Cladribine

Cladribine is een analoog van het nucleoside desoxyadenosine waarin een chlooratoom het molecuul beschermt tegen afbraak door adenosinedeaminase, zodat het lang in de cellen blijft. Het is een prodrug: het moet in de cel worden omgezet in het actieve cladribinetrifosfaat (Cd-ATP), en lymfocyten doen dit bijzonder efficiënt. Dezelfde lymfocytendepleterende werking ligt ten grondslag aan beide goedgekeurde toepassingen, de behandeling van haarcelleukemie (Litak) en van zeer actieve relapsing multiple sclerose (Mavenclad), hoewel de doses en schema’s verschillen.

Werkingsmechanisme

• Activering in lymfocyten: cladribine komt via nucleosidetransporters in delende en rustende lymfocyten en wordt door desoxycytidinekinase (DCK) gefosforyleerd tot cladribinemonofosfaat, vervolgens tot het difosfaat en het actieve trifosfaat (Cd-ATP). DCK is het snelheidsbepalende enzym van deze omzetting.
• Selectiviteit: lymfocyten hebben van nature een hoog DCK en een relatief laag 5′-nucleotidase, het enzym dat het monofosfaat inactiveert, zodat Cd-ATP zich in deze cellen ophoopt. Andere cellen afkomstig uit het beenmerg hebben een lagere verhouding tussen DCK en 5′-nucleotidase en worden minder aangetast.
• Delende cellen: Cd-ATP verstoort de DNA-synthese door ribonucleotidereductase te remmen en door met desoxyadenosinetrifosfaat te concurreren om inbouw in het DNA door DNA-polymerasen.
• Rustende cellen: cladribine veroorzaakt enkelstrengs DNA-breuken, een snel verbruik van NAD, uitputting van ATP en celdood. Het kan ook caspase-afhankelijke en caspase-onafhankelijke apoptose uitlokken door cytochroom c en apoptose-inducerende factor in het cytosol vrij te maken.
• Resultaat: selectieve, dosisafhankelijke depletie van delende en niet-delende T- en B-lymfocyten. Bij multiple sclerose (MS) spelen autoreactieve T- en B-cellen een sleutelrol in het ziekteproces.
• Tijdsverloop bij MS: na Mavenclad zijn de lymfocytenaantallen het laagst ongeveer 2 maanden na de eerste dosis van elk behandeljaar, en bij de meeste patiënten wordt verwacht dat ze binnen 9 maanden herstellen tot normale aantallen of lymfopenie van graad 1.

Farmacokinetiek

• Absorptie (tabletten): snel. De orale biologische beschikbaarheid van de tablet van 10 mg is ongeveer 40%. Een dosis van 10 mg geeft een gemiddelde piekconcentratie (Cmax) van 22–29 ng/ml en een gemiddelde AUC van 80–101 ng·h/ml. In nuchtere toestand is de mediane tijd tot de piek 0,5 uur (bereik 0,5–1,5 uur); een vetrijke maaltijd vertraagt dit (mediaan 1,5 uur, bereik 1–3 uur) en verlaagt de Cmax met 29%, maar laat de AUC ongewijzigd.
• Distributie: het distributievolume is groot (gemiddeld 480–490 l), wat wijst op uitgebreide weefseldistributie en opname in cellen. De plasma-eiwitbinding is 20% en onafhankelijk van de concentratie. Transporteiwitten waaronder ENT1, CNT3 en BCRP helpen cladribine celmembranen te passeren; efflux is slechts minimaal gerelateerd aan P-glycoproteïne. Cladribine kan de bloed-hersenbarrière passeren (een verhouding tussen cerebrospinale vloeistof en plasma van ongeveer 0,25 in een kleine studie bij kankerpatiënten), en het en zijn gefosforyleerde metabolieten stapelen zich op en worden vastgehouden in lymfocyten.
• Metabolisme: cladribine is een prodrug die in de cellen wordt gefosforyleerd tot zijn actieve vorm. Na zowel orale als intraveneuze doses is onveranderd cladribine het belangrijkste bestanddeel in plasma en urine, en het levermetabolisme is in vitro verwaarloosbaar.
• Eliminatie: na orale toediening is de terminale halfwaardetijd ongeveer één dag. Bij patiënten met MS wordt ongeveer 28,5% van een orale dosis van 10 mg onveranderd in de urine uitgescheiden, en de renale klaring overtreft de glomerulaire filtratiesnelheid, wat wijst op actieve renale secretie. De intracellulaire halfwaardetijd is ongeveer 15 uur voor het monofosfaat en 10 uur voor het actieve trifosfaat.
• Speciale populaties: de effecten van nier- en leverfunctiestoornis en van leeftijd op de dosering staan voor elk geneesmiddel vermeld onder Toediening en dosering.

