Цисплатин

Цисплатин — неорганический комплекс платины (цис-диамминдихлороплатина(II)), цитотоксическое действие которого сходно с действием алкилирующих средств. Его основная активность — угнетение синтеза ДНК путём образования сшивок внутри цепей ДНК и между ними; синтез белка и РНК угнетается в меньшей степени.

Механизм действия

• Связывание с ДНК: цисплатин присоединяется к основаниям ДНК, преимущественно к положению N-7 гуанина и аденина, и сшивает цепи. После этого цепи не могут разойтись, поэтому репликация и транскрипция ДНК невозможны, и клетка погибает.
• Независимость от клеточного цикла: активность, по-видимому, не зависит от определённой фазы клеточного цикла.
• Другие эффекты: противоопухолевое действие включает и другие виды активности, например повышение иммуногенности опухоли. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными, радиосенсибилизирующими и антибактериальными свойствами.

Фармакокинетика

• Распределение: после внутривенного введения цисплатин быстро распределяется по всем тканям, но очень слабо проникает в центральную нервную систему. Наибольшие концентрации достигаются в печени, почках, мочевом пузыре, мышцах, коже, яичках, предстательной железе, поджелудочной железе и селезёнке, а платина остаётся в тканях до 180 дней после последней дозы. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 11–12 л/м².
• Связывание с белками: около 90% платины в плазме связано с белками (альбумином, трансферрином и гамма-глобулином). Эти комплексы платины с белками не диссоциируют в значимой степени и выводятся медленно.
• Выведение: несвязанная, фильтруемая платина выводится в две фазы с начальным периодом полувыведения 10–20 минут и конечным периодом полувыведения 32–53 минуты. Для общей платины период полувыведения сильно различается у разных людей и в разных исследованиях; в большинстве исследований он составляет около 5 дней или более.
• Экскреция: выведение происходит главным образом с мочой, в которой в первые пять дней содержится 27–43% дозы; платина также выделяется с желчью. Почечный клиренс свободной платины превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную секрецию платины в почках.
• Особые группы пациентов: дозу уменьшают при нарушении функции почек или угнетении костного мозга (см. Применение и дозировка).

Цисплатин можно применять в монотерапии или в сочетании с другой химиотерапией. Приведённые ниже показания соответствуют SmPC дженерика, зарегистрированного на национальном уровне и доступного для этой страницы (Испания); формулировки в разных государствах-членах могут немного отличаться.

• Рак яичка: метастатический или распространённый.
• Рак яичников: метастатический или распространённый.
• Карцинома мочевого пузыря: метастатическая или распространённая.
• Рак головы и шеи: метастатический или распространённый плоскоклеточный рак головы и шеи.
• Рак лёгкого: метастатический или распространённый немелкоклеточный рак лёгкого и метастатический или распространённый мелкоклеточный рак лёгкого.
• Карцинома шейки матки: в сочетании с лучевой терапией.

• Гиперчувствительность к цисплатину, другим платиносодержащим соединениям или любому из вспомогательных веществ.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин), поскольку цисплатин нефротоксичен.
• Обезвоживание, поскольку гидратация до и после дозы необходима для предотвращения тяжёлого нарушения функции почек.
• Миелосупрессия.
• Нарушение слуха, поскольку цисплатин нейротоксичен и, в частности, ототоксичен.
• Нейропатия, вызванная цисплатином.
• Сочетание с вакциной против жёлтой лихорадки.
• Грудное вскармливание: пациентки, получающие лечение цисплатином, не должны кормить грудью.

Побочные эффекты зависят от дозы и могут быть кумулятивными. Чаще всего (более чем у 10% пациентов) сообщалось о реакциях со стороны крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, диарея), нарушении слуха, реакциях со стороны почек (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадке. Тяжёлые токсические эффекты со стороны почек, костного мозга и ушей развиваются не более чем у трети пациентов после однократной дозы; как правило, они зависят от дозы и носят кумулятивный характер, а проявления возникали через месяцы или годы после введения.

Приведённые ниже группы частоты соответствуют таблице в SmPC, составленной по данным клинических исследований и сообщений в пострегистрационный период.

