Cisplatine

Cisplatine is een anorganisch platinacomplex (cis-diammine-dichloorplatina(II)) waarvan het cytotoxische effect lijkt op dat van de alkylerende middelen. De belangrijkste werking is remming van de DNA-synthese door dwarsverbindingen binnen en tussen DNA-strengen; eiwit- en RNA-synthese worden in mindere mate geremd.

Werkingsmechanisme

• DNA-binding: cisplatine hecht zich aan DNA-basen, met een voorkeur voor de N-7-positie van guanine en adenine, en vormt dwarsverbindingen tussen de strengen. De strengen kunnen dan niet meer scheiden, zodat DNA-replicatie en transcriptie niet kunnen doorgaan en de cel sterft.
• Onafhankelijkheid van de celcyclus: de werking lijkt niet af te hangen van een bepaalde fase van de celcyclus.
• Overige werkingen: het antitumoreffect omvat andere activiteiten, zoals een verhoging van de immunogeniciteit van de tumor. Cisplatine heeft ook immunosuppressieve, radiosensibiliserende en antibacteriële eigenschappen.

Farmacokinetiek

• Distributie: na intraveneuze toediening verspreidt cisplatine zich snel naar alle weefsels, maar het dringt zeer weinig het centrale zenuwstelsel binnen. De hoogste concentraties worden bereikt in lever, nieren, blaas, spier, huid, testes, prostaat, pancreas en milt, en platina blijft tot 180 dagen na de laatste dosis in de weefsels aanwezig. Het distributievolume bij steady state is 11–12 l/m².
• Eiwitbinding: ongeveer 90% van het platina in het plasma is aan eiwitten gebonden (albumine, transferrine en gammaglobuline). Deze platina-eiwitcomplexen dissociëren niet in significante mate en worden langzaam geëlimineerd.
• Eliminatie: het ongebonden, filtreerbare platina wordt in twee fasen geklaard, met een initiële halfwaardetijd van 10–20 minuten en een terminale halfwaardetijd van 32–53 minuten. Voor het totale platina varieert de halfwaardetijd sterk tussen individuen en studies; de meeste studies melden ongeveer 5 dagen of meer.
• Uitscheiding: de eliminatie vindt hoofdzakelijk plaats via de urine, die in de eerste vijf dagen 27–43% van de dosis bevat; platina wordt ook uitgescheiden in de gal. De renale klaring van vrij platina is hoger dan de glomerulaire filtratiesnelheid, wat erop wijst dat de nier het ook actief uitscheidt.
• Speciale patiëntengroepen: de dosis wordt verlaagd bij nierfunctiestoornis of beenmergdepressie (zie Toediening en dosering).

Cisplatine kan alleen of in combinatie met andere chemotherapie worden gebruikt. De onderstaande indicaties volgen de nationaal toegelaten generieke SmPC die voor deze pagina beschikbaar is (Spanje); de bewoording kan tussen lidstaten enigszins verschillen.

• Testiskanker: gemetastaseerd of gevorderd.
• Eierstokkanker: gemetastaseerd of gevorderd.
• Blaascarcinoom: gemetastaseerd of gevorderd.
• Hoofd-halskanker: gemetastaseerd of gevorderd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals.
• Longkanker: gemetastaseerd of gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom en gemetastaseerd of gevorderd kleincellig longcarcinoom.
• Baarmoederhalscarcinoom: in combinatie met radiotherapie.

• Overgevoeligheid voor cisplatine, voor andere platinahoudende verbindingen of voor een van de hulpstoffen.
• Nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 60 ml/min), omdat cisplatine nefrotoxisch is.
• Uitdroging, omdat hydratatie vóór en na de dosis nodig is om een ernstige nierfunctiestoornis te voorkomen.
• Myelosuppressie.
• Gehoorstoornis, omdat cisplatine neurotoxisch en met name ototoxisch is.
• Neuropathie veroorzaakt door cisplatine.
• Combinatie met het gele-koortsvaccin.
• Borstvoeding: patiënten die met cisplatine worden behandeld, mogen geen borstvoeding geven.