Litak en Mavenclad zijn afzonderlijke geneesmiddelen met verschillende vormen, doses en schema’s.

• Haarcelleukemie (Litak): behandeling van haarcelleukemie.
• Zeer actieve relapsing multiple sclerose (Mavenclad): behandeling van volwassen patiënten met zeer actieve relapsing multiple sclerose, zoals gedefinieerd door klinische of beeldvormende kenmerken.

Mavenclad (multiple sclerose)

• Overgevoeligheid voor cladribine of voor een van de hulpstoffen.
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Actieve chronische infectie (tuberculose of hepatitis).
• Starten van de behandeling bij patiënten met een verminderde immuunrespons, waaronder patiënten die momenteel immunosuppressieve of myelosuppressieve therapie krijgen.
• Actieve maligniteit.
• Matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 60 ml/min).
• Zwangerschap en borstvoeding.

Litak (haarcelleukemie)

• Overgevoeligheid voor cladribine of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Patiënten jonger dan 18 jaar.
• Matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≤ 50 ml/min) of matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score hoger dan 6).
• Gelijktijdig gebruik van andere myelosuppressieve geneesmiddelen.

De twee geneesmiddelen hebben verschillende veiligheidsprofielen, daarom worden hun reacties apart vermeld.

Mavenclad (multiple sclerose)

De klinisch meest relevante reacties zijn lymfopenie (25,6% van de patiënten) en herpes zoster (3,0%). De onderstaande lijst is afkomstig uit gepoolde studies naar multiple sclerose met orale cladribine als monotherapie in een cumulatieve dosis van 3,5 mg/kg (923 patiënten), inclusief reacties die voor het eerst na het op de markt komen zijn vastgesteld.

Zeer vaak (≥1/10): lymfopenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): orale herpes; dermatomale herpes zoster; verlaagd aantal neutrofielen; overgevoeligheid (waaronder jeuk, urticaria, huiduitslag en zeldzame gevallen van angio-oedeem; vastgesteld na het op de markt komen); huiduitslag; haarverlies (alopecia).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): leverbeschadiging (vastgesteld na het op de markt komen).

Zeer zelden (<1/10.000): tuberculose.

• Lymfopenie: 20% tot 25% van de patiënten die gedurende 2 jaar met de cumulatieve dosis van 3,5 mg/kg werden behandeld, ontwikkelde voorbijgaande lymfopenie van graad 3 of 4, en graad 4 werd bij minder dan 1% gezien. Het grootste aandeel werd 2 maanden na de eerste dosis van elk jaar gezien (graad 3 bij 4,0% van de patiënten in jaar 1 en 11,3% in jaar 2; graad 4 bij 0% en 0,4%). Bij de meeste patiënten wordt verwacht dat ze binnen 9 maanden terugkeren naar normale aantallen of lymfopenie van graad 1.
• Herpes zoster: de incidentie was hoger tijdens lymfopenie van graad 3 of 4 dan op andere momenten.
• Maligniteiten: in klinische studies en bij langetermijnopvolging werden ze vaker gezien met cladribine (10 gebeurtenissen in 3.414 patiëntjaren, 0,29 per 100 patiëntjaren) dan met placebo (3 gebeurtenissen in 2.022 patiëntjaren, 0,15 per 100 patiëntjaren).

