Cisplatino

Il cisplatino è un complesso inorganico del platino (cis-diamminodicloroplatino(II)) il cui effetto citotossico è simile a quello degli agenti alchilanti. La sua attività principale è l’inibizione della sintesi del DNA mediante legami crociati all’interno dei filamenti di DNA e tra di essi; la sintesi delle proteine e dell’RNA è inibita in misura minore.

Meccanismo d’azione

• Legame al DNA: il cisplatino si lega alle basi del DNA, con preferenza per la posizione N-7 della guanina e dell’adenina, e crea legami crociati tra i filamenti. I filamenti non possono più separarsi, quindi la replicazione e la trascrizione del DNA non possono procedere e la cellula muore.
• Indipendenza dal ciclo cellulare: l’attività non sembra dipendere da una particolare fase del ciclo cellulare.
• Altre azioni: l’effetto antitumorale comprende altre attività, come l’aumento dell’immunogenicità del tumore. Il cisplatino ha anche proprietà immunosoppressive, radiosensibilizzanti e antibatteriche.

Farmacocinetica

• Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti, ma penetra pochissimo nel sistema nervoso centrale. Le concentrazioni più elevate si raggiungono nel fegato, nei reni, nella vescica, nel muscolo, nella cute, nei testicoli, nella prostata, nel pancreas e nella milza, e il platino rimane nei tessuti fino a 180 giorni dopo l’ultima dose. Il volume di distribuzione allo steady state è di 11–12 l/m².
• Legame alle proteine: circa il 90% del platino nel plasma è legato alle proteine (albumina, transferrina e gammaglobulina). Questi complessi platino-proteine non si dissociano in misura significativa e vengono eliminati lentamente.
• Eliminazione: il platino non legato, filtrabile, viene eliminato in due fasi, con un’emivita iniziale di 10–20 minuti e un’emivita terminale di 32–53 minuti. Per il platino totale l’emivita varia ampiamente tra individui e studi; la maggior parte degli studi riporta circa 5 giorni o più.
• Escrezione: l’eliminazione avviene principalmente attraverso le urine, che contengono il 27–43% della dose nei primi cinque giorni; il platino viene escreto anche nella bile. La clearance renale del platino libero supera la velocità di filtrazione glomerulare, il che indica che il rene lo secerne anche attivamente.
• Popolazioni speciali: la dose viene ridotta in caso di disfunzione renale o depressione del midollo osseo (vedere Somministrazione e posologia).

Il cisplatino può essere usato da solo o in associazione con altra chemioterapia. Le indicazioni riportate di seguito seguono l’RCP di un medicinale generico autorizzato a livello nazionale disponibile per questa pagina (Spagna); la formulazione può differire leggermente tra gli Stati membri.

• Tumore del testicolo: metastatico o in stadio avanzato.
• Tumore dell’ovaio: metastatico o in stadio avanzato.
• Carcinoma della vescica: metastatico o in stadio avanzato.
• Tumore della testa e del collo: carcinoma squamocellulare della testa e del collo metastatico o in stadio avanzato.
• Tumore del polmone: carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o in stadio avanzato e carcinoma polmonare a piccole cellule metastatico o in stadio avanzato.
• Carcinoma della cervice uterina: in associazione con la radioterapia.

• Ipersensibilità al cisplatino, ad altri composti contenenti platino o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Disfunzione renale (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min), perché il cisplatino è nefrotossico.
• Disidratazione, perché l’idratazione prima e dopo la dose è necessaria per prevenire una grave disfunzione renale.
• Mielosoppressione.
• Compromissione dell’udito, perché il cisplatino è neurotossico e in particolare ototossico.
• Neuropatia causata dal cisplatino.
• Associazione con il vaccino contro la febbre gialla.
• Allattamento: le pazienti trattate con cisplatino non devono allattare.

Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose e possono essere cumulativi. Le reazioni segnalate più spesso (in più del 10% dei pazienti) sono di natura ematologica (leucopenia, trombocitopenia, anemia), gastrointestinale (anoressia, nausea, vomito, diarrea), compromissione dell’udito, renale (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre. Gravi effetti tossici sui reni, sul midollo osseo e sulle orecchie si verificano in un massimo di un terzo dei pazienti dopo una singola dose; sono in genere correlati alla dose e cumulativi, e sono comparsi effetti a distanza di mesi o anni dalla somministrazione.

