Cisplatina

A cisplatina é um complexo inorgânico de platina (cis-diaminodicloroplatina(II)) cujo efeito citotóxico se assemelha ao dos agentes alquilantes. A sua atividade principal é a inibição da síntese de ADN através de ligações cruzadas dentro das cadeias de ADN e entre elas; a síntese de proteínas e de ARN é inibida em menor grau.

Mecanismo de ação

• Ligação ao ADN: a cisplatina liga-se às bases do ADN, com preferência pela posição N-7 da guanina e da adenina, e estabelece ligações cruzadas entre as cadeias. As cadeias deixam então de se poder separar, pelo que a replicação e a transcrição do ADN não podem prosseguir e a célula morre.
• Independência do ciclo celular: a atividade não parece depender de uma fase particular do ciclo celular.
• Outras ações: o efeito antitumoral inclui outras atividades, como o aumento da imunogenicidade do tumor. A cisplatina tem também propriedades imunossupressoras, radiossensibilizantes e antibacterianas.

Farmacocinética

• Distribuição: após administração intravenosa, a cisplatina distribui-se rapidamente por todos os tecidos, mas penetra muito pouco no sistema nervoso central. As concentrações mais elevadas são atingidas no fígado, nos rins, na bexiga, no músculo, na pele, nos testículos, na próstata, no pâncreas e no baço, e a platina permanece nos tecidos até 180 dias após a última dose. O volume de distribuição no estado estacionário é de 11–12 l/m².
• Ligação às proteínas: cerca de 90% da platina no plasma está ligada a proteínas (albumina, transferrina e gamaglobulina). Estes complexos de platina e proteínas não se dissociam de forma significativa e são eliminados lentamente.
• Eliminação: a platina não ligada, filtrável, é depurada em duas fases, com uma semivida inicial de 10–20 minutos e uma semivida terminal de 32–53 minutos. Para a platina total, a semivida varia muito entre indivíduos e estudos; a maioria dos estudos refere cerca de 5 dias ou mais.
• Excreção: a eliminação faz-se principalmente pela urina, que contém 27–43% da dose nos primeiros cinco dias; a platina é também excretada na bílis. A depuração renal da platina livre excede a taxa de filtração glomerular, o que indica que o rim também a secreta ativamente.
• Populações especiais: a dose é reduzida em caso de disfunção renal ou depressão da medula óssea (ver Administração e posologia).

A cisplatina pode ser utilizada isoladamente ou em associação com outra quimioterapia. As indicações abaixo seguem o RCM de um genérico autorizado a nível nacional disponível para esta página (Espanha); a redação pode diferir ligeiramente entre os Estados-Membros.

• Cancro do testículo: metastático ou avançado.
• Cancro do ovário: metastático ou avançado.
• Carcinoma da bexiga: metastático ou avançado.
• Cancro da cabeça e pescoço: carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço metastático ou avançado.
• Cancro do pulmão: carcinoma do pulmão de células não pequenas metastático ou avançado e carcinoma do pulmão de pequenas células metastático ou avançado.
• Carcinoma do colo do útero: em associação com radioterapia.

• Hipersensibilidade à cisplatina, a outros compostos que contenham platina ou a qualquer um dos excipientes.
• Disfunção renal (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min), porque a cisplatina é nefrotóxica.
• Desidratação, porque a hidratação antes e depois da dose é necessária para prevenir uma disfunção renal grave.
• Mielossupressão.
• Compromisso auditivo, porque a cisplatina é neurotóxica e, em particular, ototóxica.
• Neuropatia causada pela cisplatina.
• Associação com a vacina contra a febre amarela.
• Amamentação: as doentes tratadas com cisplatina não devem amamentar.

Os efeitos indesejáveis dependem da dose e podem ser cumulativos. As reações notificadas com maior frequência (em mais de 10% dos doentes) são hematológicas (leucopenia, trombocitopenia, anemia), gastrointestinais (anorexia, náuseas, vómitos, diarreia), compromisso auditivo, renais (insuficiência renal, nefrotoxicidade, hiperuricemia) e febre. Ocorrem efeitos tóxicos graves nos rins, na medula óssea e nos ouvidos em até um terço dos doentes após uma dose única; são geralmente dependentes da dose e cumulativos, e surgiram efeitos meses ou anos após a administração.