Litak (haarcelleukemie)

De onderstaande cijfers zijn afkomstig uit de drie meest relevante onderzoeken met cladribine, bij 279 patiënten die voor verschillende aandoeningen werden behandeld, onder wie 62 met haarcelleukemie. De SmPC bevat een volledige frequentietabel.

Zeer vaak (≥1/10): myelosuppressie, vooral ernstige neutropenie (41% van alle patiënten; 98% van die met haarcelleukemie), ernstige trombocytopenie (21%; 50%) en ernstige anemie (14%; 55%); ernstige immunosuppressie met lymfopenie (63%; 95%); infecties (39%; 58%); koorts (tot 64%).

Cultuurnegatieve koorts na de behandeling komt voor bij 10–40% van de patiënten met haarcelleukemie en wordt zelden gezien bij andere neoplastische aandoeningen. Huiduitslag (2–31%) werd vooral gezien bij patiënten die ook andere geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat ze huiduitslag veroorzaken (antibiotica en/of allopurinol). Ook gemeld werden misselijkheid (5–28%), braken (1–13%), diarree (3–12%), vermoeidheid (2–48%), hoofdpijn (1–23%) en verminderde eetlust (1–22%). Cladribine veroorzaakt waarschijnlijk geen haarverlies: licht, voorbijgaand haarverlies gedurende enkele dagen trad op bij 4 van de 523 patiënten, maar kon niet duidelijk met cladribine in verband worden gebracht.

Mavenclad

• Andere orale geneesmiddelen: Mavenclad bevat hydroxypropylbetadex, dat complexen kan vormen met andere geneesmiddelen en hun biologische beschikbaarheid kan verhogen, vooral bij slecht oplosbare geneesmiddelen. Elk ander oraal geneesmiddel moet daarom op het beperkte aantal doseringsdagen minstens 3 uur los van Mavenclad worden ingenomen.
• Immunosuppressieve of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld methotrexaat, cyclofosfamide, ciclosporine, azathioprine of chronische corticosteroïden): het starten van Mavenclad is gecontra-indiceerd bij patiënten die deze krijgen, vanwege additieve effecten op het immuunsysteem. Acute kortdurende systemische corticosteroïden kunnen tijdens de behandeling met cladribine worden gegeven.
• Andere ziektemodificerende MS-behandelingen: interferon bèta samen met cladribine verhoogt het risico op lymfopenie. De veiligheid en werkzaamheid van combinaties met andere ziektemodificerende behandelingen zijn niet vastgesteld, en gelijktijdige behandeling wordt niet aanbevolen.
• Hematotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld carbamazepine): additieve hematologische reacties kunnen worden verwacht, daarom worden de bloedwaarden nauwgezet gecontroleerd.
• Levende of levende verzwakte vaccins: de behandeling mag niet binnen 4 tot 6 weken na zo’n vaccin beginnen, vanwege het risico op actieve vaccininfectie. Levende of levende verzwakte vaccins moeten tijdens en na de behandeling worden vermeden zolang het aantal witte bloedcellen niet binnen de normale grenzen ligt.
• Remmers van de transporters ENT1, CNT3 en BCRP: zij kunnen in theorie de absorptie, distributie en eliminatie van cladribine veranderen, hoewel het nettoeffect moeilijk te voorspellen is. Voorbeelden zijn eltrombopag (BCRP) en dilazep, nifedipine, nimodipine, cilostazol, sulindac en reserpine (ENT1 en CNT3). Combineren tijdens de behandeling van 4 tot 5 dagen moet worden vermeden; als dat niet mogelijk is, worden alternatieven met weinig of geen transporterremming gekozen, of wordt de dosis van het andere geneesmiddel verlaagd tot het noodzakelijke minimum, wordt het tijdstip van inname gescheiden en wordt de patiënt zorgvuldig gecontroleerd.
• Inductoren van de transporters BCRP en P-glycoproteïne (bijvoorbeeld corticosteroïden voor BCRP; rifampicine en sint-janskruid voor P-gp): een mogelijke afname van de blootstelling aan cladribine moet worden overwogen.
• Hormonale anticonceptiva: oraal ethinylestradiol en levonorgestrel vertoonden geen klinisch relevante farmacokinetische interactie met cladribine, dus van Mavenclad wordt niet verwacht dat het de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva vermindert.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen; een vetrijke maaltijd verlaagt de piekconcentratie maar niet de totale blootstelling. Het sorbitol in de tabletten kan de biologische beschikbaarheid van andere gelijktijdig ingenomen orale geneesmiddelen beïnvloeden.