Очень частые (≥1/10): недостаточность костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; гипонатриемия; лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис; нейротоксичность; аритмия, брадикардия, тахикардия; флебит, венозная тромбоэмболия; одышка, пневмония, дыхательная недостаточность; эритема, язва кожи, локализованный отёк и боль (в месте инфузии).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гипомагниемия; ототоксичность; нарушение образования спермы и овуляции; гинекомастия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): острый лейкоз; иммуносупрессия; гиперхолестеринемия; судорожный приступ, периферическая нейропатия, лейкоэнцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии; ретробульбарный неврит зрительного нерва; инфаркт миокарда, заболевание коронарных артерий; артериальная гипертензия; стоматит; повышение уровня альбумина в крови.

Очень редкие (<1/10 000): тромботическая микроангиопатия с гемолитико-уремическим синдромом; анафилактоидная реакция (например, отёк лица, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия); повышение уровня железа в крови; судороги; остановка сердца.

Частота неизвестна: инфекция (инфекционные осложнения у некоторых пациентов закончились летальным исходом); гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса; повышение уровня амилазы в крови; неадекватная секреция антидиуретического гормона; обезвоживание, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, тетания; геморрагический или ишемический инсульт, потеря вкуса (агевзия), церебральный артериит, симптом Лермитта, миелопатия, вегетативная нейропатия; нечёткость зрения, нарушение цветового зрения, корковая слепота, неврит зрительного нерва, отёк диска зрительного нерва, пигментация сетчатки; шум в ушах, глухота; нарушение со стороны сердца; феномен Рейно; тромбоэмболия лёгочной артерии; рвота, тошнота, анорексия, икота, диарея; сыпь, алопеция; мышечные спазмы; острая почечная недостаточность, почечная недостаточность (повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровня мочевой кислоты и/или снижение клиренса креатинина), нарушение функции почечных канальцев; астения, недомогание, экстравазация в месте инфузии (местная токсичность для мягких тканей, способная вызвать целлюлит, фиброз и некроз); повышение уровня печёночных ферментов и билирубина.

В таблице SmPC реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и почек отнесены к категории с неизвестной частотой, хотя в резюме по безопасности они названы среди реакций, о которых сообщалось более чем у 10% пациентов. Наиболее важные серьёзные реакции — кумулятивная токсичность для почек, угнетение костного мозга, потеря слуха, нейропатия, реакции анафилактического типа и повреждение тканей после экстравазации.

Многие взаимодействия касаются лекарственных средств, которые тоже повреждают почки или уши, либо тех, для выведения которых необходима почка.

