Cisplatino

El cisplatino es un complejo inorgánico de platino (cis-diamindicloroplatino(II)) cuyo efecto citotóxico se asemeja al de los agentes alquilantes. Su actividad principal es la inhibición de la síntesis del ADN mediante enlaces cruzados dentro de las cadenas de ADN y entre ellas; la síntesis de proteínas y de ARN se inhibe en menor medida.

Mecanismo de acción

• Unión al ADN: el cisplatino se une a las bases del ADN, con preferencia por la posición N-7 de la guanina y la adenina, y establece enlaces cruzados entre las cadenas. Las cadenas ya no pueden separarse, de modo que la replicación y la transcripción del ADN no pueden proseguir y la célula muere.
• Independencia del ciclo celular: la actividad no parece depender de una fase concreta del ciclo celular.
• Otras acciones: el efecto antitumoral incluye otras actividades, como el aumento de la inmunogenicidad del tumor. El cisplatino también tiene propiedades inmunosupresoras, radiosensibilizantes y antibacterianas.

Farmacocinética

• Distribución: tras la administración intravenosa, el cisplatino se distribuye rápidamente a todos los tejidos, pero penetra muy poco en el sistema nervioso central. Las concentraciones más altas se alcanzan en el hígado, los riñones, la vejiga, el músculo, la piel, los testículos, la próstata, el páncreas y el bazo, y el platino permanece en los tejidos hasta 180 días después de la última dosis. El volumen de distribución en estado estacionario es de 11–12 l/m².
• Unión a proteínas: alrededor del 90 % del platino del plasma está unido a proteínas (albúmina, transferrina y gammaglobulina). Estos complejos de platino y proteínas no se disocian de forma significativa y se eliminan lentamente.
• Eliminación: el platino no unido, filtrable, se aclara en dos fases, con una semivida inicial de 10–20 minutos y una semivida terminal de 32–53 minutos. Para el platino total, la semivida varía mucho entre individuos y estudios; la mayoría de los estudios indican unos 5 días o más.
• Excreción: la eliminación se produce principalmente por la orina, que contiene el 27–43 % de la dosis en los cinco primeros días; el platino también se excreta por la bilis. El aclaramiento renal del platino libre supera la tasa de filtración glomerular, lo que indica que el riñón también lo secreta de forma activa.
• Poblaciones especiales: la dosis se reduce en caso de disfunción renal o depresión de la médula ósea (véase Administración y posología).

El cisplatino puede utilizarse solo o en combinación con otra quimioterapia. Las indicaciones siguientes se basan en la ficha técnica de un genérico autorizado a nivel nacional disponible para esta página (España); la redacción puede diferir ligeramente entre los Estados miembros.

• Cáncer de testículo: metastásico o avanzado.
• Cáncer de ovario: metastásico o avanzado.
• Carcinoma de vejiga: metastásico o avanzado.
• Cáncer de cabeza y cuello: carcinoma escamoso de cabeza y cuello metastásico o avanzado.
• Cáncer de pulmón: carcinoma de pulmón de células no pequeñas metastásico o avanzado, y carcinoma de pulmón de células pequeñas metastásico o avanzado.
• Carcinoma de cuello uterino: en combinación con radioterapia.

• Hipersensibilidad al cisplatino, a otros compuestos que contienen platino o a alguno de los excipientes.
• Disfunción renal (aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min), porque el cisplatino es nefrotóxico.
• Deshidratación, porque la hidratación antes y después de la dosis es necesaria para prevenir una disfunción renal grave.
• Mielosupresión.
• Deterioro de la audición, porque el cisplatino es neurotóxico y, en particular, ototóxico.
• Neuropatía causada por el cisplatino.
• Combinación con la vacuna de la fiebre amarilla.
• Lactancia: las pacientes tratadas con cisplatino no deben dar el pecho.

Los efectos adversos dependen de la dosis y pueden ser acumulativos. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia (en más del 10 % de los pacientes) son hematológicas (leucopenia, trombocitopenia, anemia), gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea), deterioro de la audición, renales (insuficiencia renal, nefrotoxicidad, hiperuricemia) y fiebre. Los efectos tóxicos graves sobre los riñones, la médula ósea y los oídos se producen en hasta un tercio de los pacientes tras una dosis única; en general dependen de la dosis y son acumulativos, y se han observado efectos meses o años después de la administración.

