Cladribine

La cladribine est un analogue du nucléoside désoxyadénosine dans lequel un atome de chlore protège la molécule de la dégradation par l’adénosine désaminase, de sorte qu’elle reste longtemps à l’intérieur des cellules. C’est une prodrogue : elle doit être transformée dans la cellule en triphosphate de cladribine actif (Cd-ATP), et les lymphocytes le font de manière particulièrement efficace. La même action de déplétion lymphocytaire sous-tend les deux utilisations autorisées, le traitement de la leucémie à tricholeucocytes (Litak) et de la sclérose en plaques récurrente hautement active (Mavenclad), bien que les doses et les schémas diffèrent.

Mécanisme d’action

• Activation à l’intérieur des lymphocytes : la cladribine pénètre dans les lymphocytes en division et au repos par des transporteurs de nucléosides et est phosphorylée par la désoxycytidine kinase (DCK) en monophosphate de cladribine, puis en diphosphate et en triphosphate actif (Cd-ATP). La DCK est l’enzyme limitante de cette transformation.
• Sélectivité : les lymphocytes ont une DCK constitutivement élevée et une 5′-nucléotidase relativement faible, l’enzyme qui inactive le monophosphate, si bien que le Cd-ATP s’y accumule. Les autres cellules dérivées de la moelle osseuse ont un rapport DCK/5′-nucléotidase plus faible et sont moins affectées.
• Cellules en division : le Cd-ATP perturbe la synthèse de l’ADN en inhibant la ribonucléotide réductase et en entrant en compétition avec le triphosphate de désoxyadénosine pour l’incorporation dans l’ADN par les ADN polymérases.
• Cellules au repos : la cladribine provoque des cassures simple-brin de l’ADN, une consommation rapide de NAD, une déplétion en ATP et la mort cellulaire. Elle peut aussi déclencher une apoptose caspase-dépendante et caspase-indépendante en libérant le cytochrome c et le facteur inducteur d’apoptose dans le cytosol.
• Résultat : déplétion sélective et dose-dépendante des lymphocytes T et B, en division ou non. Dans la sclérose en plaques (SEP), les cellules T et B autoréactives jouent un rôle clé dans le processus de la maladie.
• Évolution dans le temps dans la SEP : après Mavenclad, le nombre de lymphocytes est le plus bas environ 2 mois après la première dose de chaque année de traitement, et la plupart des patients devraient retrouver une numération normale ou une lymphopénie de grade 1 en 9 mois.

Pharmacocinétique

• Absorption (comprimés) : rapide. La biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est d’environ 40 %. Une dose de 10 mg donne une concentration maximale moyenne (Cmax) de 22–29 ng/ml et une ASC moyenne de 80–101 ng·h/ml. À jeun, le temps médian jusqu’au pic est de 0,5 heure (intervalle 0,5–1,5 heure) ; un repas riche en graisses le retarde (médiane 1,5 heure, intervalle 1–3 heures) et diminue la Cmax de 29 %, mais laisse l’ASC inchangée.
• Distribution : le volume de distribution est important (moyenne 480–490 l), ce qui indique une large distribution tissulaire et une captation dans les cellules. La liaison aux protéines plasmatiques est de 20 % et indépendante de la concentration. Des protéines de transport, dont ENT1, CNT3 et BCRP, aident la cladribine à traverser les membranes cellulaires ; l’efflux n’est que très peu lié à la glycoprotéine P. La cladribine peut traverser la barrière hémato-encéphalique (un rapport liquide céphalo-rachidien/plasma d’environ 0,25 dans une petite étude chez des patients atteints de cancer), et elle et ses métabolites phosphorylés s’accumulent et sont retenus dans les lymphocytes.
• Métabolisme : la cladribine est une prodrogue qui est phosphorylée à l’intérieur des cellules en sa forme active. Après des doses aussi bien orales qu’intraveineuses, la cladribine inchangée est le principal composant dans le plasma et les urines, et le métabolisme hépatique est négligeable in vitro.
• Élimination : après administration orale, la demi-vie terminale est d’environ un jour. Chez les patients atteints de SEP, environ 28,5 % d’une dose orale de 10 mg sont excrétés sous forme inchangée dans les urines, et la clairance rénale dépasse le débit de filtration glomérulaire, ce qui indique une sécrétion rénale active. La demi-vie intracellulaire est d’environ 15 heures pour le monophosphate et de 10 heures pour le triphosphate actif.
• Populations particulières : les effets de l’insuffisance rénale et hépatique et de l’âge sur la posologie sont indiqués pour chaque médicament dans Administration et posologie.