• Нефротоксичные препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин B, контрастные средства): они усиливают токсическое действие цисплатина на почки.
• Ифосфамид: его токсичность для почек может быть выше при применении вместе с цисплатином или после него; он увеличивает выведение белка с мочой и может усиливать потерю слуха, связанную с цисплатином.
• Препараты, выводимые главным образом почками (например, блеомицин и метотрексат): их почечное выведение может снижаться, поэтому во время или после лечения цисплатином рекомендуется осторожность. Уровень лития в крови снижался у нескольких пациентов, получавших цисплатин с блеомицином и этопозидом, поэтому уровень лития следует контролировать.
• Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, петлевые диуретики): они усиливают токсическое действие цисплатина на слух. Форсированного диуреза с петлевыми диуретиками следует избегать из-за возможного повреждения почечных путей и ототоксичности, за исключением пациентов, получающих более 60 мг/м² цисплатина, у которых объём мочи составляет менее 1 000 мл за 24 часа.
• Антигипертензивные средства, содержащие фуросемид, гидралазин, диазоксид или пропранолол: могут усиливать нефротоксичность цисплатина.
• Препараты от подагры (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон): их дозу, возможно, придётся скорректировать, поскольку цисплатин повышает уровень мочевой кислоты в сыворотке.
• Вакцины: вакцина против жёлтой лихорадки строго противопоказана из-за риска фатального системного вакцинального заболевания, а при наличии рекомендуется инактивированная вакцина. В течение трёх месяцев после окончания лечения цисплатином не следует вводить живые вирусные вакцины.
• Пероральные антикоагулянты (кумарины, такие как варфарин): МНО необходимо контролировать чаще.
• Антигистаминные препараты, буклизин, циклизин, локсапин, меклозин, фенотиазины, тиоксантены и триметобензамиды: могут маскировать симптомы ототоксичности, такие как головокружение и шум в ушах.
• Противосудорожные препараты (например, фенитоин): концентрация в плазме может снижаться до субтерапевтического уровня, возможно, из-за снижения всасывания и/или усиления метаболизма; необходимо контролировать концентрацию в сыворотке и при необходимости корректировать дозу.
• Пиридоксин с алтретамином: в рандомизированном исследовании при распространённой карциноме яичников одновременный приём пиридоксина и алтретамина (гексаметилмеламина) с цисплатином неблагоприятно повлиял на ответ на терапию.
• Таксаны: цисплатин, введённый перед инфузией паклитаксела, может снижать клиренс паклитаксела на 33% и тем самым усиливать нейротоксичность. В исследовании у пациентов с метастатическими или распространёнными опухолями доцетаксел с цисплатином вызывал более тяжёлые нейротоксические эффекты (зависящие от дозы, сенсорные), чем один доцетаксел в сходных дозах.
• Миелосупрессивные средства и облучение: они усиливают миелосупрессивную активность цисплатина.
• Блеомицин и винбластин: сочетание с цисплатином может привести к феномену Рейно.
• Хелатирующие средства, такие как пенициллямин: могут снижать эффективность цисплатина.
• Циклоспорин: следует учитывать чрезмерную иммуносупрессию с риском лимфопролиферации.
• Эхинацея: DrugBank рекомендует её избегать.

Цисплатин можно вводить только под наблюдением врача, имеющего квалификацию в онкологии и опыт цитотоксической химиотерапии. Концентрат 1 мг/мл необходимо разводить перед применением (см. раздел 6.6 SmPC), и вводят его только в виде внутривенной инфузии разведённого раствора в течение от 6 до 8 часов. Цисплатин реагирует с алюминием, образуя чёрный осадок платины, поэтому следует избегать любого оборудования, содержащего алюминий, которое может контактировать с раствором (инфузионные системы, иглы, катетеры, шприцы).

Рекомендуемая доза

Доза зависит от основного заболевания, ожидаемого ответа и от того, применяется ли цисплатин в монотерапии или с другой химиотерапией. Схемы применимы как к взрослым, так и к детям.

• В монотерапии (две схемы): разовая доза от 50 до 120 мг/м² площади поверхности тела каждые 3–4 недели; или от 15 до 20 мг/м² в сутки в течение 5 дней, каждые 3–4 недели.
• В комбинированной химиотерапии: доза цисплатина снижается; типичная доза — 20 мг/м² или более один раз каждые 3–4 недели.
• Рак шейки матки: вводится вместе с лучевой терапией; типичная доза — 40 мг/м² в неделю в течение 6 недель.

Гидратация и форсированный диурез

Адекватная гидратация необходима от 2 до 12 часов до введения дозы и как минимум до 6 часов после неё, чтобы во время и после лечения выделялось достаточное количество мочи. Её проводят внутривенной инфузией 0,9% раствора натрия хлорида или смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1.

• До введения цисплатина: 100–200 мл/ч в течение от 6 до 12 часов, всего не менее 1 литра.
• После введения цисплатина: ещё 2 литра со скоростью 100–200 мл/ч в течение от 6 до 12 часов.
• Форсированный диурез: может потребоваться, если после гидратации объём мочи остаётся ниже 100–200 мл/ч. Его проводят введением 37,5 г маннитола внутривенно (375 мл 10% раствора) или, если функция почек нормальна, диуретика. Маннитол или диуретик необходим и в любом случае, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м².
• Жидкость внутрь: в течение 24 часов после инфузии пациент должен пить большое количество жидкости, чтобы поддерживать достаточный объём мочи.

Коррекция дозы и повторное лечение

• У пациентов с нарушением функции почек или угнетением костного мозга дозу следует соответствующим образом уменьшить. В SmPC нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) и миелосупрессия также указаны среди противопоказаний.
• Повторное лечение откладывают до тех пор, пока функция почек, показатели крови и слух не вернутся к значениям, указанным в разделе Особые указания.