I gruppi di frequenza riportati di seguito seguono la tabella dell’RCP, che si basa su studi clinici e segnalazioni successive alla commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): insufficienza midollare, trombocitopenia, leucopenia, anemia; iponatriemia; febbre.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi; neurotossicità; aritmia, bradicardia, tachicardia; flebite, tromboembolia venosa; dispnea, polmonite, insufficienza respiratoria; eritema, ulcera cutanea, edema localizzato e dolore (in sede di infusione).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ipomagnesiemia; ototossicità; produzione anomala di spermatozoi e ovulazione; ginecomastia.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): leucemia acuta; immunosoppressione; ipercolesterolemia; crisi convulsiva, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile; neurite ottica retrobulbare; infarto del miocardio, malattia delle arterie coronarie; ipertensione; stomatite; aumento dell’albumina nel sangue.

Molto rari (<1/10.000): microangiopatia trombotica con sindrome emolitico-uremica; reazione anafilattoide (per esempio edema del viso, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia); aumento del ferro nel sangue; convulsioni; arresto cardiaco.

Non nota: infezione (le complicanze infettive sono state fatali in alcuni pazienti); anemia emolitica con test di Coombs positivo; aumento dell’amilasi nel sangue; secrezione inappropriata di ormone antidiuretico; disidratazione, ipopotassiemia, ipofosfatemia, iperuricemia, tetania; ictus emorragico o ischemico, perdita del gusto (ageusia), arterite cerebrale, segno di Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonomica; visione offuscata, disturbo della visione dei colori, cecità corticale, neurite ottica, papilledema, pigmentazione retinica; acufene, sordità; disturbo cardiaco; fenomeno di Raynaud; embolia polmonare; vomito, nausea, anoressia, singhiozzo, diarrea; eruzione cutanea, alopecia; spasmi muscolari; insufficienza renale acuta, insufficienza renale (aumento dell’urea e della creatinina, aumento dell’acido urico e/o riduzione della clearance della creatinina), disturbo tubulare renale; astenia, malessere, stravaso in sede di infusione (tossicità locale dei tessuti molli che può causare cellulite, fibrosi e necrosi); aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.

Nella tabella dell’RCP le reazioni gastrointestinali e renali sono classificate con frequenza non nota, sebbene il riassunto di sicurezza le indichi tra le reazioni segnalate in più del 10% dei pazienti. Le più importanti reazioni gravi sono la tossicità renale cumulativa, la soppressione del midollo osseo, la perdita dell’udito, la neuropatia, le reazioni di tipo anafilattico e il danno tissutale dopo stravaso.

Molte interazioni riguardano medicinali che danneggiano anch’essi i reni o le orecchie, o che dipendono dal rene per l’eliminazione.

