Цисплатин

Цисплатин — неорганічний комплекс платини (цис-діамінодихлороплатина(II)), цитотоксична дія якого схожа на дію алкілувальних засобів. Його основна активність — пригнічення синтезу ДНК шляхом утворення зшивок усередині ланцюгів ДНК та між ними; синтез білка та РНК пригнічується меншою мірою.

Механізм дії

• Зв’язування з ДНК: цисплатин приєднується до основ ДНК, переважно до положення N-7 гуаніну та аденіну, і зшиває ланцюги. Після цього ланцюги не можуть роз’єднатися, тому реплікація й транскрипція ДНК неможливі, і клітина гине.
• Незалежність від клітинного циклу: активність, схоже, не залежить від певної фази клітинного циклу.
• Інші ефекти: протипухлинна дія включає й інші види активності, наприклад підвищення імуногенності пухлини. Цисплатин також має імуносупресивні, радіосенсибілізувальні та антибактеріальні властивості.

Фармакокінетика

• Розподіл: після внутрішньовенного введення цисплатин швидко розподіляється в усі тканини, але дуже слабко проникає в центральну нервову систему. Найвищі концентрації досягаються в печінці, нирках, сечовому міхурі, м’язах, шкірі, яєчках, передміхуровій залозі, підшлунковій залозі та селезінці, а платина залишається в тканинах до 180 днів після останньої дози. Об’єм розподілу в рівноважному стані становить 11–12 л/м².
• Зв’язування з білками: близько 90% платини в плазмі зв’язано з білками (альбуміном, трансферином і гамма-глобуліном). Ці комплекси платини з білками не дисоціюють у значній мірі та виводяться повільно.
• Виведення: незв’язана, фільтрована платина виводиться у дві фази з початковим періодом напіввиведення 10–20 хвилин і кінцевим періодом напіввиведення 32–53 хвилини. Для загальної платини період напіввиведення сильно відрізняється в різних людей і в різних дослідженнях; у більшості досліджень він становить близько 5 днів або більше.
• Екскреція: виведення відбувається переважно із сечею, яка в перші п’ять днів містить 27–43% дози; платина також виділяється з жовчю. Нирковий кліренс вільної платини перевищує швидкість клубочкової фільтрації, що вказує на активну секрецію платини в нирках.
• Особливі групи пацієнтів: дозу зменшують при порушенні функції нирок або пригніченні кісткового мозку (див. Застосування та дозування).

Цисплатин можна застосовувати в монотерапії або в поєднанні з іншою хіміотерапією. Наведені нижче показання відповідають SmPC дженерика, зареєстрованого на національному рівні та доступного для цієї сторінки (Іспанія); формулювання в різних державах-членах можуть дещо відрізнятися.

• Рак яєчка: метастатичний або поширений.
• Рак яєчників: метастатичний або поширений.
• Карцинома сечового міхура: метастатична або поширена.
• Рак голови та шиї: метастатичний або поширений плоскоклітинний рак голови та шиї.
• Рак легені: метастатичний або поширений недрібноклітинний рак легені та метастатичний або поширений дрібноклітинний рак легені.
• Карцинома шийки матки: у поєднанні з променевою терапією.

• Гіперчутливість до цисплатину, інших платиновмісних сполук або будь-якої з допоміжних речовин.
• Порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв), оскільки цисплатин нефротоксичний.
• Зневоднення, оскільки гідратація до і після дози необхідна для запобігання тяжкому порушенню функції нирок.
• Мієлосупресія.
• Порушення слуху, оскільки цисплатин нейротоксичний і, зокрема, ототоксичний.
• Нейропатія, спричинена цисплатином.
• Поєднання з вакциною проти жовтої гарячки.
• Годування груддю: пацієнтки, які отримують лікування цисплатином, не повинні годувати груддю.

Побічні ефекти залежать від дози та можуть бути кумулятивними. Найчастіше (більш ніж у 10% пацієнтів) повідомлялося про реакції з боку крові (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія), шлунково-кишкового тракту (анорексія, нудота, блювання, діарея), порушення слуху, реакції з боку нирок (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та гарячку. Тяжкі токсичні ефекти з боку нирок, кісткового мозку та вух розвиваються не більш ніж у третини пацієнтів після одноразової дози; як правило, вони залежать від дози та мають кумулятивний характер, а прояви виникали через місяці або роки після введення.