Os grupos de frequência abaixo seguem a tabela do RCM, que se baseia em ensaios clínicos e em notificações pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): insuficiência da medula óssea, trombocitopenia, leucopenia, anemia; hiponatremia; febre.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sepsis; neurotoxicidade; arritmia, bradicardia, taquicardia; flebite, tromboembolismo venoso; dispneia, pneumonia, insuficiência respiratória; eritema, úlcera cutânea, edema localizado e dor (no local de perfusão).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipomagnesiemia; ototoxicidade; produção anormal de esperma e ovulação; ginecomastia.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): leucemia aguda; imunossupressão; hipercolesterolemia; crise convulsiva, neuropatia periférica, leucoencefalopatia, síndrome de encefalopatia posterior reversível; nevrite ótica retrobulbar; enfarte do miocárdio, doença das artérias coronárias; hipertensão; estomatite; aumento da albumina no sangue.

Muito raros (<1/10 000): microangiopatia trombótica com síndrome hemolítico urémico; reação anafilactoide (por exemplo, edema facial, pieira, broncospasmo, taquicardia); aumento do ferro no sangue; convulsões; paragem cardíaca.

Desconhecido: infeção (as complicações infeciosas foram fatais em alguns doentes); anemia hemolítica com teste de Coombs positivo; aumento da amilase no sangue; secreção inapropriada de hormona antidiurética; desidratação, hipocaliemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, tetania; acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquémico, perda do paladar (ageusia), arterite cerebral, sinal de Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonómica; visão turva, alteração da visão das cores, cegueira cortical, nevrite ótica, papiledema, pigmentação da retina; acufenos, surdez; afeção cardíaca; fenómeno de Raynaud; embolia pulmonar; vómitos, náuseas, anorexia, soluços, diarreia; erupção cutânea, alopecia; espasmos musculares; insuficiência renal aguda, insuficiência renal (aumento da ureia e da creatinina, aumento do ácido úrico e/ou diminuição da depuração da creatinina), alteração tubular renal; astenia, mal-estar, extravasamento no local de perfusão (toxicidade local dos tecidos moles que pode causar celulite, fibrose e necrose); aumento das enzimas hepáticas e da bilirrubina.

Na tabela do RCM, as reações gastrointestinais e renais são classificadas como de frequência desconhecida, embora o resumo de segurança as inclua entre as reações notificadas em mais de 10% dos doentes. As reações graves mais importantes são a toxicidade renal cumulativa, a supressão da medula óssea, a perda de audição, a neuropatia, as reações do tipo anafilático e a lesão dos tecidos após extravasamento.

Muitas interações dizem respeito a medicamentos que também lesam os rins ou os ouvidos, ou que dependem do rim para a sua eliminação.