Litak

• Litak mag niet worden gecombineerd met andere myelosuppressieve geneesmiddelen (gecontra-indiceerd). Verdere informatie over interacties staat in de SmPC.

De twee geneesmiddelen worden door verschillende specialisten gestart en volledig verschillend gedoseerd; de onderstaande doses mogen niet door elkaar worden gehaald.

Mavenclad: zeer actieve relapsing multiple sclerose

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de behandeling van MS.

• Cumulatieve dosis: 3,5 mg/kg lichaamsgewicht over 2 jaar, gegeven als één behandelingskuur van 1,75 mg/kg in elk jaar.
• Eén behandelingskuur: twee behandelweken, één aan het begin van de eerste maand en één aan het begin van de tweede maand van dat behandeljaar. Elke behandelweek heeft 4 of 5 dagen waarop de patiënt, afhankelijk van het lichaamsgewicht, 10 mg of 20 mg (een of twee tabletten) als enkelvoudige dagelijkse dosis inneemt.
• Dosis per behandelweek naar lichaamsgewicht (behandelweek 1 / behandelweek 2):
  • 40 tot minder dan 50 kg: 40 mg (4 tabletten) / 40 mg (4 tabletten)
  • 50 tot minder dan 60 kg: 50 mg (5 tabletten) / 50 mg (5 tabletten)
  • 60 tot minder dan 70 kg: 60 mg (6 tabletten) / 60 mg (6 tabletten)
  • 70 tot minder dan 80 kg: 70 mg (7 tabletten) / 70 mg (7 tabletten)
  • 80 tot minder dan 90 kg: 80 mg (8 tabletten) / 70 mg (7 tabletten)
  • 90 tot minder dan 100 kg: 90 mg (9 tabletten) / 80 mg (8 tabletten)
  • 100 tot minder dan 110 kg: 100 mg (10 tabletten) / 90 mg (9 tabletten)
  • 110 kg en meer: 100 mg (10 tabletten) / 100 mg (10 tabletten)
• Tijdstip: de dagelijkse doses in een behandelweek worden met tussenpozen van 24 uur ongeveer op hetzelfde tijdstip van de dag ingenomen; als de dagelijkse dosis twee tabletten is, worden beide samen als één dosis ingenomen. De SmPC bevat een tabel die laat zien hoe de tabletten over de dagen worden verdeeld.
• Jaar 3 en 4: verdere behandeling met cladribine is niet nodig. Het opnieuw starten van de behandeling na jaar 4 is niet onderzocht.
• Lichaamsgewicht lager dan 40 kg: gebruik is niet onderzocht.

Mavenclad: criteria voor het starten en voortzetten van de behandeling

• De lymfocytenaantallen moeten normaal zijn voordat de behandeling in jaar 1 begint.
• De lymfocytenaantallen moeten minstens 800 cellen/mm³ zijn voordat de behandeling in jaar 2 begint.
• Indien medisch noodzakelijk (bijvoorbeeld om lymfocyten te laten herstellen) kan de kuur van jaar 2 maximaal 6 maanden worden uitgesteld. Als het herstel langer dan 6 maanden duurt, mag de patiënt geen cladribinetabletten meer krijgen.
• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden moet vóór elke jaarlijkse kuur zwangerschap worden uitgesloten (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Mavenclad: hoe de tabletten in te nemen

• Mavenclad is voor oraal gebruik. De tabletten worden met water doorgeslikt, zonder te kauwen, en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
• De tabletten zijn niet omhuld, daarom worden ze direct na het uit de blisterverpakking halen doorgeslikt en niet blootgesteld op oppervlakken of langer gehanteerd dan nodig is voor de inname. Als een tablet op een oppervlak blijft liggen, of als een gebroken of gefragmenteerde tablet uit de blisterverpakking komt, moet het oppervlak grondig worden gewassen.
• Elk ander oraal geneesmiddel wordt op de doseringsdagen minstens 3 uur los van Mavenclad ingenomen.