Los grupos de frecuencia siguientes se basan en la tabla de la ficha técnica, que recoge datos de ensayos clínicos y de notificaciones poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): insuficiencia de la médula ósea, trombocitopenia, leucopenia, anemia; hiponatremia; fiebre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis; neurotoxicidad; arritmia, bradicardia, taquicardia; flebitis, tromboembolismo venoso; disnea, neumonía, insuficiencia respiratoria; eritema, úlcera cutánea, edema localizado y dolor (en el lugar de la perfusión).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hipomagnesemia; ototoxicidad; producción anormal de esperma y ovulación; ginecomastia.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): leucemia aguda; inmunosupresión; hipercolesterolemia; crisis convulsiva, neuropatía periférica, leucoencefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible; neuritis óptica retrobulbar; infarto de miocardio, enfermedad de las arterias coronarias; hipertensión; estomatitis; aumento de la albúmina en sangre.

Muy raros (<1/10.000): microangiopatía trombótica con síndrome hemolítico urémico; reacción anafilactoide (por ejemplo, edema facial, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia); aumento del hierro en sangre; convulsiones; parada cardíaca.

Frecuencia no conocida: infección (las complicaciones infecciosas han sido mortales en algunos pacientes); anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva; aumento de la amilasa en sangre; secreción inadecuada de hormona antidiurética; deshidratación, hipopotasemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, tetania; ictus hemorrágico o isquémico, pérdida del gusto (ageusia), arteritis cerebral, signo de Lhermitte, mielopatía, neuropatía autónoma; visión borrosa, alteración de la visión de los colores, ceguera cortical, neuritis óptica, papiledema, pigmentación de la retina; acúfenos, sordera; trastorno cardíaco; fenómeno de Raynaud; embolia pulmonar; vómitos, náuseas, anorexia, hipo, diarrea; erupción cutánea, alopecia; espasmos musculares; insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal (aumento de la urea y de la creatinina, aumento del ácido úrico y/o disminución del aclaramiento de creatinina), trastorno tubular renal; astenia, malestar general, extravasación en el lugar de la perfusión (toxicidad local de los tejidos blandos que puede causar celulitis, fibrosis y necrosis); aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina.

En la tabla de la ficha técnica, las reacciones gastrointestinales y renales se clasifican como de frecuencia no conocida, aunque el resumen de seguridad las cita entre las reacciones notificadas en más del 10 % de los pacientes. Las reacciones graves más importantes son la toxicidad renal acumulativa, la supresión de la médula ósea, la pérdida de audición, la neuropatía, las reacciones de tipo anafiláctico y el daño tisular tras la extravasación.

Muchas interacciones afectan a medicamentos que también dañan los riñones o los oídos, o que dependen del riñón para su eliminación.

• Medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, cefalosporinas, aminoglucósidos, anfotericina B, medios de contraste): aumentan los efectos tóxicos del cisplatino sobre el riñón.
• Ifosfamida: su toxicidad renal puede ser mayor cuando se utiliza con cisplatino o después de él; aumenta la excreción de proteínas en la orina y puede sumarse a la pérdida de audición relacionada con el cisplatino.
• Medicamentos eliminados principalmente por el riñón (por ejemplo, bleomicina y metotrexato): su eliminación renal puede reducirse, por lo que se aconseja precaución durante o después del tratamiento con cisplatino. Las concentraciones sanguíneas de litio disminuyeron en unos pocos pacientes que recibieron cisplatino con bleomicina y etopósido, por lo que deben vigilarse las concentraciones de litio.
• Medicamentos ototóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, diuréticos del asa): se suman al efecto tóxico del cisplatino sobre la audición. Debe evitarse la diuresis forzada con diuréticos del asa, por el posible daño del tracto renal y la ototoxicidad, salvo en los pacientes que reciben más de 60 mg/m² de cisplatino y cuya diuresis es inferior a 1.000 ml en 24 horas.
• Antihipertensivos que contienen furosemida, hidralazina, diazóxido o propranolol: pueden intensificar la nefrotoxicidad del cisplatino.
• Medicamentos para la gota (alopurinol, colchicina, probenecid, sulfinpirazona): puede ser necesario ajustar su dosis, porque el cisplatino aumenta el ácido úrico sérico.
• Vacunas: la vacuna de la fiebre amarilla está estrictamente contraindicada por el riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal, y se recomienda una vacuna inactivada cuando exista alguna. No debe administrarse ninguna vacuna de virus vivos durante los tres meses posteriores al final del tratamiento con cisplatino.
• Anticoagulantes orales (cumarinas como la warfarina): la monitorización del INR debe ser más frecuente.
• Antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazinas, tioxantenos y trimetobenzamidas: pueden enmascarar los síntomas de ototoxicidad, como el mareo y los acúfenos.
• Anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína): las concentraciones plasmáticas pueden descender a niveles subterapéuticos, posiblemente por una menor absorción y/o un mayor metabolismo; deben vigilarse las concentraciones séricas y ajustarse la dosis según sea necesario.
• Piridoxina con altretamina: en un estudio aleatorizado en carcinoma de ovario avanzado, la respuesta al tratamiento se vio afectada negativamente por la administración concurrente de piridoxina y altretamina (hexametilmelamina) con cisplatino.
• Taxanos: el cisplatino administrado antes de una perfusión de paclitaxel puede reducir el aclaramiento de paclitaxel en un 33 % y, con ello, intensificar la neurotoxicidad. En un estudio en pacientes con tumores metastásicos o avanzados, docetaxel con cisplatino causó efectos neurotóxicos más graves (dependientes de la dosis, sensitivos) que docetaxel solo a dosis similares.
• Mielosupresores y radiación: aumentan la actividad mielosupresora del cisplatino.
• Bleomicina y vinblastina: la combinación con cisplatino puede producir un fenómeno de Raynaud.
• Agentes quelantes como la penicilamina: pueden reducir la eficacia del cisplatino.
• Ciclosporina: debe tenerse en cuenta una inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
• Equinácea: DrugBank aconseja evitarla.

El cisplatino solo puede administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado en oncología y con experiencia en quimioterapia citotóxica. El concentrado de 1 mg/ml debe diluirse antes de su uso (véase la sección 6.6 de la ficha técnica) y se administra únicamente en perfusión intravenosa de la solución diluida durante 6 a 8 horas. El cisplatino reacciona con el aluminio y forma un precipitado negro de platino, por lo que debe evitarse cualquier equipo que contenga aluminio y que pueda entrar en contacto con la solución (equipos de perfusión, agujas, catéteres, jeringas).

Dosis recomendada

La dosis depende de la enfermedad principal, de la respuesta esperada y de si el cisplatino se utiliza solo o con otra quimioterapia. Las pautas se aplican tanto a adultos como a niños.

• Como agente único (dos pautas): una dosis única de 50 a 120 mg/m² de superficie corporal cada 3–4 semanas; o 15 a 20 mg/m² al día durante 5 días, cada 3–4 semanas.
• En quimioterapia combinada: se reduce la dosis de cisplatino; una dosis habitual es de 20 mg/m² o más una vez cada 3–4 semanas.
• Cáncer de cuello uterino: se administra con radioterapia; una dosis habitual es de 40 mg/m² a la semana durante 6 semanas.

Hidratación y diuresis forzada

Se necesita una hidratación adecuada desde 2 a 12 horas antes de la dosis hasta al menos 6 horas después de ella, para que se produzca suficiente orina durante y después del tratamiento. Se administra en perfusión intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o de una mezcla 1:1 de cloruro de sodio al 0,9 % y solución de glucosa al 5 %.

• Antes del cisplatino: 100–200 ml/hora durante 6 a 12 horas, un total de al menos 1 litro.
• Después del cisplatino: otros 2 litros a 100–200 ml/hora durante 6 a 12 horas.
• Diuresis forzada: puede ser necesaria si la diuresis se mantiene por debajo de 100–200 ml/hora tras la hidratación. Se administra como 37,5 g de manitol por vía intravenosa (375 ml de una solución al 10 %) o, si la función renal es normal, como un diurético. También se necesita manitol o un diurético siempre que la dosis de cisplatino sea superior a 60 mg/m².
• Líquidos por vía oral: el paciente debe beber grandes cantidades de líquido durante las 24 horas posteriores a la perfusión para mantener una diuresis adecuada.