Litak et Mavenclad sont des médicaments distincts, de formes, de doses et de schémas différents.

• Leucémie à tricholeucocytes (Litak) : traitement de la leucémie à tricholeucocytes.
• Sclérose en plaques récurrente hautement active (Mavenclad) : traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente hautement active, définie par des caractéristiques cliniques ou d’imagerie.

Mavenclad (sclérose en plaques)

• Hypersensibilité à la cladribine ou à l’un des excipients.
• Infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• Infection chronique active (tuberculose ou hépatite).
• Début du traitement chez des patients immunodéprimés, y compris les patients recevant actuellement un traitement immunosuppresseur ou myélosuppresseur.
• Tumeur maligne active.
• Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min).
• Grossesse et allaitement.

Litak (leucémie à tricholeucocytes)

• Hypersensibilité à la cladribine ou à l’un des excipients.
• Grossesse et allaitement.
• Patients de moins de 18 ans.
• Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh supérieur à 6).
• Utilisation concomitante d’autres médicaments myélosuppresseurs.

Les deux médicaments ont des profils de sécurité différents ; leurs réactions sont donc présentées séparément.

Mavenclad (sclérose en plaques)

Les réactions les plus pertinentes sur le plan clinique sont la lymphopénie (25,6 % des patients) et le zona (3,0 %). La liste ci-dessous provient d’études regroupées dans la sclérose en plaques portant sur la cladribine orale en monothérapie à une dose cumulée de 3,5 mg/kg (923 patients), avec les réactions identifiées pour la première fois après la commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : lymphopénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : herpès buccal ; zona dermatomal ; diminution du nombre de neutrophiles ; hypersensibilité (y compris prurit, urticaire, éruption cutanée et cas rares d’angio-œdème ; identifiée après la commercialisation) ; éruption cutanée ; chute de cheveux (alopécie).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : atteinte hépatique (identifiée après la commercialisation).

Très rares (<1/10 000) : tuberculose.

• Lymphopénie : 20 % à 25 % des patients traités par la dose cumulée de 3,5 mg/kg sur 2 ans ont développé une lymphopénie transitoire de grade 3 ou 4, et le grade 4 a été observé chez moins de 1 %. La plus grande part a été observée 2 mois après la première dose de chaque année (grade 3 chez 4,0 % des patients la 1re année et 11,3 % la 2e année ; grade 4 chez 0 % et 0,4 %). La plupart des patients devraient retrouver une numération normale ou une lymphopénie de grade 1 en 9 mois.
• Zona : l’incidence était plus élevée pendant une lymphopénie de grade 3 ou 4 qu’à d’autres moments.
• Tumeurs malignes : dans les études cliniques et le suivi à long terme, elles ont été observées plus souvent avec la cladribine (10 événements pour 3 414 patients-années, 0,29 pour 100 patients-années) qu’avec le placebo (3 événements pour 2 022 patients-années, 0,15 pour 100 patients-années).

Litak (leucémie à tricholeucocytes)

Les chiffres ci-dessous proviennent des trois essais les plus pertinents de la cladribine, chez 279 patients traités pour diverses affections, dont 62 atteints de leucémie à tricholeucocytes. Le RCP contient un tableau complet des fréquences.

Très fréquents (≥1/10) : myélosuppression, en particulier neutropénie sévère (41 % de tous les patients ; 98 % de ceux atteints de leucémie à tricholeucocytes), thrombopénie sévère (21 % ; 50 %) et anémie sévère (14 % ; 55 %) ; immunosuppression sévère avec lymphopénie (63 % ; 95 %) ; infections (39 % ; 58 %) ; fièvre (jusqu’à 64 %).

Une fièvre à hémocultures négatives après le traitement survient chez 10–40 % des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes et est rarement observée dans les autres affections néoplasiques. Des éruptions cutanées (2–31 %) ont surtout été observées chez des patients prenant aussi d’autres médicaments connus pour provoquer des éruptions (antibiotiques et/ou allopurinol). Ont également été rapportés : nausées (5–28 %), vomissements (1–13 %), diarrhée (3–12 %), fatigue (2–48 %), céphalées (1–23 %) et diminution de l’appétit (1–22 %). Il est peu probable que la cladribine provoque une chute de cheveux : une chute de cheveux légère et transitoire pendant quelques jours est survenue chez 4 patients sur 523, mais n’a pas pu être clairement reliée à la cladribine.

