Cisplatine

Le cisplatine est un complexe inorganique de platine (cis-diamminedichloroplatine(II)) dont l’effet cytotoxique ressemble à celui des agents alkylants. Son activité principale est l’inhibition de la synthèse de l’ADN par des pontages au sein des brins d’ADN et entre eux ; la synthèse des protéines et de l’ARN est inhibée dans une moindre mesure.

Mécanisme d’action

• Liaison à l’ADN : le cisplatine se fixe aux bases de l’ADN, avec une préférence pour la position N-7 de la guanine et de l’adénine, et établit des pontages entre les brins. Les brins ne peuvent alors plus se séparer, si bien que la réplication et la transcription de l’ADN ne peuvent pas se poursuivre et que la cellule meurt.
• Indépendance vis-à-vis du cycle cellulaire : l’activité ne semble pas dépendre d’une phase particulière du cycle cellulaire.
• Autres actions : l’effet antitumoral comprend d’autres activités, comme l’augmentation de l’immunogénicité de la tumeur. Le cisplatine possède également des propriétés immunosuppressives, radiosensibilisantes et antibactériennes.

Pharmacocinétique

• Distribution : après administration intraveineuse, le cisplatine se répartit rapidement dans tous les tissus, mais pénètre très peu dans le système nerveux central. Les concentrations les plus élevées sont atteintes dans le foie, les reins, la vessie, les muscles, la peau, les testicules, la prostate, le pancréas et la rate, et le platine reste dans les tissus jusqu’à 180 jours après la dernière dose. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 11–12 l/m².
• Liaison aux protéines : environ 90 % du platine plasmatique est lié aux protéines (albumine, transferrine et gammaglobuline). Ces complexes platine-protéine ne se dissocient pas de façon notable et sont éliminés lentement.
• Élimination : le platine non lié, filtrable, est éliminé en deux phases, avec une demi-vie initiale de 10–20 minutes et une demi-vie terminale de 32–53 minutes. Pour le platine total, la demi-vie varie beaucoup d’un individu et d’une étude à l’autre ; la plupart des études rapportent environ 5 jours ou plus.
• Excrétion : l’élimination se fait principalement par les urines, qui contiennent 27–43 % de la dose au cours des cinq premiers jours ; le platine est aussi excrété dans la bile. La clairance rénale du platine libre dépasse le débit de filtration glomérulaire, ce qui indique que le rein le sécrète aussi activement.
• Populations particulières : la dose est réduite en cas de dysfonction rénale ou de dépression médullaire (voir Administration et posologie).

Le cisplatine peut être utilisé seul ou en association avec d’autres chimiothérapies. Les indications ci-dessous suivent le RCP d’un générique autorisé au niveau national, disponible pour cette page (Espagne) ; la formulation peut différer légèrement d’un État membre à l’autre.

• Cancer du testicule : métastatique ou avancé.
• Cancer de l’ovaire : métastatique ou avancé.
• Carcinome de la vessie : métastatique ou avancé.
• Cancer de la tête et du cou : carcinome épidermoïde de la tête et du cou métastatique ou avancé.
• Cancer du poumon : carcinome bronchique non à petites cellules métastatique ou avancé, et carcinome bronchique à petites cellules métastatique ou avancé.
• Carcinome du col de l’utérus : en association avec la radiothérapie.

• Hypersensibilité au cisplatine, à d’autres composés contenant du platine ou à l’un des excipients.
• Dysfonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min), car le cisplatine est néphrotoxique.
• Déshydratation, car une hydratation avant et après la dose est nécessaire pour prévenir une dysfonction rénale sévère.
• Myélosuppression.
• Troubles de l’audition, car le cisplatine est neurotoxique et, en particulier, ototoxique.
• Neuropathie causée par le cisplatine.
• Association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
• Allaitement : les patientes traitées par le cisplatine ne doivent pas allaiter.

Les effets indésirables dépendent de la dose et peuvent être cumulatifs. Les réactions les plus souvent rapportées (chez plus de 10 % des patients) sont sanguines (leucopénie, thrombocytopénie, anémie), gastro-intestinales (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée), des troubles de l’audition, rénales (insuffisance rénale, néphrotoxicité, hyperuricémie) et de la fièvre. Des effets toxiques sévères sur les reins, la moelle osseuse et les oreilles surviennent chez jusqu’à un tiers des patients après une dose unique ; ils sont généralement liés à la dose et cumulatifs, et des effets sont apparus des mois ou des années après l’administration.