• Medicinali nefrotossici (per esempio cefalosporine, aminoglicosidi, amfotericina B, mezzi di contrasto): aumentano gli effetti tossici del cisplatino sul rene.
• Ifosfamide: la sua tossicità renale può essere maggiore quando viene usata con il cisplatino o dopo il cisplatino; aumenta l’escrezione di proteine nelle urine e può sommarsi alla perdita dell’udito correlata al cisplatino.
• Medicinali eliminati principalmente dal rene (per esempio bleomicina e metotrexato): la loro eliminazione renale può essere ridotta, quindi si raccomanda cautela durante o dopo il trattamento con cisplatino. I livelli ematici di litio sono diminuiti in pochi pazienti trattati con cisplatino insieme a bleomicina ed etoposide, perciò i livelli di litio devono essere monitorati.
• Medicinali ototossici (per esempio aminoglicosidi, diuretici dell’ansa): si sommano all’effetto tossico del cisplatino sull’udito. La diuresi forzata con diuretici dell’ansa deve essere evitata, per il possibile danno alle vie renali e l’ototossicità, tranne nei pazienti che ricevono più di 60 mg/m² di cisplatino e la cui diuresi è inferiore a 1.000 ml nelle 24 ore.
• Antipertensivi contenenti furosemide, idralazina, diazossido o propranololo: possono intensificare la nefrotossicità del cisplatino.
• Medicinali per la gotta (allopurinolo, colchicina, probenecid, sulfinpirazone): può essere necessario adeguarne la dose, perché il cisplatino aumenta l’acido urico sierico.
• Vaccini: il vaccino contro la febbre gialla è assolutamente controindicato per il rischio di malattia sistemica vaccinale fatale, e dove disponibile si raccomanda un vaccino inattivato. Nei tre mesi successivi alla fine del trattamento con cisplatino non deve essere somministrato alcun vaccino a virus vivi.
• Anticoagulanti orali (cumarinici come il warfarin): il monitoraggio dell’INR deve essere più frequente.
• Antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazine, tioxanteni e trimetobenzamidi: possono mascherare i sintomi di ototossicità come capogiro e acufene.
• Anticonvulsivanti (per esempio fenitoina): le concentrazioni plasmatiche possono scendere a livelli subterapeutici, forse per ridotto assorbimento e/o aumentato metabolismo; le concentrazioni sieriche devono essere monitorate e la dose adeguata secondo necessità.
• Piridossina con altretamina: in uno studio randomizzato sul carcinoma ovarico avanzato, la risposta alla terapia è stata influenzata negativamente dalla somministrazione concomitante di piridossina e altretamina (esametilmelamina) con cisplatino.
• Taxani: il cisplatino somministrato prima di un’infusione di paclitaxel può ridurre la clearance del paclitaxel del 33% e quindi intensificare la neurotossicità. In uno studio su pazienti con tumori metastatici o in stadio avanzato, docetaxel con cisplatino ha causato effetti neurotossici più gravi (dose-correlati, sensitivi) rispetto al solo docetaxel a dosi simili.
• Mielosoppressori e radiazioni: aumentano l’attività mielosoppressiva del cisplatino.
• Bleomicina e vinblastina: l’associazione con cisplatino può portare al fenomeno di Raynaud.
• Agenti chelanti come la penicillamina: possono ridurre l’efficacia del cisplatino.
• Ciclosporina: deve essere considerata un’immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
• Echinacea: DrugBank consiglia di evitarla.

Il cisplatino può essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato in oncologia con esperienza nella chemioterapia citotossica. Il concentrato da 1 mg/ml deve essere diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP) e viene somministrato solo come infusione endovenosa della soluzione diluita in un periodo da 6 a 8 ore. Il cisplatino reagisce con l’alluminio formando un precipitato nero di platino, perciò è necessario evitare qualsiasi attrezzatura contenente alluminio che possa venire a contatto con la soluzione (set per infusione, aghi, cateteri, siringhe).

Dose raccomandata

La dose dipende dalla malattia principale, dalla risposta attesa e dal fatto che il cisplatino venga usato da solo o con altra chemioterapia. Gli schemi si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

• Come singolo agente (due schemi): una dose singola da 50 a 120 mg/m² di superficie corporea ogni 3–4 settimane; oppure da 15 a 20 mg/m² al giorno per 5 giorni, ogni 3–4 settimane.
• In chemioterapia di associazione: la dose di cisplatino viene ridotta; una dose tipica è di 20 mg/m² o più una volta ogni 3–4 settimane.
• Tumore della cervice uterina: somministrato con radioterapia; una dose tipica è di 40 mg/m² a settimana per 6 settimane.

Idratazione e diuresi forzata

È necessaria un’idratazione adeguata da 2 a 12 ore prima della dose fino ad almeno 6 ore dopo, in modo che durante e dopo il trattamento venga prodotta una quantità sufficiente di urina. Viene somministrata come infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o di una miscela 1:1 di sodio cloruro allo 0,9% e soluzione di glucosio al 5%.

• Prima del cisplatino: 100–200 ml/ora in un periodo da 6 a 12 ore, per un totale di almeno 1 litro.
• Dopo il cisplatino: ulteriori 2 litri a 100–200 ml/ora in un periodo da 6 a 12 ore.
• Diuresi forzata: può essere necessaria se la diuresi rimane inferiore a 100–200 ml/ora dopo l’idratazione. Viene ottenuta con 37,5 g di mannitolo per via endovenosa (375 ml di una soluzione al 10%) oppure, se la funzione renale è normale, con un diuretico. Il mannitolo o un diuretico sono necessari anche ogni volta che la dose di cisplatino supera 60 mg/m².
• Liquidi per bocca: il paziente deve bere grandi quantità di liquidi per 24 ore dopo l’infusione per mantenere un’adeguata diuresi.