Mavenclad

• Autres médicaments par voie orale : Mavenclad contient de l’hydroxypropylbétadex, qui peut former des complexes avec d’autres médicaments et augmenter leur biodisponibilité, en particulier pour les médicaments peu solubles. Tout autre médicament par voie orale doit donc être pris à au moins 3 heures d’intervalle de Mavenclad pendant le nombre limité de jours de prise.
• Médicaments immunosuppresseurs ou myélosuppresseurs (par exemple méthotrexate, cyclophosphamide, ciclosporine, azathioprine ou corticoïdes au long cours) : le début de Mavenclad est contre-indiqué chez les patients qui les reçoivent, en raison d’effets additifs sur le système immunitaire. Des corticoïdes systémiques de courte durée, en traitement aigu, peuvent être administrés pendant le traitement par la cladribine.
• Autres traitements de fond de la SEP : l’interféron bêta associé à la cladribine augmente le risque de lymphopénie. La sécurité et l’efficacité des associations avec d’autres traitements de fond n’ont pas été établies, et le traitement concomitant n’est pas recommandé.
• Médicaments hématotoxiques (par exemple carbamazépine) : des réactions hématologiques additives peuvent être attendues ; les numérations sanguines sont donc étroitement surveillées.
• Vaccins vivants ou vivants atténués : le traitement ne doit pas être débuté dans les 4 à 6 semaines suivant un tel vaccin, en raison du risque d’infection vaccinale active. Les vaccins vivants ou vivants atténués doivent être évités pendant et après le traitement tant que le nombre de globules blancs n’est pas dans les limites normales.
• Inhibiteurs des transporteurs ENT1, CNT3 et BCRP : ils peuvent théoriquement modifier l’absorption, la distribution et l’élimination de la cladribine, bien que l’effet net soit difficile à prévoir. Des exemples sont l’eltrombopag (BCRP) et le dilazep, la nifédipine, la nimodipine, le cilostazol, le sulindac et la réserpine (ENT1 et CNT3). Leur association pendant le traitement de 4 à 5 jours doit être évitée ; si ce n’est pas possible, on choisit des alternatives n’inhibant que peu ou pas les transporteurs, ou bien la dose de l’autre médicament est réduite au minimum nécessaire, sa prise est espacée et le patient est étroitement surveillé.
• Inducteurs des transporteurs BCRP et de la glycoprotéine P (par exemple corticoïdes pour la BCRP ; rifampicine et millepertuis pour la P-gp) : une possible diminution de l’exposition à la cladribine doit être envisagée.
• Contraceptifs hormonaux : l’éthinylestradiol et le lévonorgestrel par voie orale n’ont montré aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente avec la cladribine ; Mavenclad ne devrait donc pas réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas ; un repas riche en graisses diminue la concentration maximale mais pas l’exposition totale. Le sorbitol des comprimés peut modifier la biodisponibilité d’autres médicaments par voie orale pris en même temps.

Litak

• Litak ne doit pas être associé à d’autres médicaments myélosuppresseurs (contre-indiqué). Des informations supplémentaires sur les interactions figurent dans son RCP.

Les deux médicaments sont instaurés par des spécialistes différents et dosés de façon complètement différente ; les doses ci-dessous ne doivent pas être confondues.