Bijwerkingen zijn dosisafhankelijk en kunnen cumulatief zijn. De reacties die het vaakst worden gemeld (bij meer dan 10% van de patiënten) zijn bloedgerelateerd (leukopenie, trombocytopenie, anemie), gastro-intestinaal (anorexie, misselijkheid, braken, diarree), gehoorstoornis, nierrelateerd (nierfalen, nefrotoxiciteit, hyperurikemie) en koorts. Ernstige toxische effecten op de nieren, het beenmerg en de oren komen voor bij maximaal een derde van de patiënten na een enkele dosis; ze zijn over het algemeen dosisafhankelijk en cumulatief, en effecten zijn maanden of jaren na de toediening opgetreden.

De onderstaande frequentiegroepen volgen de tabel in de SmPC, die is gebaseerd op klinische studies en meldingen na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): beenmergfalen, trombocytopenie, leukopenie, anemie; hyponatriëmie; koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis; neurotoxiciteit; aritmie, bradycardie, tachycardie; flebitis, veneuze trombo-embolie; dyspneu, pneumonie, ademhalingsfalen; erytheem, huidzweer, gelokaliseerd oedeem en pijn (op de infusieplaats).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hypomagnesiëmie; ototoxiciteit; abnormale spermaproductie en ovulatie; gynaecomastie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): acute leukemie; immunosuppressie; hypercholesterolemie; insult, perifere neuropathie, leuko-encefalopathie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom; retrobulbaire neuritis optica; myocardinfarct, coronaire hartziekte; hypertensie; stomatitis; verhoogd albumine in het bloed.

Zeer zelden (<1/10.000): trombotische microangiopathie met hemolytisch-uremisch syndroom; anafylactoïde reactie (bijvoorbeeld gezichtsoedeem, piepende ademhaling, bronchospasme, tachycardie); verhoogd ijzer in het bloed; convulsies; hartstilstand.

Niet bekend: infectie (infectieuze complicaties waren bij sommige patiënten fataal); hemolytische anemie met positieve Coombs-test; verhoogd amylase in het bloed; inadequate secretie van antidiuretisch hormoon; uitdroging, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyperurikemie, tetanie; hemorragische of ischemische beroerte, verlies van smaak (ageusie), cerebrale arteriitis, teken van Lhermitte, myelopathie, autonome neuropathie; wazig zien, kleurenzienstoornis, corticale blindheid, neuritis optica, papiloedeem, retinale pigmentatie; tinnitus, doofheid; hartaandoening; fenomeen van Raynaud; longembolie; braken, misselijkheid, anorexie, hikken, diarree; huiduitslag, alopecia; spierspasmen; acuut nierfalen, nierfalen (verhoogd ureum en creatinine, verhoogd urinezuur en/of verlaagde creatinineklaring), niertubulusstoornis; asthenie, malaise, extravasatie op de infusieplaats (lokale toxiciteit van de weke delen die cellulitis, fibrose en necrose kan veroorzaken); verhoogde leverenzymen en bilirubine.

In de tabel in de SmPC worden de gastro-intestinale reacties en de nierreacties ingedeeld bij de frequentie niet bekend, hoewel de samenvatting van de veiligheid ze noemt onder de reacties die bij meer dan 10% van de patiënten zijn gemeld. De belangrijkste ernstige reacties zijn cumulatieve niertoxiciteit, beenmergsuppressie, gehoorverlies, neuropathie, reacties van het anafylactische type en weefselschade na extravasatie.

Veel interacties betreffen geneesmiddelen die ook de nieren of de oren beschadigen, of die voor hun eliminatie afhankelijk zijn van de nier.

• Nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld cefalosporinen, aminoglycosiden, amfotericine B, contrastmiddelen): ze versterken de toxische effecten van cisplatine op de nier.
• Ifosfamide: de niertoxiciteit ervan kan groter zijn wanneer het samen met cisplatine of na cisplatine wordt gebruikt; het verhoogt de eiwituitscheiding in de urine en kan bijdragen aan het door cisplatine veroorzaakte gehoorverlies.
• Geneesmiddelen die voornamelijk door de nier worden geklaard (bijvoorbeeld bleomycine en methotrexaat): de renale eliminatie ervan kan verminderd zijn, dus voorzichtigheid is geboden tijdens of na de behandeling met cisplatine. De lithiumspiegels in het bloed daalden bij enkele patiënten die cisplatine kregen met bleomycine en etoposide, daarom moeten de lithiumspiegels worden gecontroleerd.
• Ototoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld aminoglycosiden, lisdiuretica): ze versterken het toxische effect van cisplatine op het gehoor. Geforceerde diurese met lisdiuretica moet worden vermeden, vanwege mogelijke beschadiging van de nierwegen en ototoxiciteit, behalve bij patiënten die meer dan 60 mg/m² cisplatine krijgen en van wie de urineproductie lager is dan 1.000 ml per 24 uur.
• Antihypertensiva die furosemide, hydralazine, diazoxide of propranolol bevatten: kunnen de nefrotoxiciteit van cisplatine versterken.
• Jichtmiddelen (allopurinol, colchicine, probenecid, sulfinpyrazon): de dosis ervan moet mogelijk worden aangepast, omdat cisplatine het urinezuur in het serum verhoogt.
• Vaccins: het gele-koortsvaccin is strikt gecontra-indiceerd vanwege het risico op fatale systemische vaccinziekte, en een geïnactiveerd vaccin wordt aanbevolen als dat beschikbaar is. Gedurende de drie maanden na het einde van de behandeling met cisplatine mag geen levend-virusvaccin worden gegeven.
• Orale anticoagulantia (coumarines zoals warfarine): de INR moet vaker worden gecontroleerd.
• Antihistaminica, buclizine, cyclizine, loxapine, meclozine, fenothiazinen, thioxanthenen en trimethobenzamiden: kunnen symptomen van ototoxiciteit, zoals duizeligheid en tinnitus, maskeren.
• Anticonvulsiva (bijvoorbeeld fenytoïne): de plasmaspiegels kunnen dalen tot subtherapeutische waarden, mogelijk door verminderde absorptie en/of verhoogd metabolisme; de serumspiegels moeten worden gecontroleerd en de dosis zo nodig worden aangepast.
• Pyridoxine met altretamine: in een gerandomiseerde studie bij gevorderd ovariumcarcinoom werd de respons op de therapie negatief beïnvloed door gelijktijdige toediening van pyridoxine en altretamine (hexamethylmelamine) met cisplatine.
• Taxanen: cisplatine dat vóór een paclitaxelinfusie wordt gegeven, kan de klaring van paclitaxel met 33% verlagen en zo de neurotoxiciteit versterken. In een studie bij patiënten met gemetastaseerde of gevorderde tumoren veroorzaakte docetaxel met cisplatine ernstigere neurotoxische effecten (dosisafhankelijk, sensorisch) dan docetaxel alleen in vergelijkbare doses.
• Myelosuppressiva en bestraling: ze verhogen de myelosuppressieve werking van cisplatine.
• Bleomycine en vinblastine: de combinatie met cisplatine kan leiden tot het fenomeen van Raynaud.
• Chelerende stoffen zoals penicillamine: kunnen de werkzaamheid van cisplatine verminderen.
• Ciclosporine: er moet rekening worden gehouden met overmatige immunosuppressie met een risico op lymfoproliferatie.
• Echinacea: DrugBank adviseert dit te vermijden.

Cisplatine mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts met een kwalificatie in de oncologie en ervaring met cytotoxische chemotherapie. Het concentraat van 1 mg/ml moet vóór gebruik worden verdund (zie rubriek 6.6 van de SmPC) en wordt alleen als intraveneuze infusie van de verdunde oplossing gegeven, gedurende 6 tot 8 uur. Cisplatine reageert met aluminium en vormt een zwart platinaneerslag, daarom moet alle aluminiumhoudende apparatuur die met de oplossing in contact kan komen (infuussets, naalden, katheters, spuiten) worden vermeden.