Наведені нижче групи частоти відповідають таблиці в SmPC, складеній за даними клінічних досліджень і повідомлень у післяреєстраційний період.

Дуже часті (≥1/10): недостатність кісткового мозку, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія; гіпонатріємія; гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис; нейротоксичність; аритмія, брадикардія, тахікардія; флебіт, венозна тромбоемболія; задишка, пневмонія, дихальна недостатність; еритема, виразка шкіри, локалізований набряк і біль (у місці інфузії).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіпомагніємія; ототоксичність; порушення утворення сперми та овуляції; гінекомастія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гострий лейкоз; імуносупресія; гіперхолестеринемія; судомний напад, периферична нейропатія, лейкоенцефалопатія, синдром задньої оборотної енцефалопатії; ретробульбарний неврит зорового нерва; інфаркт міокарда, захворювання коронарних артерій; артеріальна гіпертензія; стоматит; підвищення рівня альбуміну в крові.

Дуже рідкісні (<1/10 000): тромботична мікроангіопатія з гемолітико-уремічним синдромом; анафілактоїдна реакція (наприклад, набряк обличчя, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардія); підвищення рівня заліза в крові; судоми; зупинка серця.

Частота невідома: інфекція (інфекційні ускладнення в деяких пацієнтів закінчилися летальним наслідком); гемолітична анемія з позитивною пробою Кумбса; підвищення рівня амілази в крові; неадекватна секреція антидіуретичного гормону; зневоднення, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, тетанія; геморагічний або ішемічний інсульт, втрата смаку (агевзія), церебральний артеріїт, симптом Лермітта, мієлопатія, вегетативна нейропатія; нечіткість зору, порушення кольорового зору, коркова сліпота, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, пігментація сітківки; шум у вухах, глухота; порушення з боку серця; феномен Рейно; тромбоемболія легеневої артерії; блювання, нудота, анорексія, гикавка, діарея; висип, алопеція; м’язові спазми; гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність (підвищення рівня сечовини та креатиніну, підвищення рівня сечової кислоти та/або зниження кліренсу креатиніну), порушення функції ниркових канальців; астенія, нездужання, екстравазація у місці інфузії (місцева токсичність для м’яких тканин, що може спричинити целюліт, фіброз і некроз); підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну.

У таблиці SmPC реакції з боку шлунково-кишкового тракту та нирок віднесено до категорії з невідомою частотою, хоча в резюме з безпеки їх названо серед реакцій, про які повідомлялося більш ніж у 10% пацієнтів. Найважливіші серйозні реакції — кумулятивна токсичність для нирок, пригнічення кісткового мозку, втрата слуху, нейропатія, реакції анафілактичного типу та пошкодження тканин після екстравазації.

Багато взаємодій стосуються лікарських засобів, які теж пошкоджують нирки або вуха, або тих, для виведення яких потрібна нирка.

• Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин B, контрастні засоби): вони посилюють токсичну дію цисплатину на нирки.
• Іфосфамід: його токсичність для нирок може бути вищою при застосуванні разом із цисплатином або після нього; він збільшує виведення білка із сечею і може посилювати втрату слуху, пов’язану з цисплатином.
• Препарати, що виводяться переважно нирками (наприклад, блеоміцин і метотрексат): їх ниркове виведення може знижуватися, тому під час або після лікування цисплатином рекомендується обережність. Рівень літію в крові знижувався в кількох пацієнтів, які отримували цисплатин із блеоміцином та етопозидом, тому рівень літію слід контролювати.
• Ототоксичні препарати (наприклад, аміноглікозиди, петльові діуретики): вони посилюють токсичну дію цисплатину на слух. Форсованого діурезу з петльовими діуретиками слід уникати через можливе пошкодження ниркових шляхів та ототоксичність, за винятком пацієнтів, які отримують понад 60 мг/м² цисплатину, у яких об’єм сечі становить менше 1 000 мл за 24 години.
• Антигіпертензивні засоби, що містять фуросемід, гідралазин, діазоксид або пропранолол: можуть посилювати нефротоксичність цисплатину.
• Препарати від подагри (алопуринол, колхіцин, пробенецид, сульфінпіразон): їхню дозу, можливо, доведеться скоригувати, оскільки цисплатин підвищує рівень сечової кислоти в сироватці.
• Вакцини: вакцина проти жовтої гарячки категорично протипоказана через ризик фатальної системної вакцинальної хвороби, а за наявності рекомендується інактивована вакцина. Протягом трьох місяців після закінчення лікування цисплатином не слід вводити живі вірусні вакцини.
• Пероральні антикоагулянти (кумарини, такі як варфарин): МНВ необхідно контролювати частіше.
• Антигістамінні препарати, буклізин, циклізин, локсапін, меклозин, фенотіазини, тіоксантени та триметобензаміди: можуть маскувати симптоми ототоксичності, як-от запаморочення та шум у вухах.
• Протисудомні препарати (наприклад, фенітоїн): концентрація в плазмі може знижуватися до субтерапевтичного рівня, можливо, через зниження всмоктування та/або посилення метаболізму; необхідно контролювати концентрацію в сироватці та за потреби коригувати дозу.
• Піридоксин з алтретаміном: у рандомізованому дослідженні при поширеній карциномі яєчників одночасне застосування піридоксину та алтретаміну (гексаметилмеламіну) з цисплатином несприятливо вплинуло на відповідь на терапію.
• Таксани: цисплатин, уведений перед інфузією паклітакселу, може знижувати кліренс паклітакселу на 33% і тим самим посилювати нейротоксичність. У дослідженні за участю пацієнтів із метастатичними або поширеними пухлинами доцетаксел із цисплатином спричиняв тяжчі нейротоксичні ефекти (залежні від дози, сенсорні), ніж один доцетаксел у подібних дозах.
• Мієлосупресивні засоби та опромінення: вони посилюють мієлосупресивну активність цисплатину.
• Блеоміцин і вінбластин: поєднання з цисплатином може призвести до феномену Рейно.
• Хелатувальні засоби, такі як пеніциламін: можуть знижувати ефективність цисплатину.
• Циклоспорин: слід враховувати надмірну імуносупресію з ризиком лімфопроліферації.
• Ехінацея: DrugBank радить її уникати.

Цисплатин можна вводити лише під наглядом лікаря, який має кваліфікацію в онкології та досвід цитотоксичної хіміотерапії. Концентрат 1 мг/мл необхідно розводити перед застосуванням (див. розділ 6.6 SmPC), і його вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії розведеного розчину протягом від 6 до 8 годин. Цисплатин реагує з алюмінієм, утворюючи чорний осад платини, тому слід уникати будь-якого обладнання, що містить алюміній і може контактувати з розчином (інфузійні системи, голки, катетери, шприци).

Рекомендована доза

Доза залежить від основного захворювання, очікуваної відповіді та від того, чи застосовують цисплатин у монотерапії, чи з іншою хіміотерапією. Схеми застосовні як до дорослих, так і до дітей.

• У монотерапії (дві схеми): одноразова доза від 50 до 120 мг/м² площі поверхні тіла кожні 3–4 тижні; або від 15 до 20 мг/м² на добу протягом 5 днів, кожні 3–4 тижні.
• У комбінованій хіміотерапії: дозу цисплатину знижують; типова доза — 20 мг/м² або більше один раз на кожні 3–4 тижні.
• Рак шийки матки: вводиться разом із променевою терапією; типова доза — 40 мг/м² на тиждень протягом 6 тижнів.

Гідратація та форсований діурез

Адекватна гідратація необхідна від 2 до 12 годин до введення дози й щонайменше до 6 годин після неї, щоб під час і після лікування виділялася достатня кількість сечі. Її проводять внутрішньовенною інфузією 0,9% розчину натрію хлориду або суміші 0,9% розчину натрію хлориду та 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

• До введення цисплатину: 100–200 мл/год протягом від 6 до 12 годин, загалом щонайменше 1 літр.
• Після введення цисплатину: ще 2 літри зі швидкістю 100–200 мл/год протягом від 6 до 12 годин.
• Форсований діурез: може знадобитися, якщо після гідратації об’єм сечі залишається нижче 100–200 мл/год. Його проводять введенням 37,5 г манітолу внутрішньовенно (375 мл 10% розчину) або, якщо функція нирок нормальна, діуретика. Манітол або діуретик потрібен також щоразу, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м².
• Рідина всередину: протягом 24 годин після інфузії пацієнт повинен пити велику кількість рідини, щоб підтримувати достатній об’єм сечі.