Les groupes de fréquence ci-dessous suivent le tableau du RCP, qui s’appuie sur des essais cliniques et des notifications après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : insuffisance médullaire, thrombocytopénie, leucopénie, anémie ; hyponatrémie ; fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis ; neurotoxicité ; arythmie, bradycardie, tachycardie ; phlébite, thromboembolie veineuse ; dyspnée, pneumonie, insuffisance respiratoire ; érythème, ulcère cutané, œdème localisé et douleur (au site de perfusion).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hypomagnésémie ; ototoxicité ; production anormale de spermatozoïdes et ovulation ; gynécomastie.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : leucémie aiguë ; immunosuppression ; hypercholestérolémie ; crise convulsive, neuropathie périphérique, leucoencéphalopathie, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ; névrite optique rétrobulbaire ; infarctus du myocarde, coronaropathie ; hypertension ; stomatite ; augmentation de l’albumine sanguine.

Très rares (<1/10 000) : microangiopathie thrombotique avec syndrome hémolytique et urémique ; réaction anaphylactoïde (par exemple œdème de la face, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie) ; augmentation du fer sanguin ; convulsions ; arrêt cardiaque.

Fréquence indéterminée : infection (des complications infectieuses ont été mortelles chez certains patients) ; anémie hémolytique avec test de Coombs positif ; augmentation de l’amylase sanguine ; sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique ; déshydratation, hypokaliémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, tétanie ; accident vasculaire cérébral hémorragique ou ischémique, perte du goût (agueusie), artérite cérébrale, signe de Lhermitte, myélopathie, neuropathie autonome ; vision floue, trouble de la vision des couleurs, cécité corticale, névrite optique, œdème papillaire, pigmentation rétinienne ; acouphènes, surdité ; trouble cardiaque ; phénomène de Raynaud ; embolie pulmonaire ; vomissements, nausées, anorexie, hoquet, diarrhée ; éruption cutanée, alopécie ; spasmes musculaires ; insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale (augmentation de l’urée et de la créatinine, augmentation de l’acide urique et/ou diminution de la clairance de la créatinine), trouble tubulaire rénal ; asthénie, malaise, extravasation au site de perfusion (toxicité locale des tissus mous pouvant provoquer une cellulite, une fibrose et une nécrose) ; augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Dans le tableau du RCP, les réactions gastro-intestinales et rénales sont classées dans la fréquence indéterminée, alors que le résumé de sécurité les cite parmi les réactions rapportées chez plus de 10 % des patients. Les réactions graves les plus importantes sont la toxicité rénale cumulative, la suppression de la moelle osseuse, la perte auditive, la neuropathie, les réactions de type anaphylactique et les lésions tissulaires après extravasation.

De nombreuses interactions concernent des médicaments qui altèrent aussi les reins ou les oreilles, ou qui dépendent du rein pour leur élimination.