Ajustes de dosis y retratamiento

• En los pacientes con disfunción renal o depresión de la médula ósea, la dosis debe reducirse de forma adecuada. La ficha técnica también incluye la disfunción renal (aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min) y la mielosupresión entre las contraindicaciones.
• El nuevo tratamiento se retrasa hasta que la función renal, el hemograma y la audición hayan vuelto a los valores indicados en Precauciones especiales.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes: las pautas de dosificación se aplican a adultos y niños. La ototoxicidad puede ser más grave en los niños y se ha notificado pérdida de audición de aparición tardía, por lo que se recomienda un seguimiento a largo plazo.
• Pacientes de edad avanzada e insuficiencia hepática: no se indica ningún ajuste específico de la dosis; la función hepática se controla a intervalos regulares.
• Insuficiencia renal: véase más arriba y Contraindicaciones.

Supervisión y control

El cisplatino solo se administra bajo la supervisión de un médico cualificado en oncología, donde se disponga de instalaciones adecuadas de diagnóstico y tratamiento. La ficha técnica lo describe como un citostático con una toxicidad más marcada de lo habitual en la quimioterapia antineoplásica, y su toxicidad puede aumentar con otros medicamentos que dañan los mismos órganos.

Antes, durante y después de cada administración se miden los siguientes parámetros, que después se repiten cada semana durante todo el tratamiento: función renal, función hepática, hemograma (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) y electrolitos séricos (calcio, sodio, potasio, magnesio). El nuevo tratamiento se retrasa hasta que:

• la creatinina sérica sea inferior a 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• la urea sea inferior a 25 mg/dl;
• el recuento de leucocitos sea superior a 4.000/µl;
• las plaquetas sean superiores a 100.000/µl;
• el audiograma sea normal.

Nefrotoxicidad

El cisplatino causa una toxicidad renal acumulativa grave. La diuresis forzada, mediante hidratación o mediante hidratación más un diurético, antes y después de la dosis reduce el riesgo, y una diuresis de 100 ml/hora o más tiende a minimizarlo. La sección de advertencias recomienda una hidratación previa con 2 litros de una solución intravenosa adecuada y una hidratación similar después del cisplatino (2.500 ml/m² en 24 horas); si la hidratación no puede producir o mantener una diuresis adecuada, es aconsejable un diurético osmótico como el manitol. Los niveles elevados de ácido úrico (hiperuricemia) y las alteraciones de la albúmina pueden predisponer a la nefrotoxicidad del cisplatino.

Ototoxicidad

Se observó ototoxicidad (acúfenos y/o pérdida de la audición de frecuencias altas, de 4.000 a 8.000 Hz) en hasta el 31 % de los pacientes tras una dosis única de 50 mg/m², y ocasionalmente la audición se reduce en el rango normal de conversación. La pérdida de audición puede ser unilateral o bilateral y tiende a hacerse más frecuente y más intensa con dosis repetidas; rara vez se ha notificado sordera tras la primera dosis. Puede agravarse por una irradiación craneal previa o simultánea, puede estar relacionada con la concentración plasmática máxima y no está claro si es reversible. La ototoxicidad puede ser más grave en los niños y se ha notificado pérdida de audición de aparición tardía en la población pediátrica, por lo que se recomienda un seguimiento a largo plazo. Se realiza una audiometría antes del tratamiento y antes de cada ciclo posterior. También se ha notificado toxicidad vestibular.

Neuropatía

Se han notificado neuropatías graves. Pueden ser irreversibles y manifestarse como parestesias, pérdida de reflejos y pérdida de la propiocepción y de la sensación de vibración; también se ha descrito pérdida de la función motora. Se repite una exploración neurológica a intervalos regulares, y se requiere especial cuidado en los pacientes con neuropatía periférica que no haya sido causada por el cisplatino.

Reacciones de hipersensibilidad

Como con otros productos de platino, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas), en la mayoría de los casos durante la perfusión. Se interrumpe la perfusión y se administra el tratamiento sintomático adecuado (antihistamínicos, adrenalina y/o glucocorticoides). Se han notificado reacciones cruzadas, a veces mortales, con todos los compuestos de platino.

