса тіла менше 40 кг: застосування не вивчалося.

Mavenclad: критерії початку та продовження лікування

• Кількість лімфоцитів перед початком лікування в 1-й рік має бути нормальною.
• Кількість лімфоцитів перед початком лікування у 2-й рік має становити не менше 800 клітин/мм³.
• За медичної необхідності (наприклад, щоб дати лімфоцитам відновитися) курс 2-го року можна відкласти не більш ніж на 6 місяців. Якщо відновлення триває понад 6 місяців, пацієнт більше не повинен отримувати таблетки кладрибіну.
• У жінок репродуктивного віку перед кожним щорічним курсом необхідно виключити вагітність (див. «Особливі застереження»).

Mavenclad: як приймати таблетки

• Mavenclad призначений для прийому всередину. Таблетки ковтають, запиваючи водою, не розжовуючи; їх можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Таблетки не вкриті оболонкою, тому їх ковтають одразу після вилучення з блістера, не залишають на поверхнях і не тримають у руках довше, ніж потрібно для прийому. Якщо таблетка залишилася на поверхні або з блістера вивільнилася зламана чи розкришена таблетка, це місце необхідно ретельно вимити.
• Будь-який інший пероральний препарат у дні прийому приймають не менш ніж за 3 години до або після Mavenclad.

Mavenclad: особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: спеціальних досліджень не проводилося. При легкому порушенні (кліренс креатиніну 60–89 мл/хв) корекція дози не вважається необхідною; при порушенні середнього або тяжкого ступеня Mavenclad протипоказаний.
• Порушення функції печінки: досліджень не проводилося. При легкому порушенні корекція дози не потрібна, оскільки функція печінки вважається незначущою для виведення; при порушенні середнього або тяжкого ступеня (оцінка за шкалою Чайлд-П’ю понад 6) застосування не рекомендується.
• Пацієнти літнього віку: рекомендується обережність, оскільки функція печінки або нирок частіше знижена, а супутні захворювання та прийом інших препаратів трапляються частіше.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено.
• Пропущена доза: слід дотримуватися вказівок розділу 4.2 SmPC та лікаря-спеціаліста, який веде пацієнта.

Litak: волосатоклітинний лейкоз

Лікування препаратом Litak має починати кваліфікований лікар, який має досвід хіміотерапії онкологічних захворювань.

• Доза: один курс по 0,14 мг/кг маси тіла один раз на добу протягом 5 днів поспіль у вигляді підшкірної болюсної ін’єкції. Відхилення від цієї дози не рекомендуються.
• Підготовка: Litak — готовий до застосування розчин. Дозу набирають безпосередньо в шприц і вводять без розведення. Розчин спочатку оглядають на наявність часточок і зміну кольору та дають йому нагрітися до кімнатної температури.
• Самостійне введення: пацієнти можуть вводити Litak самостійно після відповідних інструкцій і навчання; докладні вказівки наведено в листку-вкладці.
• Пацієнти літнього віку: досвід застосування у пацієнтів віком понад 65 років обмежений. Пацієнтів літнього віку лікують після індивідуальної оцінки з ретельним контролем показників крові, а також функції нирок і печінки, і ризик оцінюють у кожному випадку окремо.
• Порушення функції нирок і печінки: даних немає. Litak протипоказаний при порушенні функції нирок середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв) і при порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня (оцінка за шкалою Чайлд-П’ю понад 6).
• Діти та підлітки: протипоказаний у віці до 18 років.

Перед кожним курсом Mavenclad необхідно виключити вагітність

• У жінок репродуктивного віку вагітність необхідно виключити перед початком Mavenclad у 1-й рік і знову перед курсом 2-го року, тобто перед кожним щорічним курсом. Потім її необхідно запобігати ефективною контрацепцією під час лікування та протягом щонайменше 6 місяців після останньої дози.
• Перед кожним курсом жінок репродуктивного віку та чоловіків, які можуть стати батьками, інформують про серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції.
• Жінка, в якої настала вагітність під час лікування Mavenclad, повинна припинити його. Mavenclad протипоказаний вагітним жінкам.
• Оскільки кладрибін порушує синтез ДНК, можна очікувати впливу на гаметогенез у людини, тому пацієнти чоловічої статі повинні вживати запобіжних заходів, щоб запобігти вагітності партнерки під час лікування та протягом щонайменше 3 місяців після останньої дози.
• Пероральні гормональні контрацептиви не показали клінічно значущої взаємодії з кладрибіном (див. «Лікарські взаємодії»).
• Litak також протипоказаний при вагітності та лактації.