Mavenclad: speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen specifieke studies. Bij lichte stoornis (creatinineklaring 60 tot 89 ml/min) wordt geen dosisaanpassing nodig geacht; bij matige of ernstige stoornis is Mavenclad gecontra-indiceerd.
• Leverfunctiestoornis: geen studies. Bij lichte stoornis is geen dosisaanpassing nodig, omdat de leverfunctie voor de eliminatie van verwaarloosbaar belang wordt geacht; gebruik wordt niet aanbevolen bij matige of ernstige stoornis (Child-Pugh-score hoger dan 6).
• Ouderen: voorzichtigheid wordt aanbevolen, omdat de lever- of nierfunctie vaker verminderd kan zijn en bijkomende aandoeningen en andere geneesmiddelen vaker voorkomen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld.
• Vergeten dosis: volg de aanwijzingen in rubriek 4.2 van de SmPC en die van de behandelend specialist.

Litak: haarcelleukemie

De therapie met Litak moet worden gestart door een gekwalificeerde arts met ervaring in chemotherapie bij kanker.

• Dosis: één kuur van 0,14 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal daags gedurende 5 opeenvolgende dagen, als subcutane bolusinjectie. Afwijkingen van deze dosis worden niet aangeraden.
• Bereiding: Litak is een gebruiksklare oplossing. De dosis wordt rechtstreeks in een spuit opgetrokken en onverdund geïnjecteerd. De oplossing wordt eerst visueel gecontroleerd op deeltjes en verkleuring en laat men eerst op kamertemperatuur komen.
• Zelftoediening: patiënten kunnen Litak zelf injecteren na passende instructie en training; gedetailleerde instructies staan in de bijsluiter.
• Ouderen: de ervaring bij patiënten ouder dan 65 jaar is beperkt. Oudere patiënten worden na individuele beoordeling behandeld, met zorgvuldige controle van de bloedwaarden en van de nier- en leverfunctie, en het risico wordt per geval beoordeeld.
• Nier- en leverfunctiestoornis: er zijn geen gegevens. Litak is gecontra-indiceerd bij matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≤ 50 ml/min) en bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score hoger dan 6).
• Kinderen en adolescenten: gecontra-indiceerd beneden de leeftijd van 18 jaar.

Zwangerschap moet vóór elke Mavenclad-kuur worden uitgesloten

• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden moet zwangerschap worden uitgesloten voordat Mavenclad in jaar 1 wordt gestart en opnieuw vóór de kuur in jaar 2, dat wil zeggen vóór elke jaarlijkse kuur. Zwangerschap moet vervolgens worden voorkomen met effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis.
• Vóór elke kuur worden vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind zouden kunnen verwekken voorgelicht over het ernstige risico voor de foetus en de noodzaak van effectieve anticonceptie.
• Een vrouw die zwanger wordt tijdens de behandeling met Mavenclad moet deze stoppen. Mavenclad is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen.
• Omdat cladribine de DNA-synthese verstoort, kunnen effecten op de menselijke gametogenese worden verwacht, dus mannelijke patiënten moeten voorzorgsmaatregelen nemen om zwangerschap van hun partner te voorkomen tijdens de behandeling en gedurende minstens 3 maanden na de laatste dosis.
• Orale hormonale anticonceptiva vertoonden geen klinisch relevante interactie met cladribine (zie Geneesmiddelinteracties).
• Litak is eveneens gecontra-indiceerd bij zwangerschap en borstvoeding.