• Medicamentos nefrotóxicos (por exemplo, cefalosporinas, aminoglicosídeos, anfotericina B, meios de contraste): aumentam os efeitos tóxicos da cisplatina no rim.
• Ifosfamida: a sua toxicidade renal pode ser maior quando é utilizada com cisplatina ou depois da cisplatina; aumenta a excreção de proteínas na urina e pode somar-se à perda de audição relacionada com a cisplatina.
• Medicamentos eliminados principalmente pelo rim (por exemplo, bleomicina e metotrexato): a sua eliminação renal pode estar reduzida, pelo que se aconselha precaução durante ou após o tratamento com cisplatina. Os níveis sanguíneos de lítio diminuíram em alguns doentes a quem foi administrada cisplatina com bleomicina e etopósido, pelo que os níveis de lítio devem ser monitorizados.
• Medicamentos ototóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos, diuréticos da ansa): somam-se ao efeito tóxico da cisplatina na audição. A diurese forçada com diuréticos da ansa deve ser evitada, devido a possível lesão do trato renal e a ototoxicidade, exceto em doentes a quem sejam administrados mais de 60 mg/m² de cisplatina e cuja diurese seja inferior a 1000 ml por 24 horas.
• Anti-hipertensores que contêm furosemida, hidralazina, diazóxido ou propranolol: podem intensificar a nefrotoxicidade da cisplatina.
• Medicamentos para a gota (alopurinol, colquicina, probenecida, sulfinpirazona): pode ser necessário ajustar a sua dose, porque a cisplatina aumenta o ácido úrico sérico.
• Vacinas: a vacina contra a febre amarela está estritamente contraindicada devido ao risco de doença vacinal sistémica fatal, e recomenda-se uma vacina inativada quando exista. Não deve ser administrada nenhuma vacina de vírus vivos durante os três meses seguintes ao fim do tratamento com cisplatina.
• Anticoagulantes orais (cumarínicos, como a varfarina): a monitorização do INR tem de ser mais frequente.
• Anti-histamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazinas, tioxantenos e trimetobenzamidas: podem mascarar os sintomas de ototoxicidade, como tonturas e acufenos.
• Anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína): os níveis plasmáticos podem descer para níveis subterapêuticos, possivelmente por redução da absorção e/ou aumento do metabolismo; os níveis séricos devem ser monitorizados e a dose ajustada conforme necessário.
• Piridoxina com altretamina: num estudo aleatorizado em carcinoma do ovário avançado, a resposta à terapêutica foi afetada negativamente pela administração concomitante de piridoxina e altretamina (hexametilmelamina) com cisplatina.
• Taxanos: a cisplatina administrada antes de uma perfusão de paclitaxel pode reduzir a depuração do paclitaxel em 33% e, assim, intensificar a neurotoxicidade. Num estudo em doentes com tumores metastáticos ou avançados, o docetaxel com cisplatina causou efeitos neurotóxicos mais graves (dependentes da dose, sensitivos) do que o docetaxel isolado em doses semelhantes.
• Mielossupressores e radiação: aumentam a atividade mielossupressora da cisplatina.
• Bleomicina e vimblastina: a associação com cisplatina pode levar ao fenómeno de Raynaud.
• Agentes quelantes, como a penicilamina: podem reduzir a eficácia da cisplatina.
• Ciclosporina: deve ser considerada uma imunossupressão excessiva com risco de linfoproliferação.
• Equinácea: o DrugBank aconselha a evitá-la.

A cisplatina só pode ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado em oncologia com experiência em quimioterapia citotóxica. O concentrado de 1 mg/ml tem de ser diluído antes da utilização (ver secção 6.6 do RCM) e é administrado apenas como perfusão intravenosa da solução diluída durante 6 a 8 horas. A cisplatina reage com o alumínio formando um precipitado negro de platina, pelo que deve evitar-se qualquer equipamento que contenha alumínio e possa entrar em contacto com a solução (sistemas de perfusão, agulhas, cateteres, seringas).

Dose recomendada

A dose depende da doença principal, da resposta esperada e de a cisplatina ser utilizada isoladamente ou com outra quimioterapia. Os regimes aplicam-se tanto a adultos como a crianças.

• Como agente único (dois regimes): uma dose única de 50 a 120 mg/m² de superfície corporal a cada 3–4 semanas; ou 15 a 20 mg/m² por dia durante 5 dias, a cada 3–4 semanas.
• Em quimioterapia combinada: a dose de cisplatina é reduzida; uma dose habitual é de 20 mg/m² ou mais uma vez a cada 3–4 semanas.
• Cancro do colo do útero: administrada com radioterapia; uma dose habitual é de 40 mg/m² por semana durante 6 semanas.

Hidratação e diurese forçada

É necessária uma hidratação adequada desde 2 a 12 horas antes da dose até pelo menos 6 horas depois, para que seja produzida urina suficiente durante e após o tratamento. É administrada como perfusão intravenosa de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de uma mistura 1:1 de cloreto de sódio a 0,9% e solução de glucose a 5%.

• Antes da cisplatina: 100–200 ml/hora durante 6 a 12 horas, num total de pelo menos 1 litro.
• Depois da cisplatina: mais 2 litros a 100–200 ml/hora durante 6 a 12 horas.
• Diurese forçada: pode ser necessária se o débito urinário se mantiver abaixo de 100–200 ml/hora após a hidratação. É feita com 37,5 g de manitol por via intravenosa (375 ml de uma solução a 10%) ou, se a função renal for normal, com um diurético. O manitol ou um diurético é também necessário sempre que a dose de cisplatina seja superior a 60 mg/m².
• Líquidos por via oral: o doente deve beber grandes quantidades de líquidos durante as 24 horas seguintes à perfusão para manter um débito urinário adequado.