Mavenclad: контроль кількості лімфоцитів і показників крові

Кладрибін діє, знижуючи кількість лімфоцитів, і цей ефект залежить від дози. Кількість лімфоцитів необхідно визначати перед лікуванням у 1-й рік, перед лікуванням у 2-й рік, а також через 2 і 6 місяців після початку лікування в кожен рік лікування. Якщо кількість лімфоцитів нижча за 500 клітин/мм³, за нею активно спостерігають, доки вона не підвищиться. Показники нейтрофілів, еритроцитів, гематокриту, гемоглобіну та тромбоцитів також можуть знижуватися порівняно з вихідними, хоча зазвичай залишаються в межах норми, а при застосуванні інших препаратів, що впливають на показники крові, можна очікувати адитивних гематологічних реакцій.

Mavenclad: інфекції

• Спостерігалися серйозні, тяжкі та опортуністичні інфекції, зокрема з летальним наслідком. Перед лікуванням необхідно виключити ВІЛ-інфекцію, активний туберкульоз і активний гепатит, а скринінг на латентні інфекції, зокрема туберкульоз і гепатити B та C, необхідно провести перед курсом 1-го року та 2-го року. Початок лікування відкладають до адекватного лікування інфекції, а при гострій інфекції також розглядають відстрочення до повного контролю над нею.
• Пацієнтам, в анамнезі яких немає контакту з вірусом вітряної віспи та оперізувального герпесу, слід приділяти особливу увагу: пацієнтів із негативними антитілами вакцинують перед лікуванням, а початок Mavenclad відкладають на 4–6 тижнів, щоб вакцина встигла повністю подіяти.
• Оперізувальний герпес траплявся частіше при застосуванні кладрибіну. Профілактику протигерпетичними препаратами відповідно до місцевої практики слід розглянути, доки кількість лімфоцитів нижча за 200 клітин/мм³ (лімфопенія 4-го ступеня). За пацієнтами з кількістю лімфоцитів нижче 500 клітин/мм³ активно спостерігають для виявлення ознак інфекції, зокрема оперізувального герпесу, і Mavenclad можна перервати або відкласти до одужання від інфекції.
• Про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) повідомлялося при парентеральному застосуванні кладрибіну у пацієнтів, які отримували лікування з приводу волосатоклітинного лейкозу за іншою схемою. При застосуванні таблеток випадків не зареєстровано, але перед початком лікування проводять вихідну МРТ (зазвичай протягом 3 місяців), а також при переході з іншого препарату для лікування РС.

Mavenclad: злоякісні новоутворення

Злоякісні новоутворення відзначалися частіше у пацієнтів, які отримували кладрибін, ніж при застосуванні плацебо. Mavenclad протипоказаний пацієнтам з активним злоякісним новоутворенням, перед початком лікування у пацієнтів із раніше перенесеним злоякісним новоутворенням проводять індивідуальну оцінку користі та ризику, а пацієнтам радять дотримуватися стандартних рекомендацій зі скринінгу онкологічних захворювань.

Mavenclad: функція печінки

Про ураження печінки, зокрема серйозні випадки, повідомлялося нечасто. Перед лікуванням збирають повний анамнез попереднього ураження печінки при прийомі інших препаратів або основних захворювань печінки, а активність сироваткових амінотрансфераз, лужної фосфатази та загальний білірубін визначають перед курсом 1-го року та 2-го року. Під час лікування активність печінкових ферментів і білірубін перевіряють відповідно до клінічних ознак і симптомів. Якщо з’являються ознаки, необґрунтоване підвищення активності ферментів або симптоми порушення функції печінки (необґрунтована нудота, блювання, біль у животі, втома, анорексія, жовтяниця та/або темна сеча), амінотрансферази та загальний білірубін визначають негайно, а Mavenclad переривають або скасовують залежно від обставин. При порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня застосування не рекомендується.

Mavenclad: переливання крові та зміна лікування

• Пацієнтам, яким потрібне переливання крові, слід переливати опромінені клітинні компоненти крові, щоб запобігти посттрансфузійній реакції «трансплантат проти хазяїна»; рекомендується консультація гематолога.
• При переході з інших імуномодулювальних або імуносупресивних препаратів чи на них враховують їхній механізм дії та тривалість ефекту, а також можливу адитивну дію на імунну систему.