Mavenclad: controle van lymfocyten en bloedwaarden

Cladribine werkt door de lymfocytenaantallen te verlagen, en het effect is dosisafhankelijk. De lymfocytenaantallen moeten worden gemeten vóór de behandeling in jaar 1, vóór de behandeling in jaar 2, en 2 en 6 maanden na het begin van de behandeling in elk behandeljaar. Als het aantal lager is dan 500 cellen/mm³, wordt het actief gecontroleerd tot het weer stijgt. Ook de waarden van neutrofielen, rode bloedcellen, hematocriet, hemoglobine en bloedplaatjes kunnen dalen ten opzichte van de uitgangswaarde, hoewel ze meestal binnen de normale grenzen blijven, en bij andere geneesmiddelen die de bloedwaarden beïnvloeden kunnen additieve hematologische reacties worden verwacht.

Mavenclad: infecties

• Ernstige, zware en opportunistische infecties, ook met dodelijke afloop, zijn gezien. Hiv-infectie, actieve tuberculose en actieve hepatitis moeten vóór de behandeling worden uitgesloten, en screening op latente infecties, met name tuberculose en hepatitis B en C, moet worden uitgevoerd vóór de kuur in jaar 1 en in jaar 2. Het starten wordt uitgesteld tot een infectie adequaat is behandeld, en ook bij een acute infectie wordt uitstel overwogen tot deze volledig onder controle is.
• Patiënten zonder voorgeschiedenis van blootstelling aan het varicella-zostervirus hebben bijzondere aandacht nodig: patiënten die negatief zijn voor antistoffen worden vóór de behandeling gevaccineerd, en het starten van Mavenclad wordt 4 tot 6 weken uitgesteld zodat het vaccin zijn volledige werking kan krijgen.
• Herpes zoster kwam vaker voor met cladribine. Anti-herpesprofylaxe volgens de lokale praktijk moet worden overwogen zolang de lymfocyten lager zijn dan 200 cellen/mm³ (lymfopenie van graad 4). Patiënten met aantallen lager dan 500 cellen/mm³ worden actief gecontroleerd op tekenen van infectie, met name herpes zoster, en Mavenclad kan worden onderbroken of uitgesteld tot de infectie is verdwenen.
• Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld bij parenterale cladribine bij patiënten die voor haarcelleukemie werden behandeld met een ander behandelschema. Met de tabletten is geen geval gemeld, maar vóór het begin van de behandeling wordt een uitgangs-MRI gemaakt (meestal binnen 3 maanden), en ook bij het overstappen van een ander MS-geneesmiddel.

Mavenclad: maligniteiten

Maligniteiten werden vaker gezien bij met cladribine behandelde patiënten dan met placebo. Mavenclad is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve maligniteit, vóór het begin van de behandeling wordt bij patiënten met een eerdere maligniteit een individuele afweging van voordelen en risico’s gemaakt, en patiënten wordt geadviseerd de standaardrichtlijnen voor kankerscreening te volgen.

Mavenclad: leverfunctie

Leverbeschadiging, ook ernstige gevallen, is soms gemeld. Vóór de behandeling wordt een volledige anamnese afgenomen van eerdere leverbeschadiging door andere geneesmiddelen of van onderliggende leveraandoeningen, en serumaminotransferasen, alkalische fosfatase en totaal bilirubine worden gemeten vóór de kuur in jaar 1 en in jaar 2. Tijdens de behandeling worden leverenzymen en bilirubine gecontroleerd op basis van klinische tekenen en symptomen. Als er tekenen, onverklaarde enzymstijgingen of symptomen van leverfunctiestoornis optreden (onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie, geelzucht en/of donkere urine), worden aminotransferasen en totaal bilirubine direct gemeten, en wordt Mavenclad naargelang het geval onderbroken of gestopt. Gebruik wordt niet aanbevolen bij matige of ernstige leverfunctiestoornis.

Mavenclad: bloedtransfusies en overstappen van behandeling

• Patiënten die een bloedtransfusie nodig hebben, moeten bestraalde cellulaire bloedproducten krijgen, om transfusiegerelateerde graft-versus-hostziekte te voorkomen; het raadplegen van een hematoloog wordt aangeraden.
• Bij het overstappen van of naar andere immunomodulerende of immunosuppressieve geneesmiddelen worden hun werkingsmechanisme en werkingsduur in aanmerking genomen, evenals een mogelijk additief effect op het immuunsysteem.