Ajustes da dose e novo tratamento

• Em doentes com disfunção renal ou depressão da medula óssea, a dose deve ser reduzida de forma adequada. O RCM inclui também o compromisso renal (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min) e a mielossupressão entre as contraindicações.
• O novo tratamento é adiado até que a função renal, o hemograma e a audição tenham regressado aos valores indicados em Advertências e precauções especiais.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes: os regimes posológicos aplicam-se a adultos e crianças. A ototoxicidade pode ser mais grave nas crianças e foi notificada perda de audição de início tardio, pelo que se recomenda o seguimento a longo prazo.
• Idosos e compromisso hepático: não é indicado nenhum ajuste específico da dose; a função hepática é controlada a intervalos regulares.
• Compromisso renal: ver acima e Contraindicações.

Supervisão e monitorização

A cisplatina só é administrada sob a supervisão de um médico qualificado em oncologia, onde existam instalações adequadas de diagnóstico e tratamento. O RCM descreve-a como um citostático com uma toxicidade mais acentuada do que a habitual na quimioterapia anticancerígena, e a sua toxicidade pode ser aumentada por outros medicamentos que lesam os mesmos órgãos.

Antes, durante e depois de cada administração, são medidos os seguintes parâmetros, que são depois repetidos todas as semanas durante todo o tratamento: função renal, função hepática, hemograma (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) e eletrólitos séricos (cálcio, sódio, potássio, magnésio). O novo tratamento é adiado até que:

• a creatinina sérica seja inferior a 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• a ureia seja inferior a 25 mg/dl;
• a contagem de glóbulos brancos seja superior a 4000/µl;
• as plaquetas sejam superiores a 100 000/µl;
• o audiograma seja normal.

Nefrotoxicidade

A cisplatina causa toxicidade renal cumulativa grave. A diurese forçada, por hidratação ou por hidratação mais um diurético, antes e depois da dose reduz o risco, e um débito urinário de 100 ml/hora ou mais tende a minimizá-lo. A secção de advertências recomenda uma pré-hidratação com 2 litros de uma solução intravenosa adequada e uma hidratação semelhante após a cisplatina (2500 ml/m² durante 24 horas); se a hidratação não conseguir produzir ou manter um débito urinário adequado, é aconselhável um diurético osmótico, como o manitol. Níveis elevados de ácido úrico (hiperuricemia) e alterações da albumina podem predispor à nefrotoxicidade da cisplatina.

Ototoxicidade

Foi observada ototoxicidade (acufenos e/ou perda de audição de altas frequências, 4000 a 8000 Hz) em até 31% dos doentes após uma dose única de 50 mg/m², e ocasionalmente a audição está reduzida na gama normal da conversação. A perda de audição pode ser unilateral ou bilateral e tende a tornar-se mais frequente e mais intensa com doses repetidas; a surdez foi raramente notificada após a primeira dose. Pode ser agravada por irradiação craniana prévia ou simultânea, pode estar relacionada com a concentração plasmática máxima e não é claro se é reversível. A ototoxicidade pode ser mais grave nas crianças e foi notificada perda de audição de início tardio na população pediátrica, pelo que se recomenda o seguimento a longo prazo. A audiometria é realizada antes do tratamento e antes de cada ciclo seguinte. Foi também notificada toxicidade vestibular.

Neuropatia

Foram notificadas neuropatias graves. Podem ser irreversíveis e manifestar-se como parestesias, perda de reflexos e perda de propriocepção e da sensibilidade vibratória; foi também descrita perda da função motora. É repetido um exame neurológico a intervalos regulares, e é necessário cuidado especial em doentes com neuropatia periférica que não tenha sido causada pela cisplatina.

Reações de hipersensibilidade

Tal como com outros produtos de platina, podem ocorrer reações de hipersensibilidade (anafiláticas), na maioria dos casos durante a perfusão. A perfusão é interrompida e é administrado o tratamento sintomático adequado (anti-histamínicos, adrenalina e/ou glucocorticoides). Foram notificadas reações cruzadas, por vezes fatais, com todos os compostos de platina.