• Médicaments néphrotoxiques (par exemple céphalosporines, aminosides, amphotéricine B, produits de contraste) : ils augmentent les effets toxiques du cisplatine sur le rein.
• Ifosfamide : sa toxicité rénale peut être plus importante lorsqu’il est utilisé avec le cisplatine ou après celui-ci ; il augmente l’excrétion urinaire de protéines et peut s’ajouter à la perte auditive liée au cisplatine.
• Médicaments éliminés principalement par le rein (par exemple bléomycine et méthotrexate) : leur élimination rénale peut être réduite, d’où la prudence recommandée pendant ou après le traitement par le cisplatine. Les concentrations sanguines de lithium ont diminué chez quelques patients recevant du cisplatine avec de la bléomycine et de l’étoposide ; les concentrations de lithium doivent donc être surveillées.
• Médicaments ototoxiques (par exemple aminosides, diurétiques de l’anse) : ils s’ajoutent à l’effet toxique du cisplatine sur l’audition. La diurèse forcée par des diurétiques de l’anse doit être évitée, en raison d’une possible atteinte des voies rénales et d’une ototoxicité, sauf chez les patients recevant plus de 60 mg/m² de cisplatine dont le débit urinaire est inférieur à 1 000 ml par 24 heures.
• Antihypertenseurs contenant du furosémide, de l’hydralazine, du diazoxide ou du propranolol : ils peuvent intensifier la néphrotoxicité du cisplatine.
• Médicaments contre la goutte (allopurinol, colchicine, probénécide, sulfinpyrazone) : leur dose peut devoir être ajustée, car le cisplatine augmente l’acide urique sérique.
• Vaccins : le vaccin contre la fièvre jaune est strictement contre-indiqué en raison du risque de maladie vaccinale systémique mortelle, et un vaccin inactivé est recommandé lorsqu’il en existe un. Aucun vaccin à virus vivant ne doit être administré pendant les trois mois suivant la fin du traitement par le cisplatine.
• Anticoagulants oraux (coumariniques comme la warfarine) : la surveillance de l’INR doit être plus fréquente.
• Antihistaminiques, buclizine, cyclizine, loxapine, méclozine, phénothiazines, thioxanthènes et triméthobenzamides : ils peuvent masquer les symptômes d’ototoxicité tels que les vertiges et les acouphènes.
• Anticonvulsivants (par exemple phénytoïne) : les concentrations plasmatiques peuvent chuter à des niveaux subthérapeutiques, peut-être par diminution de l’absorption et/ou augmentation du métabolisme ; les concentrations sériques doivent être surveillées et la dose ajustée si nécessaire.
• Pyridoxine avec altrétamine : dans une étude randomisée dans le carcinome ovarien avancé, la réponse au traitement a été défavorablement influencée par l’administration concomitante de pyridoxine et d’altrétamine (hexaméthylmélamine) avec le cisplatine.
• Taxanes : le cisplatine administré avant une perfusion de paclitaxel peut réduire la clairance du paclitaxel de 33 % et ainsi intensifier la neurotoxicité. Dans une étude chez des patients atteints de tumeurs métastatiques ou avancées, le docétaxel avec le cisplatine a provoqué des effets neurotoxiques plus sévères (liés à la dose, sensitifs) que le docétaxel seul à des doses similaires.
• Myélosuppresseurs et irradiation : ils augmentent l’activité myélosuppressive du cisplatine.
• Bléomycine et vinblastine : l’association avec le cisplatine peut entraîner un phénomène de Raynaud.
• Agents chélateurs comme la pénicillamine : ils peuvent réduire l’efficacité du cisplatine.
• Ciclosporine : une immunosuppression excessive avec un risque de lymphoprolifération doit être envisagée.
• Échinacée : DrugBank conseille de l’éviter.

Le cisplatine ne peut être administré que sous la surveillance d’un médecin qualifié en oncologie, ayant l’expérience de la chimiothérapie cytotoxique. La solution à 1 mg/ml doit être diluée avant utilisation (voir rubrique 6.6 du RCP) et n’est administrée qu’en perfusion intraveineuse de la solution diluée, en 6 à 8 heures. Le cisplatine réagit avec l’aluminium en formant un précipité noir de platine ; tout matériel contenant de l’aluminium susceptible d’entrer en contact avec la solution (sets de perfusion, aiguilles, cathéters, seringues) doit donc être évité.

Dose recommandée

La dose dépend de la maladie principale, de la réponse attendue et de l’utilisation du cisplatine seul ou avec d’autres chimiothérapies. Les schémas s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

• En monothérapie (deux schémas) : une dose unique de 50 à 120 mg/m² de surface corporelle toutes les 3–4 semaines ; ou 15 à 20 mg/m² par jour pendant 5 jours, toutes les 3–4 semaines.
• En chimiothérapie combinée : la dose de cisplatine est réduite ; une dose habituelle est de 20 mg/m² ou plus une fois toutes les 3–4 semaines.
• Cancer du col de l’utérus : administré avec la radiothérapie ; une dose habituelle est de 40 mg/m² par semaine pendant 6 semaines.

Hydratation et diurèse forcée

Une hydratation adéquate est nécessaire de 2 à 12 heures avant la dose jusqu’à au moins 6 heures après, afin qu’une quantité suffisante d’urine soit produite pendant et après le traitement. Elle est administrée en perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d’un mélange 1:1 de chlorure de sodium à 0,9 % et de solution de glucose à 5 %.

• Avant le cisplatine : 100–200 ml/heure en 6 à 12 heures, soit au total au moins 1 litre.
• Après le cisplatine : encore 2 litres à 100–200 ml/heure en 6 à 12 heures.
• Diurèse forcée : peut être nécessaire si le débit urinaire reste inférieur à 100–200 ml/heure après l’hydratation. Elle est obtenue par 37,5 g de mannitol par voie intraveineuse (375 ml d’une solution à 10 %) ou, si la fonction rénale est normale, par un diurétique. Le mannitol ou un diurétique est aussi nécessaire chaque fois que la dose de cisplatine dépasse 60 mg/m².
• Boissons : le patient doit boire de grandes quantités de liquide pendant 24 heures après la perfusion afin de maintenir un débit urinaire suffisant.