Mavenclad : sclérose en plaques récurrente hautement active

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

• Dose cumulée : 3,5 mg/kg de poids corporel sur 2 ans, administrée en une cure de traitement de 1,75 mg/kg chaque année.
• Une cure de traitement : deux semaines de traitement, l’une au début du premier mois et l’autre au début du deuxième mois de l’année de traitement concernée. Chaque semaine de traitement comporte 4 ou 5 jours pendant lesquels le patient prend 10 mg ou 20 mg (un ou deux comprimés) en une prise quotidienne unique, selon le poids corporel.
• Dose par semaine de traitement selon le poids corporel (semaine de traitement 1 / semaine de traitement 2) :
  • 40 à moins de 50 kg : 40 mg (4 comprimés) / 40 mg (4 comprimés)
  • 50 à moins de 60 kg : 50 mg (5 comprimés) / 50 mg (5 comprimés)
  • 60 à moins de 70 kg : 60 mg (6 comprimés) / 60 mg (6 comprimés)
  • 70 à moins de 80 kg : 70 mg (7 comprimés) / 70 mg (7 comprimés)
  • 80 à moins de 90 kg : 80 mg (8 comprimés) / 70 mg (7 comprimés)
  • 90 à moins de 100 kg : 90 mg (9 comprimés) / 80 mg (8 comprimés)
  • 100 à moins de 110 kg : 100 mg (10 comprimés) / 90 mg (9 comprimés)
  • 110 kg et plus : 100 mg (10 comprimés) / 100 mg (10 comprimés)
• Horaire : les doses quotidiennes d’une semaine de traitement sont prises à 24 heures d’intervalle, à peu près à la même heure chaque jour ; si la dose quotidienne est de deux comprimés, les deux sont pris ensemble en une seule prise. Le RCP contient un tableau montrant comment les comprimés sont répartis sur les jours.
• Années 3 et 4 : aucun traitement supplémentaire par la cladribine n’est nécessaire. La reprise du traitement après l’année 4 n’a pas été étudiée.
• Poids corporel inférieur à 40 kg : l’utilisation n’a pas été étudiée.

Mavenclad : critères pour débuter et poursuivre le traitement

• Le nombre de lymphocytes doit être normal avant le début du traitement de l’année 1.
• Le nombre de lymphocytes doit être d’au moins 800 cellules/mm³ avant le début du traitement de l’année 2.
• Si c’est médicalement nécessaire (par exemple pour laisser les lymphocytes se reconstituer), la cure de l’année 2 peut être retardée de 6 mois au maximum. Si la récupération dure plus de 6 mois, le patient ne doit plus recevoir de comprimés de cladribine.
• Chez les femmes en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant chaque cure annuelle (voir Précautions particulières).

Mavenclad : comment prendre les comprimés

• Mavenclad est destiné à la voie orale. Les comprimés sont avalés avec de l’eau, sans les croquer, et peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• Les comprimés ne sont pas enrobés ; ils sont donc avalés immédiatement après avoir été sortis de la plaquette et ne sont ni laissés exposés sur des surfaces ni manipulés plus longtemps que nécessaire pour la prise. Si un comprimé est laissé sur une surface, ou si un comprimé cassé ou fragmenté est libéré de la plaquette, la zone doit être lavée soigneusement.
• Tout autre médicament par voie orale est pris à au moins 3 heures d’intervalle de Mavenclad les jours de prise.

Mavenclad : populations particulières

• Insuffisance rénale : aucune étude dédiée. Aucun ajustement de la dose n’est jugé nécessaire en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min) ; en cas d’insuffisance modérée ou sévère, Mavenclad est contre-indiqué.
• Insuffisance hépatique : aucune étude. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère, car la fonction hépatique est considérée comme d’importance négligeable pour l’élimination ; l’utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance modérée ou sévère (score de Child-Pugh supérieur à 6).
• Sujets âgés : la prudence est recommandée, car la fonction hépatique ou rénale peut être plus souvent diminuée et les maladies concomitantes et les autres médicaments sont plus fréquents.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies.
• Dose oubliée : suivre les instructions de la rubrique 4.2 du RCP et celles du spécialiste qui suit le patient.

Litak : leucémie à tricholeucocytes

Le traitement par Litak doit être instauré par un médecin qualifié ayant l’expérience de la chimiothérapie anticancéreuse.

• Dose : une cure unique de 0,14 mg/kg de poids corporel une fois par jour pendant 5 jours consécutifs, en injection sous-cutanée en bolus. Les écarts par rapport à cette dose ne sont pas conseillés.
• Préparation : Litak est une solution prête à l’emploi. La dose est prélevée directement dans une seringue et injectée sans dilution. La solution est d’abord examinée visuellement pour y rechercher des particules et une décoloration, et on la laisse revenir à température ambiante.
• Auto-administration : les patients peuvent s’injecter Litak eux-mêmes après des instructions et une formation appropriées ; des instructions détaillées figurent dans la notice.
• Sujets âgés : l’expérience chez les patients de plus de 65 ans est limitée. Les patients âgés sont traités après une évaluation individuelle, avec une surveillance attentive des numérations sanguines et de la fonction rénale et hépatique, et le risque est évalué au cas par cas.
• Insuffisance rénale et hépatique : il n’existe pas de données. Litak est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et d’insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh supérieur à 6).
• Enfants et adolescents : contre-indiqué avant l’âge de 18 ans.