Náuseas, vómitos y pérdida de líquidos

Pueden producirse náuseas y vómitos intensos que requieren tratamiento antiemético. Las náuseas, los vómitos y la diarrea suelen aparecer tras la dosis y normalmente remiten en 24 horas, aunque las náuseas más leves y la anorexia pueden continuar hasta siete días. Un antiemético preventivo puede ayudar, y debe reponerse el líquido perdido por los vómitos y la diarrea.

Médula ósea e hígado

Deben vigilarse estrechamente la mielosupresión y las reacciones anafilácticas. La función hepática y el hemograma se controlan a intervalos regulares.

Extravasación y reacciones en el lugar de la perfusión

Pueden producirse reacciones en el lugar de la perfusión, por lo que durante la administración se vigila estrechamente la zona por si hay infiltración. No se conoce ningún tratamiento para las reacciones de extravasación. Si se produce extravasación, se interrumpe de inmediato la perfusión, se deja la aguja colocada, se aspira del tejido el líquido extravasado y se lava la zona con solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Se requiere especial cuidado en los pacientes con infecciones bacterianas o víricas agudas.

Potencial carcinogénico

Se ha observado rara vez leucemia aguda en personas tratadas con cisplatino, normalmente cuando se administró junto con otros agentes que pueden causar leucemia. El cisplatino es mutagénico en bacterias y causa cambios cromosómicos en cultivos de células animales; la carcinogenicidad es posible, pero no se ha demostrado. Es teratogénico y embriotóxico en ratones.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: el cisplatino no debe utilizarse a menos que no exista un tratamiento alternativo más seguro, que el tratamiento no pueda retrasarse hasta después del embarazo y que la evaluación del beneficio y el riesgo para la paciente concreta respalde su uso. Los datos en mujeres embarazadas son inexistentes o insuficientes, pero sus propiedades farmacológicas hacen sospechar que causa malformaciones congénitas graves.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 29 semanas (al menos 7 meses) después de la última dosis. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben hacerlo durante el tratamiento y hasta al menos 17 semanas (al menos 4 meses) después de la última dosis. La sección de advertencias de la misma ficha técnica indica al menos 6 meses para ambos sexos.
• Lactancia: las pacientes tratadas con cisplatino no deben dar el pecho.
• Fertilidad: en las mujeres, el cisplatino se ha asociado con fallo ovárico dependiente de la dosis acumulada, menopausia prematura y fertilidad reducida. En los hombres se han notificado alteración de la producción de espermatozoides y ausencia de espermatozoides (azoospermia); la alteración puede ser reversible. Los hombres y las mujeres deben buscar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Contenido de sodio

Cada vial de 50 ml contiene 177 mg de sodio (el 8,9 % de la ingesta diaria máxima de 2 g recomendada por la OMS para un adulto), y cada vial de 100 ml contiene 354 mg (el 17,7 %).

Efectos sobre la capacidad para conducir

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los efectos adversos como la toxicidad renal pueden tener una influencia leve a moderada, y los pacientes que presenten efectos adversos como somnolencia o vómitos deben evitar conducir y utilizar máquinas.

Conservar los viales por debajo de 25 °C; no refrigerar ni congelar. Conservar el vial en su embalaje exterior para protegerlo de la luz. No utilizar la solución si no es transparente o si se ha formado un precipitado insoluble. Las soluciones diluidas se protegen de la luz y no se refrigeran ni se congelan (véase Período de validez). No se necesita cadena de frío, pero los viales no deben enfriarse ni congelarse durante el transporte y el almacenamiento.

El concentrado se presenta en viales de vidrio de tipo I de 50 ml o 100 ml con tapón de goma de clorobutilo sin látex, cápsula de aluminio y tapa de plástico de tipo flip-off; puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

Viales de 50 ml y de 100 ml sin abrir: 2 años. Tras la dilución en los líquidos de perfusión descritos en la sección 6.6 de la ficha técnica, la solución se mantiene estable durante 24 horas a temperatura ambiente (20–25 °C) y debe protegerse de la luz; las soluciones diluidas no deben refrigerarse ni congelarse. Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe utilizarse inmediatamente; en caso contrario, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario, y la dilución debe realizarse en condiciones asépticas controladas y validadas.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx). El cisplatino solo puede administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado en oncología con experiencia en quimioterapia. El concentrado se diluye y se perfunde por vía intravenosa durante 6 a 8 horas junto con la hidratación, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra. Se conserva a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C) y no se envía refrigerado ni congelado.