Ajustements de dose et nouveau traitement

• Chez les patients présentant une dysfonction rénale ou une dépression médullaire, la dose doit être réduite de manière appropriée. Le RCP range aussi l’altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min) et la myélosuppression parmi les contre-indications.
• Le nouveau traitement est différé jusqu’à ce que la fonction rénale, la numération sanguine et l’audition soient revenues aux valeurs indiquées dans Précautions particulières.

Populations particulières

• Enfants et adolescents : les schémas posologiques s’appliquent aux adultes et aux enfants. L’ototoxicité peut être plus sévère chez l’enfant et une perte auditive d’apparition tardive a été rapportée ; un suivi à long terme est donc recommandé.
• Sujets âgés et insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique spécifique n’est indiqué ; la fonction hépatique est contrôlée à intervalles réguliers.
• Insuffisance rénale : voir ci-dessus et Contre-indications.

Surveillance et suivi

Le cisplatine n’est administré que sous la surveillance d’un médecin qualifié en oncologie, là où des moyens diagnostiques et thérapeutiques adaptés sont disponibles. Le RCP le décrit comme un cytostatique dont la toxicité est plus marquée que celle habituellement observée avec la chimiothérapie anticancéreuse, et sa toxicité peut être augmentée par d’autres médicaments qui altèrent les mêmes organes.

Avant, pendant et après chaque administration, les paramètres suivants sont mesurés, puis répétés chaque semaine pendant toute la durée du traitement : fonction rénale, fonction hépatique, numération sanguine (globules rouges, globules blancs et plaquettes) et électrolytes sériques (calcium, sodium, potassium, magnésium). Le nouveau traitement est différé jusqu’à ce que :

• la créatinine sérique soit inférieure à 130 µmol/l (1,5 mg/dl) ;
• l’urée soit inférieure à 25 mg/dl ;
• le nombre de globules blancs soit supérieur à 4 000/µl ;
• les plaquettes soient supérieures à 100 000/µl ;
• l’audiogramme soit normal.

Néphrotoxicité

Le cisplatine provoque une toxicité rénale cumulative sévère. Une diurèse forcée, par hydratation ou par hydratation associée à un diurétique, avant et après la dose réduit le risque, et un débit urinaire de 100 ml/heure ou plus tend à le réduire au minimum. La rubrique des mises en garde recommande une préhydratation avec 2 litres d’une solution intraveineuse appropriée et une hydratation similaire après le cisplatine (2 500 ml/m² en 24 heures) ; si l’hydratation ne permet pas d’obtenir ou de maintenir un débit urinaire adéquat, un diurétique osmotique tel que le mannitol est conseillé. Un taux élevé d’acide urique (hyperuricémie) et des perturbations de l’albumine peuvent prédisposer à la néphrotoxicité du cisplatine.

Ototoxicité

Une ototoxicité (acouphènes et/ou perte de l’audition des hautes fréquences, 4 000 à 8 000 Hz) a été observée chez jusqu’à 31 % des patients après une dose unique de 50 mg/m², et l’audition est parfois diminuée dans la gamme conversationnelle normale. La perte auditive peut être unilatérale ou bilatérale et tend à devenir plus fréquente et plus sévère avec les doses répétées ; une surdité a été rarement rapportée après la première dose. Elle peut être aggravée par une irradiation crânienne antérieure ou simultanée, peut être liée à la concentration plasmatique maximale, et il n’est pas établi si elle est réversible. L’ototoxicité peut être plus sévère chez l’enfant, et une perte auditive d’apparition tardive a été rapportée dans la population pédiatrique ; un suivi à long terme est donc recommandé. Une audiométrie est réalisée avant le traitement et avant chaque cycle supplémentaire. Une toxicité vestibulaire a également été rapportée.

Neuropathie

Des neuropathies sévères ont été rapportées. Elles peuvent être irréversibles et se manifester par des paresthésies, une perte des réflexes et une perte de la proprioception et de la sensibilité vibratoire ; une perte de la fonction motrice a aussi été décrite. Un examen neurologique est répété à intervalles réguliers, et une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant une neuropathie périphérique qui n’était pas causée par le cisplatine.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec les autres produits à base de platine, des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) peuvent survenir, dans la plupart des cas pendant la perfusion. La perfusion est arrêtée et un traitement symptomatique approprié (antihistaminiques, adrénaline et/ou glucocorticoïdes) est administré. Des réactions croisées, parfois mortelles, ont été rapportées avec tous les composés du platine.