Litak: veiligheidspunten

• Litak wordt gestart door een gekwalificeerde arts met ervaring in chemotherapie bij kanker.
• Myelosuppressie (neutropenie, trombocytopenie, anemie), immunosuppressie met lymfopenie, infecties en koorts komen zeer vaak voor (zie Bijwerkingen). Bij oudere patiënten worden de bloedwaarden en de nier- en leverfunctie zorgvuldig gecontroleerd.
• Litak mag niet worden gebruikt met andere myelosuppressieve geneesmiddelen, en het is gecontra-indiceerd bij matige tot ernstige nier- of leverfunctiestoornis, bij patiënten jonger dan 18 jaar en bij zwangerschap en borstvoeding.
• PML is gemeld bij parenterale cladribine bij patiënten die voor haarcelleukemie werden behandeld met een ander behandelschema.
• De SmPC van Litak bevat in rubriek 4.4 verdere waarschuwingen die vóór gebruik moeten worden gelezen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: op basis van ervaring met andere stoffen die de DNA-synthese remmen, zou cladribine aangeboren afwijkingen kunnen veroorzaken als het tijdens de zwangerschap wordt gegeven, en dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond.
• Borstvoeding: beperkte casuïstische meldingen tonen aan dat cladribine in de moedermelk wordt uitgescheiden, in hoeveelheden die nog niet goed zijn vastgesteld. Borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met Mavenclad en gedurende 1 week na de laatste dosis, en Litak is gecontra-indiceerd bij borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: bij muizen waren er geen effecten op de vruchtbaarheid of op de voortplantingsfunctie van de nakomelingen, maar bij muizen en apen werden effecten op de testikels gezien.

Sorbitol en hydroxypropylbetadex

Elke Mavenclad-tablet bevat 64 mg sorbitol. Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van andere producten die sorbitol (of fructose) bevatten en van sorbitol (of fructose) in de voeding, en het sorbitol in de tabletten kan de biologische beschikbaarheid van andere gelijktijdig ingenomen orale geneesmiddelen beïnvloeden. Het hydroxypropylbetadex in de tabletten kan complexen vormen met andere geneesmiddelen (zie Geneesmiddelinteracties).

Invloed op het rijden

Mavenclad heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Voor Litak, zie rubriek 4.7 van de SmPC.

• Mavenclad tabletten: in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen vocht. De tabletten zijn niet omhuld en worden direct na het uit de blisterverpakking halen doorgeslikt. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen die zijn verzegeld in een kartonnen hoes in een kindveilige buitendoos, in verpakkingen van 1, 4, 5, 6, 7 of 8 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.
• Litak oplossing voor injectie: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C en niet invriezen. Als gekoeld product wordt het tijdens transport en opslag tot gebruik in de koude keten (2–8 °C) gehouden, en men laat het vóór injectie op kamertemperatuur komen. Om microbiologische redenen wordt het na opening onmiddellijk gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

• Mavenclad tabletten: 4 jaar.
• Litak oplossing voor injectie: 4 jaar. Uit microbiologisch oogpunt moet het product, tenzij de wijze van openen het risico van microbiële contaminatie uitsluit, onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Uitsluitend op recept (Rx). De twee cladribinegeneesmiddelen hebben verschillende leveringsvoorwaarden.

• Mavenclad (multiple sclerose): onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de behandeling van MS. De tabletten worden door de patiënt thuis ingenomen in korte jaarlijkse kuren, dus worden ze op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek. Als leveringsvoorwaarde moet bij vrouwen die zwanger kunnen worden vóór elke jaarlijkse kuur (jaar 1 en jaar 2) zwangerschap worden uitgesloten, en worden de controles van de lymfocytenaantallen en de infectiescreening uit de SmPC afgerond voordat elke kuur begint.
• Litak (haarcelleukemie): gestart door een gekwalificeerde arts met ervaring in chemotherapie bij kanker. De patiënt kan het na training zelf injecteren, dus wordt het op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek, met levering in de koude keten bij 2–8 °C.