Aggiustamenti della dose e ritrattamento

• Nei pazienti con disfunzione renale o depressione del midollo osseo la dose deve essere ridotta in modo appropriato. L’RCP elenca tra le controindicazioni anche la compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) e la mielosoppressione.
• Il ritrattamento viene rimandato finché la funzione renale, l’emocromo e l’udito non sono tornati ai valori riportati in Avvertenze speciali.

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti: gli schemi posologici si applicano agli adulti e ai bambini. L’ototossicità può essere più grave nei bambini ed è stata segnalata perdita dell’udito a insorgenza tardiva, perciò si raccomanda un follow-up a lungo termine.
• Anziani e compromissione epatica: non è indicato alcun aggiustamento specifico della dose; la funzione epatica viene controllata a intervalli regolari.
• Compromissione renale: vedere sopra e Controindicazioni.

Supervisione e monitoraggio

Il cisplatino viene somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato in oncologia, dove siano disponibili adeguate strutture diagnostiche e terapeutiche. L’RCP lo descrive come un citostatico con una tossicità più marcata di quella abituale nella chemioterapia antitumorale, e la sua tossicità può aumentare con altri medicinali che danneggiano gli stessi organi.

Prima, durante e dopo ogni somministrazione vengono misurati i seguenti parametri, che poi vengono ripetuti ogni settimana per tutta la durata del trattamento: funzione renale, funzione epatica, emocromo (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) ed elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio, magnesio). Il ritrattamento viene rimandato fino a quando:

• la creatinina sierica è inferiore a 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• l’urea è inferiore a 25 mg/dl;
• la conta dei globuli bianchi è superiore a 4.000/µl;
• le piastrine sono superiori a 100.000/µl;
• l’audiogramma è normale.

Nefrotossicità

Il cisplatino causa una grave tossicità renale cumulativa. La diuresi forzata, mediante idratazione o idratazione più un diuretico, prima e dopo la dose riduce il rischio, e una diuresi di 100 ml/ora o più tende a minimizzarlo. Il paragrafo delle avvertenze raccomanda una pre-idratazione con 2 litri di una soluzione endovenosa idonea e un’idratazione simile dopo il cisplatino (2.500 ml/m² in 24 ore); se l’idratazione non riesce a produrre o a mantenere una diuresi adeguata, è consigliabile un diuretico osmotico come il mannitolo. Livelli elevati di acido urico (iperuricemia) e alterazioni dell’albumina possono predisporre alla nefrotossicità del cisplatino.

Ototossicità

L’ototossicità (acufene e/o perdita dell’udito alle alte frequenze, da 4.000 a 8.000 Hz) è stata osservata in un massimo del 31% dei pazienti dopo una singola dose di 50 mg/m², e occasionalmente l’udito si riduce nella normale gamma della conversazione. La perdita dell’udito può essere monolaterale o bilaterale e tende a diventare più frequente e più grave con dosi ripetute; la sordità è stata segnalata raramente dopo la prima dose. Può essere peggiorata da una precedente o contemporanea irradiazione cranica, può essere correlata al picco di concentrazione plasmatica e non è chiaro se sia reversibile. L’ototossicità può essere più grave nei bambini ed è stata segnalata perdita dell’udito a insorgenza tardiva nella popolazione pediatrica, perciò si raccomanda un follow-up a lungo termine. L’audiometria viene eseguita prima del trattamento e prima di ogni ciclo successivo. È stata segnalata anche tossicità vestibolare.

Neuropatia

Sono state segnalate neuropatie gravi. Possono essere irreversibili e manifestarsi con parestesie, perdita dei riflessi e perdita della propriocezione e della sensibilità vibratoria; è stata descritta anche perdita della funzione motoria. Un esame neurologico viene ripetuto a intervalli regolari, ed è necessaria particolare cautela nei pazienti con neuropatia periferica non causata dal cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità

Come con altri prodotti a base di platino, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità (anafilattiche), nella maggior parte dei casi durante l’infusione. L’infusione viene interrotta e viene somministrato un appropriato trattamento sintomatico (antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi). Sono state segnalate reazioni crociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino.

Nausea, vomito e perdita di liquidi

Possono verificarsi nausea e vomito gravi che richiedono un trattamento antiemetico. Nausea, vomito e diarrea seguono spesso la dose e di solito si risolvono entro 24 ore, anche se una nausea più lieve e l’anoressia possono continuare fino a sette giorni. Un antiemetico preventivo può essere utile, e i liquidi persi con il vomito e la diarrea devono essere reintegrati.