Aanbevolen dosis

De dosis hangt af van de onderliggende ziekte, de verwachte respons en of cisplatine alleen of met andere chemotherapie wordt gebruikt. De schema’s gelden zowel voor volwassenen als voor kinderen.

• Als monotherapie (twee schema’s): een enkele dosis van 50 tot 120 mg/m² lichaamsoppervlak om de 3–4 weken; of 15 tot 20 mg/m² per dag gedurende 5 dagen, om de 3–4 weken.
• In combinatiechemotherapie: de dosis cisplatine wordt verlaagd; een gebruikelijke dosis is 20 mg/m² of meer eenmaal per 3–4 weken.
• Baarmoederhalskanker: gegeven met radiotherapie; een gebruikelijke dosis is 40 mg/m² per week gedurende 6 weken.

Hydratatie en geforceerde diurese

Een adequate hydratatie is nodig vanaf 2 tot 12 uur vóór de dosis tot ten minste 6 uur erna, zodat tijdens en na de behandeling voldoende urine wordt geproduceerd. Deze wordt gegeven als intraveneuze infusie van natriumchlorideoplossing 0,9% of van een 1:1-mengsel van natriumchloride 0,9% en glucoseoplossing 5%.

• Vóór cisplatine: 100–200 ml/uur gedurende 6 tot 12 uur, in totaal ten minste 1 liter.
• Na cisplatine: nog eens 2 liter met 100–200 ml/uur gedurende 6 tot 12 uur.
• Geforceerde diurese: kan nodig zijn als de urineproductie na de hydratatie onder 100–200 ml/uur blijft. Ze wordt gegeven als 37,5 g mannitol intraveneus (375 ml van een oplossing van 10%) of, als de nierfunctie normaal is, als een diureticum. Mannitol of een diureticum is ook nodig wanneer de dosis cisplatine hoger is dan 60 mg/m².
• Vocht via de mond: de patiënt moet gedurende 24 uur na de infusie grote hoeveelheden vocht drinken om de urineproductie op peil te houden.

Dosisaanpassingen en herbehandeling

• Bij patiënten met een nierfunctiestoornis of beenmergdepressie moet de dosis passend worden verlaagd. De SmPC noemt een nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 60 ml/min) en myelosuppressie ook onder de contra-indicaties.
• Herbehandeling wordt uitgesteld totdat de nierfunctie, het bloedbeeld en het gehoor weer de waarden hebben die worden vermeld onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Speciale patiëntengroepen

• Kinderen en adolescenten: de doseringsschema’s gelden voor volwassenen en kinderen. Ototoxiciteit kan bij kinderen ernstiger zijn en er is laat optredend gehoorverlies gemeld, daarom wordt langdurige follow-up aanbevolen.
• Ouderen en leverfunctiestoornis: er wordt geen specifieke dosisaanpassing vermeld; de leverfunctie wordt met regelmatige tussenpozen gecontroleerd.
• Nierfunctiestoornis: zie hierboven en Contra-indicaties.

Toezicht en controle

Cisplatine wordt alleen toegediend onder toezicht van een arts met een kwalificatie in de oncologie, waar adequate diagnostische en behandelfaciliteiten beschikbaar zijn. De SmPC beschrijft het als een cytostaticum met een duidelijkere toxiciteit dan gebruikelijk is bij antikankerchemotherapie, en de toxiciteit ervan kan toenemen door andere geneesmiddelen die dezelfde organen beschadigen.

Vóór, tijdens en na elke toediening worden de volgende parameters gemeten en vervolgens gedurende de hele behandeling elke week herhaald: nierfunctie, leverfunctie, bloedbeeld (rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) en serumelektrolyten (calcium, natrium, kalium, magnesium). Herbehandeling wordt uitgesteld totdat:

• het serumcreatinine lager is dan 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• het ureum lager is dan 25 mg/dl;
• het aantal witte bloedcellen hoger is dan 4.000/µl;
• de bloedplaatjes hoger zijn dan 100.000/µl;
• het audiogram normaal is.