Nausées, vomissements et perte de liquides

Des nausées et des vomissements sévères peuvent survenir et nécessitent un traitement antiémétique. Les nausées, les vomissements et la diarrhée suivent souvent la dose et disparaissent généralement en 24 heures, bien que des nausées plus légères et une anorexie puissent persister jusqu’à sept jours. Un antiémétique préventif peut aider, et les liquides perdus par les vomissements et la diarrhée doivent être remplacés.

Moelle osseuse et foie

La myélosuppression et les réactions anaphylactiques doivent être surveillées de près. La fonction hépatique et la numération sanguine sont contrôlées à intervalles réguliers.

Extravasation et réactions au site de perfusion

Des réactions peuvent survenir au site de perfusion ; le site est donc surveillé de près pendant l’administration pour détecter une infiltration. Aucun traitement des réactions d’extravasation n’est connu. En cas d’extravasation, la perfusion est arrêtée immédiatement, l’aiguille est laissée en place, le liquide extravasé est aspiré du tissu et la zone est rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d’infections bactériennes ou virales aiguës.

Potentiel cancérogène

Une leucémie aiguë a été rarement observée chez des personnes traitées par le cisplatine, généralement lorsqu’il était administré avec d’autres agents susceptibles de provoquer une leucémie. Le cisplatine est mutagène chez les bactéries et provoque des modifications chromosomiques dans des cultures de cellules animales ; un pouvoir cancérogène est possible mais n’a pas été démontré. Il est tératogène et embryotoxique chez la souris.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : le cisplatine ne doit pas être utilisé sauf s’il n’existe aucun traitement alternatif plus sûr, si le traitement ne peut pas être différé jusqu’après la grossesse et si l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour la patiente concernée en justifie l’utilisation. Les données chez la femme enceinte sont absentes ou insuffisantes, mais ses propriétés pharmacologiques font soupçonner qu’il provoque de graves malformations congénitales.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 29 semaines (au moins 7 mois) après la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent le faire pendant le traitement et pendant au moins 17 semaines (au moins 4 mois) après la dernière dose. La rubrique des mises en garde du même RCP indique au moins 6 mois pour les deux sexes.
• Allaitement : les patientes traitées par le cisplatine ne doivent pas allaiter.
• Fertilité : chez la femme, le cisplatine a été associé à une insuffisance ovarienne dépendant de la dose cumulée, à une ménopause précoce et à une fertilité réduite. Chez l’homme, une altération de la production de spermatozoïdes et une absence de spermatozoïdes (azoospermie) ont été rapportées ; l’altération peut être réversible. Les hommes et les femmes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

Teneur en sodium

Chaque flacon de 50 ml contient 177 mg de sodium (8,9 % de l’apport quotidien maximal de 2 g recommandé par l’OMS pour un adulte), et chaque flacon de 100 ml contient 354 mg (17,7 %).

Effet sur la conduite de véhicules

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Des effets indésirables tels que la toxicité rénale peuvent avoir une influence légère à modérée, et les patients présentant des effets indésirables tels que somnolence ou vomissements doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

Conserver les flacons en dessous de 25 °C ; ne pas réfrigérer ni congeler. Conserver le flacon dans son carton extérieur pour le protéger de la lumière. Ne pas utiliser la solution si elle n’est pas limpide ou si un précipité insoluble s’est formé. Les solutions diluées sont protégées de la lumière et ne sont ni réfrigérées ni congelées (voir Durée de conservation). Aucune chaîne du froid n’est nécessaire, mais les flacons ne doivent pas être refroidis ni congelés pendant le transport et le stockage.

Le concentré est fourni en flacons de verre de type I de 50 ml ou de 100 ml avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle sans latex, une capsule en aluminium et un capuchon en plastique de type flip-off ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées.

Flacons de 50 ml et de 100 ml non ouverts : 2 ans. Après dilution dans les solutés de perfusion décrits à la rubrique 6.6 du RCP, la solution reste stable pendant 24 heures à température ambiante (20–25 °C) et doit être protégée de la lumière ; les solutions diluées ne doivent être ni réfrigérées ni congelées. Du point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement ; sinon, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur, et la dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Le cisplatine ne peut être administré que sous la surveillance d’un médecin qualifié en oncologie ayant l’expérience de la chimiothérapie. Le concentré est dilué et perfusé par voie intraveineuse en 6 à 8 heures avec une hydratation ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Il est conservé à température ambiante (en dessous de 25 °C) et n’est pas expédié réfrigéré ni congelé.