Особые группы пациентов

• Дети и подростки: схемы дозирования применимы к взрослым и детям. Ототоксичность может быть более тяжёлой у детей, сообщалось о потере слуха с поздним началом, поэтому рекомендуется длительное наблюдение.
• Пожилые пациенты и нарушение функции печени: специальной коррекции дозы не указано; функцию печени проверяют через регулярные интервалы.
• Нарушение функции почек: см. выше и Противопоказания.

Наблюдение и контроль

Цисплатин вводят только под наблюдением врача, имеющего квалификацию в онкологии, при наличии надлежащих диагностических и лечебных возможностей. В SmPC он описан как цитостатик с более выраженной токсичностью, чем обычно при противоопухолевой химиотерапии, и его токсичность может усиливаться другими препаратами, повреждающими те же органы.

До, во время и после каждого введения измеряют следующие показатели, а затем повторяют их каждую неделю на протяжении всего лечения: функцию почек, функцию печени, показатели крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты) и электролиты сыворотки (кальций, натрий, калий, магний). Повторное лечение откладывают до тех пор, пока:

• креатинин сыворотки не станет ниже 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• мочевина не станет ниже 25 мг/дл;
• число лейкоцитов не превысит 4 000/мкл;
• число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл;
• аудиограмма не станет нормальной.

Нефротоксичность

Цисплатин вызывает тяжёлую кумулятивную токсичность для почек. Форсированный диурез с помощью гидратации или гидратации в сочетании с диуретиком до и после дозы снижает риск, а объём мочи 100 мл/ч и более, как правило, сводит её к минимуму. В разделе предупреждений рекомендуется предварительная гидратация 2 литрами подходящего внутривенного раствора и аналогичная гидратация после введения цисплатина (2 500 мл/м² за 24 часа); если с помощью гидратации не удаётся обеспечить или поддерживать достаточный объём мочи, целесообразен осмотический диуретик, например маннитол. Повышенный уровень мочевой кислоты (гиперурикемия) и нарушения уровня альбумина могут предрасполагать к нефротоксичности цисплатина.

Ототоксичность

Ототоксичность (шум в ушах и/или потеря слуха на высоких частотах, от 4 000 до 8 000 Гц) наблюдалась не более чем у 31% пациентов после однократной дозы 50 мг/м², и иногда слух снижается и в обычном диапазоне разговорной речи. Потеря слуха может быть одно- или двусторонней и, как правило, становится более частой и более тяжёлой при повторных дозах; о глухоте после первой дозы сообщалось редко. Она может усиливаться при предшествующем или одновременном краниальном облучении, возможно, связана с пиковой концентрацией в плазме, и неясно, обратима ли она. Ототоксичность может быть более тяжёлой у детей, а в педиатрической популяции сообщалось о потере слуха с поздним началом, поэтому рекомендуется длительное наблюдение. Аудиометрию проводят до лечения и перед каждым следующим циклом. Сообщалось также о вестибулярной токсичности.

Нейропатия

Сообщалось о тяжёлых нейропатиях. Они могут быть необратимыми и проявляться парестезиями, утратой рефлексов, а также утратой проприоцепции и вибрационной чувствительности; описана и утрата двигательной функции. Неврологическое обследование повторяют через регулярные интервалы, а у пациентов с периферической нейропатией, не вызванной цисплатином, требуется особая осторожность.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении других препаратов платины, могут развиваться реакции гиперчувствительности (анафилактические), в большинстве случаев во время инфузии. Инфузию прекращают и проводят соответствующее симптоматическое лечение (антигистаминные препараты, адреналин и/или глюкокортикоиды). Перекрёстные реакции, иногда с летальным исходом, описаны со всеми соединениями платины.

Тошнота, рвота и потеря жидкости

Может возникать тяжёлая тошнота и рвота, требующая противорвотного лечения. Тошнота, рвота и диарея часто возникают после введения дозы и обычно проходят в течение 24 часов, хотя более слабая тошнота и анорексия могут сохраняться до семи дней. Профилактическое противорвотное средство может помочь, а жидкость, потерянную при рвоте и диарее, необходимо восполнять.