Корекція дози та повторне лікування

• У пацієнтів із порушенням функції нирок або пригніченням кісткового мозку дозу слід відповідно зменшити. У SmPC порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв) і мієлосупресію також зазначено серед протипоказань.
• Повторне лікування відкладають доти, доки функція нирок, показники крові та слух не повернуться до значень, наведених у розділі Особливі застереження.

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки: схеми дозування застосовні до дорослих і дітей. Ототоксичність може бути тяжчою в дітей, повідомлялося про втрату слуху з пізнім початком, тому рекомендується тривале спостереження.
• Літні пацієнти та порушення функції печінки: специфічної корекції дози не зазначено; функцію печінки перевіряють через регулярні інтервали.
• Порушення функції нирок: див. вище та Протипоказання.

Нагляд і контроль

Цисплатин вводять лише під наглядом лікаря, який має кваліфікацію в онкології, за наявності належних діагностичних і лікувальних можливостей. У SmPC його описано як цитостатик із більш вираженою токсичністю, ніж зазвичай при протипухлинній хіміотерапії, і його токсичність може посилюватися іншими препаратами, що пошкоджують ті самі органи.

До, під час і після кожного введення вимірюють такі показники, а потім повторюють їх щотижня протягом усього лікування: функцію нирок, функцію печінки, показники крові (еритроцити, лейкоцити та тромбоцити) і електроліти сироватки (кальцій, натрій, калій, магній). Повторне лікування відкладають доти, доки:

• креатинін сироватки не стане нижче 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• сечовина не стане нижче 25 мг/дл;
• кількість лейкоцитів не перевищить 4 000/мкл;
• кількість тромбоцитів не перевищить 100 000/мкл;
• аудіограма не стане нормальною.

Нефротоксичність

Цисплатин спричиняє тяжку кумулятивну токсичність для нирок. Форсований діурез за допомогою гідратації або гідратації в поєднанні з діуретиком до і після дози знижує ризик, а об’єм сечі 100 мл/год і більше, як правило, зводить її до мінімуму. У розділі застережень рекомендується попередня гідратація 2 літрами відповідного внутрішньовенного розчину та аналогічна гідратація після введення цисплатину (2 500 мл/м² за 24 години); якщо за допомогою гідратації не вдається забезпечити або підтримувати достатній об’єм сечі, доцільний осмотичний діуретик, наприклад манітол. Підвищений рівень сечової кислоти (гіперурикемія) та порушення рівня альбуміну можуть схиляти до нефротоксичності цисплатину.

Ототоксичність

Ототоксичність (шум у вухах та/або втрата слуху на високих частотах, від 4 000 до 8 000 Гц) спостерігалася не більш ніж у 31% пацієнтів після одноразової дози 50 мг/м², і іноді слух знижується й у звичайному діапазоні розмовної мови. Втрата слуху може бути одно- або двосторонньою і, як правило, стає частішою та тяжчою при повторних дозах; про глухоту після першої дози повідомлялося рідко. Вона може посилюватися при попередньому або одночасному краніальному опроміненні, можливо, пов’язана з піковою концентрацією в плазмі, і незрозуміло, чи вона оборотна. Ототоксичність може бути тяжчою в дітей, а в педіатричній популяції повідомлялося про втрату слуху з пізнім початком, тому рекомендується тривале спостереження. Аудіометрію проводять до лікування та перед кожним наступним циклом. Повідомлялося також про вестибулярну токсичність.

Нейропатія

Повідомлялося про тяжкі нейропатії. Вони можуть бути необоротними та проявлятися парестезіями, втратою рефлексів, а також втратою пропріоцепції та вібраційної чутливості; описано також втрату рухової функції. Неврологічне обстеження повторюють через регулярні інтервали, а в пацієнтів із периферичною нейропатією, не спричиненою цисплатином, потрібна особлива обережність.

Реакції гіперчутливості

Як і при застосуванні інших препаратів платини, можуть розвиватися реакції гіперчутливості (анафілактичні), у більшості випадків під час інфузії. Інфузію припиняють і проводять відповідне симптоматичне лікування (антигістамінні препарати, адреналін та/або глюкокортикоїди). Перехресні реакції, іноді з летальним наслідком, описано з усіма сполуками платини.

Нудота, блювання та втрата рідини

Може виникати тяжка нудота та блювання, що потребують протиблювального лікування. Нудота, блювання та діарея часто виникають після введення дози й зазвичай минають протягом 24 годин, хоча слабша нудота й анорексія можуть зберігатися до семи днів. Профілактичний протиблювальний засіб може допомогти, а рідину, втрачену при блюванні та діареї, необхідно відшкодовувати.