Nefrotoxiciteit

Cisplatine veroorzaakt ernstige cumulatieve niertoxiciteit. Geforceerde diurese, door hydratatie of door hydratatie plus een diureticum, vóór en na de dosis verlaagt het risico, en een urineproductie van 100 ml/uur of meer heeft de neiging het tot een minimum te beperken. In de rubriek waarschuwingen wordt prehydratatie aanbevolen met 2 liter van een geschikte intraveneuze oplossing en een vergelijkbare hydratatie na cisplatine (2.500 ml/m² gedurende 24 uur); als hydratatie geen adequate urineproductie kan opleveren of handhaven, is een osmotisch diureticum zoals mannitol raadzaam. Verhoogde urinezuurspiegels (hyperurikemie) en albuminestoornissen kunnen predisponeren voor nefrotoxiciteit van cisplatine.

Ototoxiciteit

Ototoxiciteit (tinnitus en/of verlies van het gehoor voor hoge frequenties, 4.000 tot 8.000 Hz) werd gezien bij maximaal 31% van de patiënten na een enkele dosis van 50 mg/m², en af en toe is het gehoor verminderd in het normale gesprekbereik. Het gehoorverlies kan aan één of aan beide kanten optreden en wordt bij herhaalde doses vaak frequenter en ernstiger; doofheid is zelden gemeld na de eerste dosis. Het kan erger worden door eerdere of gelijktijdige schedelbestraling, kan samenhangen met de maximale plasmaconcentratie, en het is onduidelijk of het reversibel is. Ototoxiciteit kan bij kinderen ernstiger zijn en bij de pediatrische populatie is laat optredend gehoorverlies gemeld, daarom wordt langdurige follow-up aanbevolen. Vóór de behandeling en vóór elke volgende cyclus wordt audiometrie verricht. Ook vestibulaire toxiciteit is gemeld.

Neuropathie

Er zijn ernstige neuropathieën gemeld. Ze kunnen irreversibel zijn en zich uiten als paresthesie, verlies van reflexen en verlies van proprioceptie en van het trillingsgevoel; ook verlies van motorische functie is beschreven. Een neurologisch onderzoek wordt met regelmatige tussenpozen herhaald, en bijzondere zorg is nodig bij patiënten met perifere neuropathie die niet door cisplatine is veroorzaakt.

Overgevoeligheidsreacties

Net als bij andere platinaproducten kunnen overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) optreden, in de meeste gevallen tijdens de infusie. De infusie wordt gestopt en er wordt een passende symptomatische behandeling (antihistaminica, adrenaline en/of glucocorticoïden) gegeven. Kruisreacties, soms fataal, zijn gemeld met alle platinaverbindingen.

Misselijkheid, braken en vochtverlies

Er kunnen ernstige misselijkheid en ernstig braken optreden, waarvoor een behandeling met antiemetica nodig is. Misselijkheid, braken en diarree volgen vaak op de dosis en verdwijnen meestal binnen 24 uur, hoewel lichtere misselijkheid en anorexie tot zeven dagen kunnen aanhouden. Een preventief antiemeticum kan helpen, en vocht dat door braken en diarree verloren is gegaan, moet worden aangevuld.

Beenmerg en lever

Myelosuppressie en anafylactische reacties moeten nauwlettend worden gevolgd. De leverfunctie en het bloedbeeld worden met regelmatige tussenpozen gecontroleerd.

Extravasatie en reacties op de infusieplaats

Er kunnen reacties op de infusieplaats optreden, daarom wordt de plaats tijdens de toediening nauwlettend op infiltratie gecontroleerd. Er is geen behandeling van extravasatiereacties bekend. Als extravasatie optreedt, wordt de infusie onmiddellijk gestopt, blijft de naald zitten, wordt het geëxtravaseerde vocht uit het weefsel opgezogen en wordt het gebied gespoeld met natriumchlorideoplossing 0,9%. Bijzondere zorg is nodig bij patiënten met acute bacteriële of virale infecties.