Костный мозг и печень

За миелосупрессией и анафилактическими реакциями необходимо внимательно следить. Функцию печени и показатели крови проверяют через регулярные интервалы.

Экстравазация и реакции в месте инфузии

В месте инфузии могут возникать реакции, поэтому во время введения за этим местом внимательно наблюдают на предмет инфильтрации. Лечение реакций при экстравазации неизвестно. При экстравазации инфузию немедленно прекращают, иглу оставляют на месте, экстравазированную жидкость аспирируют из ткани, а область промывают 0,9% раствором натрия хлорида. Особая осторожность необходима у пациентов с острыми бактериальными или вирусными инфекциями.

Канцерогенный потенциал

Острый лейкоз редко наблюдался у людей, получавших цисплатин, обычно когда его вводили с другими средствами, способными вызывать лейкоз. Цисплатин мутагенен для бактерий и вызывает хромосомные изменения в культурах клеток животных; канцерогенность возможна, но не доказана. У мышей он обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: цисплатин не следует применять, за исключением случаев, когда нет более безопасного альтернативного лечения, лечение нельзя отложить до окончания беременности и оценка соотношения пользы и риска для конкретной пациентки говорит в пользу его применения. Данные о применении у беременных женщин отсутствуют или недостаточны, но его фармакологические свойства позволяют подозревать, что он вызывает тяжёлые врождённые пороки развития.
• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 29 недель (не менее 7 месяцев) после последней дозы. Мужчинам, партнёршами которых являются женщины детородного возраста, следует делать это во время лечения и не менее 17 недель (не менее 4 месяцев) после последней дозы. В разделе предупреждений той же SmPC для обоих полов указано не менее 6 месяцев.
• Грудное вскармливание: пациентки, получающие лечение цисплатином, не должны кормить грудью.
• Фертильность: у женщин цисплатин связывали с недостаточностью яичников, зависящей от кумулятивной дозы, преждевременной менопаузой и снижением фертильности. У мужчин сообщалось о нарушении образования сперматозоидов и отсутствии сперматозоидов (азооспермия); нарушение может быть обратимым. Мужчинам и женщинам перед лечением следует обратиться за консультацией по сохранению фертильности.

Содержание натрия

Каждый флакон 50 мл содержит 177 мг натрия (8,9% от максимальной суточной нормы потребления 2 г, рекомендованной ВОЗ для взрослого), а каждый флакон 100 мл содержит 354 мг (17,7%).

Влияние на управление транспортными средствами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Побочные эффекты, такие как токсичность для почек, могут оказывать слабое или умеренное влияние, а пациентам, у которых возникают побочные эффекты, например сонливость или рвота, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Хранить флаконы при температуре ниже 25 °C; не охлаждать и не замораживать. Хранить флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света. Не использовать раствор, если он не прозрачен или образовался нерастворимый осадок. Разведённые растворы защищают от света, их не охлаждают и не замораживают (см. Срок годности). Холодовая цепь не требуется, но флаконы нельзя охлаждать или замораживать при транспортировке и хранении.

Концентрат поставляется во флаконах из стекла типа I по 50 мл или 100 мл с пробкой из хлорбутилкаучука без латекса, алюминиевым колпачком и пластиковой откидной крышкой; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

Невскрытые флаконы по 50 мл и 100 мл: 2 года. После разведения в инфузионных жидкостях, описанных в разделе 6.6 SmPC, раствор остаётся стабильным в течение 24 часов при комнатной температуре (20–25 °C) и должен быть защищён от света; разведённые растворы нельзя охлаждать или замораживать. С микробиологической точки зрения разведённый раствор следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения до использования находятся в ответственности пользователя, а разведение должно проводиться в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx). Цисплатин можно вводить только под наблюдением врача, имеющего квалификацию в онкологии и опыт химиотерапии. Концентрат разводят и вводят внутривенной инфузией в течение от 6 до 8 часов вместе с гидратацией, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Он хранится при комнатной температуре (ниже 25 °C) и не отправляется охлаждённым или замороженным.