Midollo osseo e fegato

La mielosoppressione e le reazioni anafilattiche devono essere tenute sotto stretto controllo. La funzione epatica e l’emocromo vengono controllati a intervalli regolari.

Stravaso e reazioni in sede di infusione

In sede di infusione possono verificarsi reazioni, quindi durante la somministrazione la sede viene tenuta sotto stretta osservazione per rilevare un’infiltrazione. Non è noto alcun trattamento per le reazioni da stravaso. Se si verifica uno stravaso, l’infusione viene interrotta subito, l’ago viene lasciato in sede, il liquido stravasato viene aspirato dal tessuto e l’area viene lavata con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. È necessaria particolare cautela nei pazienti con infezioni batteriche o virali acute.

Potenziale cancerogeno

La leucemia acuta è stata osservata raramente in persone trattate con cisplatino, di solito quando era somministrato con altri agenti che possono causare leucemia. Il cisplatino è mutageno nei batteri e causa alterazioni cromosomiche in colture di cellule animali; la cancerogenicità è possibile ma non è stata dimostrata. È teratogeno ed embriotossico nel topo.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: il cisplatino non deve essere usato a meno che non esista un trattamento alternativo più sicuro, il trattamento non possa essere rimandato a dopo la gravidanza e la valutazione del rapporto rischio-beneficio per la singola paziente ne supporti l’uso. I dati nelle donne in gravidanza sono assenti o insufficienti, ma le sue proprietà farmacologiche fanno sospettare che causi gravi difetti congeniti.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino ad almeno 29 settimane (almeno 7 mesi) dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono farlo durante il trattamento e fino ad almeno 17 settimane (almeno 4 mesi) dopo l’ultima dose. Il paragrafo delle avvertenze dello stesso RCP indica almeno 6 mesi per entrambi i sessi.
• Allattamento: le pazienti trattate con cisplatino non devono allattare.
• Fertilità: nelle donne il cisplatino è stato associato a insufficienza ovarica dipendente dalla dose cumulativa, menopausa precoce e ridotta fertilità. Negli uomini sono state segnalate compromissione della produzione di spermatozoi e assenza di spermatozoi (azoospermia); la compromissione può essere reversibile. Uomini e donne devono chiedere consiglio sulla preservazione della fertilità prima del trattamento.

Contenuto di sodio

Ogni flaconcino da 50 ml contiene 177 mg di sodio (l’8,9% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g raccomandata dall’OMS per un adulto) e ogni flaconcino da 100 ml contiene 354 mg (il 17,7%).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Effetti indesiderati come la tossicità renale possono avere un’influenza da lieve a moderata, e i pazienti che manifestano effetti indesiderati come sonnolenza o vomito devono evitare di guidare veicoli e usare macchinari.

Conservare i flaconcini a una temperatura inferiore a 25 °C; non refrigerare né congelare. Tenere il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Non usare la soluzione se non è limpida o se si è formato un precipitato insolubile. Le soluzioni diluite sono protette dalla luce e non vengono refrigerate né congelate (vedere Durata di conservazione). Non è necessaria la catena del freddo, ma i flaconcini non devono essere raffreddati né congelati durante il trasporto e la conservazione.

Il concentrato è fornito in flaconcini di vetro di tipo I da 50 ml o 100 ml con tappo di gomma clorobutilica privo di lattice, ghiera di alluminio e sigillo di plastica flip-off; potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni.

Flaconcini da 50 ml e da 100 ml non aperti: 2 anni. Dopo diluizione nei liquidi per infusione descritti nel paragrafo 6.6 dell’RCP, la soluzione rimane stabile per 24 ore a temperatura ambiente (20–25 °C) e deve essere protetta dalla luce; le soluzioni diluite non devono essere refrigerate né congelate. Da un punto di vista microbiologico la soluzione diluita deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e la diluizione deve avvenire in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il cisplatino può essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato in oncologia con esperienza nella chemioterapia. Il concentrato viene diluito e infuso per via endovenosa in un periodo da 6 a 8 ore insieme all’idratazione, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Viene conservato a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) e non viene spedito refrigerato né congelato.