Náuseas, vómitos e perda de líquidos

Podem ocorrer náuseas e vómitos graves que requerem tratamento antiemético. As náuseas, os vómitos e a diarreia surgem frequentemente após a dose e geralmente resolvem-se em 24 horas, embora náuseas mais ligeiras e anorexia possam continuar até sete dias. Um antiemético preventivo pode ajudar, e o líquido perdido por vómitos e diarreia tem de ser reposto.

Medula óssea e fígado

A mielossupressão e as reações anafiláticas têm de ser vigiadas de perto. A função hepática e o hemograma são controlados a intervalos regulares.

Extravasamento e reações no local de perfusão

Podem ocorrer reações no local de perfusão, pelo que o local é vigiado de perto durante a administração para detetar infiltração. Não se conhece nenhum tratamento para as reações de extravasamento. Se ocorrer extravasamento, a perfusão é interrompida de imediato, a agulha é deixada no lugar, o líquido extravasado é aspirado do tecido e a área é lavada com solução de cloreto de sódio a 0,9%. É necessário cuidado especial em doentes com infeções bacterianas ou virais agudas.

Potencial carcinogénico

Foi raramente observada leucemia aguda em pessoas tratadas com cisplatina, geralmente quando esta foi administrada com outros agentes que podem causar leucemia. A cisplatina é mutagénica em bactérias e causa alterações cromossómicas em culturas de células animais; a carcinogenicidade é possível, mas não foi demonstrada. É teratogénica e embriotóxica no ratinho.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: a cisplatina não deve ser utilizada a menos que não exista um tratamento alternativo mais seguro, que o tratamento não possa ser adiado para depois da gravidez e que a avaliação do benefício-risco para a doente em causa apoie a sua utilização. Os dados em mulheres grávidas são inexistentes ou insuficientes, mas as suas propriedades farmacológicas levam a suspeitar que causa malformações congénitas graves.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até pelo menos 29 semanas (pelo menos 7 meses) após a última dose. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem fazê-lo durante o tratamento e até pelo menos 17 semanas (pelo menos 4 meses) após a última dose. A secção de advertências do mesmo RCM indica pelo menos 6 meses para ambos os sexos.
• Amamentação: as doentes tratadas com cisplatina não devem amamentar.
• Fertilidade: nas mulheres, a cisplatina foi associada a falência ovárica dependente da dose cumulativa, menopausa precoce e fertilidade reduzida. Nos homens, foram notificadas alteração da produção de esperma e ausência de esperma (azoospermia); a alteração pode ser reversível. Os homens e as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Teor de sódio

Cada frasco para injetáveis de 50 ml contém 177 mg de sódio (8,9% da ingestão diária máxima de 2 g recomendada pela OMS para um adulto), e cada frasco para injetáveis de 100 ml contém 354 mg (17,7%).

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Efeitos indesejáveis como a toxicidade renal podem ter uma influência ligeira a moderada, e os doentes que tenham efeitos indesejáveis como sonolência ou vómitos devem evitar conduzir e utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis abaixo de 25 °C; não refrigerar nem congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Não utilizar a solução se não estiver límpida ou se se tiver formado um precipitado insolúvel. As soluções diluídas são protegidas da luz e não são refrigeradas nem congeladas (ver Prazo de validade). Não é necessária cadeia de frio, mas os frascos para injetáveis não devem ser arrefecidos nem congelados durante o transporte e o armazenamento.

O concentrado é fornecido em frascos para injetáveis de vidro do tipo I de 50 ml ou 100 ml com rolha de borracha de clorobutilo sem látex, cápsula de alumínio e tampa de plástico flip-off; podem não estar comercializadas todas as apresentações.

Frascos para injetáveis de 50 ml e de 100 ml fechados: 2 anos. Após diluição nos líquidos de perfusão descritos na secção 6.6 do RCM, a solução mantém-se estável durante 24 horas à temperatura ambiente (20–25 °C) e tem de ser protegida da luz; as soluções diluídas não devem ser refrigeradas nem congeladas. Do ponto de vista microbiológico, a solução diluída deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, o tempo e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador, e a diluição deve ser feita em condições assépticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A cisplatina só pode ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado em oncologia com experiência em quimioterapia. O concentrado é diluído e perfundido por via intravenosa durante 6 a 8 horas juntamente com a hidratação, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra. É conservado à temperatura ambiente (abaixo de 25 °C) e não é enviado refrigerado nem congelado.