Une grossesse doit être exclue avant chaque cure de Mavenclad

• Chez les femmes en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant le début de Mavenclad l’année 1, puis de nouveau avant la cure de l’année 2, c’est-à-dire avant chaque cure annuelle. Elle doit ensuite être prévenue par une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.
• Avant chaque cure, les femmes en âge de procréer et les hommes qui pourraient concevoir un enfant sont informés du risque grave pour le fœtus et de la nécessité d’une contraception efficace.
• Une femme qui débute une grossesse pendant le traitement par Mavenclad doit l’arrêter. Mavenclad est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• Comme la cladribine perturbe la synthèse de l’ADN, des effets sur la gamétogenèse humaine peuvent être attendus ; les patients de sexe masculin doivent donc prendre des précautions pour éviter une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Les contraceptifs hormonaux oraux n’ont montré aucune interaction cliniquement pertinente avec la cladribine (voir Interactions médicamenteuses).
• Litak est également contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.

Mavenclad : surveillance des lymphocytes et de la numération sanguine

La cladribine agit en abaissant le nombre de lymphocytes, et l’effet dépend de la dose. Le nombre de lymphocytes doit être mesuré avant le traitement de l’année 1, avant le traitement de l’année 2, et 2 et 6 mois après le début du traitement de chaque année de traitement. Si le nombre est inférieur à 500 cellules/mm³, il est surveillé activement jusqu’à ce qu’il remonte. Les valeurs des neutrophiles, des globules rouges, de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des plaquettes peuvent aussi baisser par rapport aux valeurs initiales, bien qu’elles restent généralement dans les limites normales, et des réactions hématologiques additives peuvent être attendues avec d’autres médicaments qui modifient la numération sanguine.

Mavenclad : infections

• Des infections graves, sévères et opportunistes, y compris mortelles, ont été observées. L’infection par le VIH, la tuberculose active et l’hépatite active doivent être exclues avant le traitement, et un dépistage des infections latentes, en particulier de la tuberculose et des hépatites B et C, doit être effectué avant la cure de l’année 1 et de l’année 2. Le début du traitement est retardé jusqu’à ce qu’une infection ait été traitée de manière adéquate, et un report est également envisagé en cas d’infection aiguë jusqu’à ce qu’elle soit complètement contrôlée.
• Les patients sans antécédent d’exposition au virus varicelle-zona nécessitent une attention particulière : les patients dont les anticorps sont négatifs sont vaccinés avant le traitement, et le début de Mavenclad est reporté de 4 à 6 semaines pour laisser le vaccin produire son plein effet.
• Le zona était plus fréquent avec la cladribine. Une prophylaxie anti-herpétique selon la pratique locale doit être envisagée tant que les lymphocytes sont inférieurs à 200 cellules/mm³ (lymphopénie de grade 4). Les patients dont le nombre est inférieur à 500 cellules/mm³ sont surveillés activement à la recherche de signes d’infection, en particulier de zona, et Mavenclad peut être interrompu ou retardé jusqu’à la résolution de l’infection.
• Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée avec la cladribine par voie parentérale chez des patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes selon un schéma thérapeutique différent. Aucun cas n’a été rapporté avec les comprimés, mais une IRM initiale est réalisée avant le début du traitement (généralement dans les 3 mois), ainsi que lors d’un changement à partir d’un autre médicament de la SEP.

Mavenclad : tumeurs malignes

Des tumeurs malignes ont été observées plus souvent chez les patients traités par la cladribine qu’avec le placebo. Mavenclad est contre-indiqué chez les patients ayant une tumeur maligne active, une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque est réalisée avant le début du traitement chez les patients ayant des antécédents de tumeur maligne, et il est conseillé aux patients de suivre les recommandations standard de dépistage du cancer.