Кістковий мозок і печінка

За мієлосупресією та анафілактичними реакціями необхідно уважно стежити. Функцію печінки та показники крові перевіряють через регулярні інтервали.

Екстравазація та реакції у місці інфузії

У місці інфузії можуть виникати реакції, тому під час введення за цим місцем уважно спостерігають щодо інфільтрації. Лікування реакцій при екстравазації невідоме. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють, голку залишають на місці, екстравазовану рідину аспірують із тканини, а ділянку промивають 0,9% розчином натрію хлориду. Особлива обережність потрібна в пацієнтів із гострими бактеріальними або вірусними інфекціями.

Канцерогенний потенціал

Гострий лейкоз рідко спостерігався в людей, які отримували цисплатин, зазвичай коли його вводили з іншими засобами, здатними спричиняти лейкоз. Цисплатин мутагенний для бактерій і спричиняє хромосомні зміни в культурах клітин тварин; канцерогенність можлива, але не доведена. У мишей він має тератогенну та ембріотоксичну дію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: цисплатин не слід застосовувати, за винятком випадків, коли немає безпечнішого альтернативного лікування, лікування не можна відкласти до закінчення вагітності й оцінка співвідношення користі та ризику для конкретної пацієнтки свідчить на користь його застосування. Дані щодо застосування в жінок під час вагітності відсутні або недостатні, але його фармакологічні властивості дають змогу підозрювати, що він спричиняє тяжкі вроджені вади розвитку.
• Контрацепція: жінкам дітородного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 29 тижнів (щонайменше 7 місяців) після останньої дози. Чоловікам, партнерками яких є жінки дітородного віку, слід робити це під час лікування та щонайменше 17 тижнів (щонайменше 4 місяці) після останньої дози. У розділі застережень того самого SmPC для обох статей зазначено щонайменше 6 місяців.
• Годування груддю: пацієнтки, які отримують лікування цисплатином, не повинні годувати груддю.
• Фертильність: у жінок цисплатин пов’язували з недостатністю яєчників, що залежить від кумулятивної дози, передчасною менопаузою та зниженням фертильності. У чоловіків повідомлялося про порушення утворення сперматозоїдів і відсутність сперматозоїдів (азооспермія); порушення може бути оборотним. Чоловікам і жінкам перед лікуванням слід звернутися за консультацією щодо збереження фертильності.

Вміст натрію

Кожний флакон 50 мл містить 177 мг натрію (8,9% від максимальної добової норми споживання 2 г, рекомендованої ВООЗ для дорослого), а кожний флакон 100 мл містить 354 мг (17,7%).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Побічні ефекти, такі як токсичність для нирок, можуть мати слабкий або помірний вплив, а пацієнтам, у яких виникають побічні ефекти, наприклад сонливість або блювання, слід утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

Зберігати флакони при температурі нижче 25 °C; не охолоджувати та не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Не використовувати розчин, якщо він не прозорий або утворився нерозчинний осад. Розведені розчини захищають від світла, їх не охолоджують і не заморожують (див. Термін придатності). Холодовий ланцюг не потрібен, але флакони не можна охолоджувати або заморожувати під час транспортування та зберігання.

Концентрат постачається у флаконах зі скла типу I по 50 мл або 100 мл з пробкою з хлорбутилового каучуку без латексу, алюмінієвим ковпачком і пластиковою відкидною кришкою; не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.

Невідкриті флакони по 50 мл і 100 мл: 2 роки. Після розведення в інфузійних рідинах, описаних у розділі 6.6 SmPC, розчин залишається стабільним протягом 24 годин при кімнатній температурі (20–25 °C) і має бути захищений від світла; розведені розчини не можна охолоджувати або заморожувати. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно; в іншому разі час і умови зберігання до використання перебувають у відповідальності користувача, а розведення має проводитися в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx). Цисплатин можна вводити лише під наглядом лікаря, який має кваліфікацію в онкології та досвід хіміотерапії. Концентрат розводять і вводять внутрішньовенною інфузією протягом від 6 до 8 годин разом із гідратацією, тому він постачається в лікарню або клініку, де його вводять. Він зберігається при кімнатній температурі (нижче 25 °C) і не відправляється охолодженим або замороженим.