Litak: питання безпеки

• Лікування препаратом Litak починає кваліфікований лікар, який має досвід хіміотерапії онкологічних захворювань.
• Мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія), імуносупресія з лімфопенією, інфекції та гарячка виникають дуже часто (див. «Побічні ефекти»). У пацієнтів літнього віку ретельно контролюють показники крові, а також функцію нирок і печінки.
• Litak не можна застосовувати разом з іншими мієлосупресивними лікарськими засобами, і він протипоказаний при порушенні функції нирок або печінки середнього чи тяжкого ступеня, у пацієнтів віком до 18 років, а також при вагітності та лактації.
• Про ПМЛ повідомлялося при парентеральному застосуванні кладрибіну у пацієнтів, які отримували лікування з приводу волосатоклітинного лейкозу за іншою схемою.
• У SmPC препарату Litak у розділі 4.4 містяться додаткові застереження, з якими слід ознайомитися перед застосуванням.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: виходячи з досвіду застосування інших речовин, що пригнічують синтез ДНК, кладрибін може спричиняти вроджені вади розвитку при застосуванні під час вагітності, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.
• Годування груддю: обмежені описи випадків показують, що кладрибін виділяється з грудним молоком, у кількостях, які поки недостатньо вивчені. Годування груддю протипоказане під час лікування Mavenclad і протягом 1 тижня після останньої дози, а Litak протипоказаний при лактації.
• Фертильність: у мишей не було впливу на фертильність або репродуктивну функцію нащадків, але вплив на яєчка спостерігався у мишей і мавп.

Сорбіт і гідроксипропілбетадекс

Кожна таблетка Mavenclad містить 64 мг сорбіту. Слід враховувати адитивну дію інших продуктів, що містять сорбіт (або фруктозу), і сорбіту (або фруктози) в їжі, а сорбіт у таблетках може впливати на біодоступність інших пероральних препаратів, що приймаються одночасно. Гідроксипропілбетадекс у таблетках може утворювати комплекси з іншими лікарськими засобами (див. «Лікарські взаємодії»).

Вплив на керування транспортними засобами

Mavenclad не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Щодо Litak див. розділ 4.7 його SmPC.

• Таблетки Mavenclad: зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Таблетки не вкриті оболонкою, і їх ковтають одразу після вилучення з блістера. Вони постачаються в блістерах, запечатаних у картонному конверті всередині зовнішньої картонної пачки із захистом від відкриття дітьми, в упаковках по 1, 4, 5, 6, 7 або 8 таблеток; не всі розміри упаковок можуть надходити в продаж.
• Розчин для ін’єкцій Litak: зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C, не заморожувати. Як охолоджуваний продукт, він зберігається в холодовому ланцюгу (2–8 °C) під час транспортування та зберігання до застосування, і йому дають нагрітися до кімнатної температури перед ін’єкцією. З мікробіологічних причин його використовують одразу після відкриття; в іншому разі час і умови зберігання після відкриття покладаються на відповідальність користувача.

• Таблетки Mavenclad: 4 роки.
• Розчин для ін’єкцій Litak: 4 роки. З мікробіологічної точки зору, якщо спосіб відкриття не виключає ризику мікробної контамінації, продукт слід використати негайно; в іншому разі час і умови зберігання після відкриття покладаються на відповідальність користувача.

Лише за рецептом (Rx). У двох препаратів кладрибіну різні умови постачання.

• Mavenclad (розсіяний склероз): за обмеженим медичним рецептом (Додаток II B). Лікування починає та проводить під наглядом лікар, який має досвід лікування РС. Пацієнт приймає таблетки вдома короткими щорічними курсами, тому їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом. Як умова постачання, перед кожним щорічним курсом (1-й і 2-й рік) у жінок репродуктивного віку необхідно виключити вагітність, а передбачені SmPC перевірки кількості лімфоцитів і скринінг на інфекції завершують до початку кожного курсу.
• Litak (волосатоклітинний лейкоз): лікування починає кваліфікований лікар, який має досвід хіміотерапії онкологічних захворювань. Пацієнт може вводити його сам після навчання, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом із доставкою в холодовому ланцюгу при 2–8 °C.