Mavenclad : fonction hépatique

Des atteintes hépatiques, y compris des cas graves, ont été rapportées peu fréquemment. Avant le traitement, un historique complet des atteintes hépatiques antérieures avec d’autres médicaments ou des affections hépatiques sous-jacentes est recueilli, et les aminotransférases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine totale sont mesurées avant la cure de l’année 1 et de l’année 2. Pendant le traitement, les enzymes hépatiques et la bilirubine sont contrôlées en fonction des signes et symptômes cliniques. Si des signes, des élévations inexpliquées des enzymes ou des symptômes de dysfonctionnement hépatique apparaissent (nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, ictère et/ou urines foncées inexpliqués), les aminotransférases et la bilirubine totale sont mesurées sans délai, et Mavenclad est interrompu ou arrêté selon le cas. L’utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Mavenclad : transfusions sanguines et changement de traitement

• Les patients qui ont besoin d’une transfusion sanguine doivent recevoir des composants sanguins cellulaires irradiés, afin de prévenir la réaction du greffon contre l’hôte post-transfusionnelle ; la consultation d’un hématologue est conseillée.
• Lors d’un changement à partir de ou vers d’autres médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, on tient compte de leur mode d’action et de la durée de leur effet, ainsi que d’un possible effet additif sur le système immunitaire.

Litak : points de sécurité

• Litak est instauré par un médecin qualifié ayant l’expérience de la chimiothérapie anticancéreuse.
• La myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, anémie), l’immunosuppression avec lymphopénie, les infections et la fièvre sont très fréquentes (voir Effets indésirables). Chez les patients âgés, les numérations sanguines et la fonction rénale et hépatique sont surveillées attentivement.
• Litak ne doit pas être utilisé avec d’autres médicaments myélosuppresseurs, et il est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère, chez les patients de moins de 18 ans, ainsi que pendant la grossesse et l’allaitement.
• Une LEMP a été rapportée avec la cladribine par voie parentérale chez des patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes selon un schéma thérapeutique différent.
• Le RCP de Litak contient d’autres mises en garde à la rubrique 4.4, qui doivent être lues avant l’utilisation.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : d’après l’expérience avec d’autres substances qui inhibent la synthèse de l’ADN, la cladribine pourrait provoquer des malformations congénitales si elle est administrée pendant la grossesse, et des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction.
• Allaitement : des cas rapportés en nombre limité montrent que la cladribine est excrétée dans le lait maternel, en quantités encore mal établies. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Mavenclad et pendant 1 semaine après la dernière dose, et Litak est contre-indiqué pendant l’allaitement.
• Fertilité : chez la souris, il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité ni sur la fonction de reproduction de la descendance, mais des effets testiculaires ont été observés chez la souris et le singe.

Sorbitol et hydroxypropylbétadex

Chaque comprimé de Mavenclad contient 64 mg de sorbitol. L’effet additif des autres produits contenant du sorbitol (ou du fructose) et du sorbitol (ou du fructose) alimentaire doit être pris en compte, et le sorbitol des comprimés peut modifier la biodisponibilité d’autres médicaments par voie orale pris en même temps. L’hydroxypropylbétadex des comprimés peut former des complexes avec d’autres médicaments (voir Interactions médicamenteuses).

Effet sur la conduite

Mavenclad n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pour Litak, voir la rubrique 4.7 de son RCP.

• Mavenclad comprimés : conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Les comprimés ne sont pas enrobés et sont avalés immédiatement après avoir été sortis de la plaquette. Ils sont fournis en plaquettes scellées dans un étui en carton à l’intérieur d’une boîte extérieure à l’épreuve des enfants, en boîtes de 1, 4, 5, 6, 7 ou 8 comprimés ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
• Litak solution injectable : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C et ne pas congeler. S’agissant d’un produit réfrigéré, il est maintenu dans la chaîne du froid (2–8 °C) pendant le transport et le stockage jusqu’à son utilisation, et on le laisse revenir à température ambiante avant l’injection. Pour des raisons microbiologiques, il est utilisé immédiatement après ouverture ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

• Mavenclad comprimés : 4 ans.
• Litak solution injectable : 4 ans. D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Les deux médicaments à base de cladribine ont des conditions de délivrance différentes.

• Mavenclad (sclérose en plaques) : sous prescription médicale restreinte (Annexe II B). Le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP. Les comprimés sont pris par le patient à domicile en courtes cures annuelles ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Comme condition de délivrance, une grossesse doit être exclue chez les femmes en âge de procréer avant chaque cure annuelle (année 1 et année 2), et les contrôles du nombre de lymphocytes et du dépistage des infections prévus par le RCP sont réalisés avant le début de chaque cure.
• Litak (leucémie à tricholeucocytes) : instauré par un médecin qualifié ayant l’expérience de la chimiothérapie anticancéreuse. Le patient peut se l’injecter après une formation ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance, avec une livraison dans la chaîne du froid à 2–8 °C.