Carcinogeen potentieel

Acute leukemie is zelden gezien bij mensen die met cisplatine zijn behandeld, meestal wanneer het werd gegeven met andere middelen die leukemie kunnen veroorzaken. Cisplatine is mutageen bij bacteriën en veroorzaakt chromosoomveranderingen in dierlijke celculturen; carcinogeniciteit is mogelijk maar is niet aangetoond. Het is teratogeen en embryotoxisch bij muizen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: cisplatine mag niet worden gebruikt tenzij er geen veiliger alternatieve behandeling is, de behandeling niet kan worden uitgesteld tot na de zwangerschap en de beoordeling van de baten en risico’s voor de individuele patiënte het gebruik ondersteunt. Gegevens bij zwangere vrouwen ontbreken of zijn onvoldoende, maar de farmacologische eigenschappen doen vermoeden dat het ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 29 weken (ten minste 7 maanden) na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten dat doen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 17 weken (ten minste 4 maanden) na de laatste dosis. In de rubriek waarschuwingen van dezelfde SmPC staat ten minste 6 maanden voor beide geslachten.
• Borstvoeding: patiënten die met cisplatine worden behandeld, mogen geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: bij vrouwen is cisplatine in verband gebracht met ovariumfalen dat afhankelijk is van de cumulatieve dosis, vroegtijdige menopauze en verminderde vruchtbaarheid. Bij mannen zijn een verstoorde spermaproductie en het ontbreken van sperma (azoöspermie) gemeld; de verstoring kan reversibel zijn. Mannen en vrouwen moeten vóór de behandeling advies vragen over het behoud van de vruchtbaarheid.

Natriumgehalte

Elke injectieflacon van 50 ml bevat 177 mg natrium (8,9% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene) en elke injectieflacon van 100 ml bevat 354 mg (17,7%).

Effecten op de rijvaardigheid

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bijwerkingen zoals niertoxiciteit kunnen een lichte tot matige invloed hebben, en patiënten die bijwerkingen hebben zoals slaperigheid of braken, moeten het besturen van voertuigen en het bedienen van machines vermijden.

De injectieflacons beneden 25 °C bewaren; niet in de koelkast bewaren of invriezen. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De oplossing niet gebruiken als ze niet helder is of als zich een onoplosbaar neerslag heeft gevormd. Verdunde oplossingen worden beschermd tegen licht en niet gekoeld of ingevroren (zie Houdbaarheid). Een koude keten is niet nodig, maar de injectieflacons mogen tijdens transport en opslag niet worden gekoeld of ingevroren.

Het concentraat wordt geleverd in glazen injectieflacons van type I van 50 ml of 100 ml met een latexvrije chloorbutylrubberen stop, een aluminium dop en een plastic flip-off-dop; niet alle verpakkingsgroottes worden mogelijk in de handel gebracht.

Ongeopende injectieflacons van 50 ml en 100 ml: 2 jaar. Na verdunning in de infusievloeistoffen die in rubriek 6.6 van de SmPC zijn beschreven, blijft de oplossing 24 uur stabiel bij kamertemperatuur (20–25 °C) en moet ze beschermd worden tegen licht; verdunde oplossingen mogen niet worden gekoeld of ingevroren. Uit microbiologisch oogpunt moet de verdunde oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijd en -condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en moet de verdunning plaatsvinden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Uitsluitend op recept (Rx). Cisplatine mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts met een kwalificatie in de oncologie en ervaring met chemotherapie. Het concentraat wordt verdund en gedurende 6 tot 8 uur intraveneus geïnfundeerd samen met hydratatie, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Het wordt bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25 °C) en wordt niet gekoeld of ingevroren verzonden.