Clorambucilo

O clorambucilo é um derivado aromático da mostarda azotada e um agente alquilante bifuncional. O seu efeito citotóxico deve-se tanto ao próprio clorambucilo como ao seu principal metabolito, a mostarda do ácido fenilacético (PAAM). Não é específico do ciclo celular.

Mecanismo de ação

• Alquilação e ligações cruzadas: o clorambucilo liga grupos alquilo às bases do ADN e estabelece ligações cruzadas entre as cadeias de ADN (DrugBank: bases de guanina), pelo que as cadeias não se conseguem separar para a replicação ou a transcrição. O emparelhamento incorreto de nucleótidos também pode levar a mutações.
• Apoptose: além de interferir com a replicação do ADN, induz a apoptose através da acumulação de p53 citosólica e da subsequente ativação de Bax, um promotor da apoptose.
• Metabolito ativo: a PAAM tem atividade alquilante em animais e contribui para o efeito citotóxico.
• Resistência: a resistência às mostardas azotadas tem sido associada a uma alteração do transporte destes agentes e dos seus metabolitos por proteínas de resistência a múltiplos fármacos, a uma cinética alterada da formação de ligações cruzadas no ADN e a alterações na apoptose e na reparação do ADN. O clorambucilo não é substrato da MRP1 (ABCC1), mas os seus conjugados de glutationa são substratos da MRP1 (ABCC1) e da MRP2 (ABCC2).

Farmacocinética

• Absorção: bem absorvido por difusão passiva no intestino e mensurável no prazo de 15–30 minutos. A biodisponibilidade oral é de cerca de 70–100% após doses únicas de 10–200 mg. Em 12 doentes a quem foram administrados 0,2 mg/kg, a concentração plasmática máxima foi atingida 0,25–2 horas após a dose, e a variabilidade entre doentes foi relativamente pequena. Os alimentos diminuem a absorção: em 10 doentes, mais do que duplicaram o tempo mediano até ao pico, reduziram a concentração máxima em mais de 50% e diminuíram a AUC média em cerca de 27%.
• Distribuição: volume de distribuição de cerca de 0,14–0,24 l/kg. O clorambucilo liga-se covalentemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (98%), e aos glóbulos vermelhos.
• Metabolismo: um extenso metabolismo hepático por mono-dicloroetilação e β-oxidação forma a PAAM, o principal metabolito. O clorambucilo e a PAAM degradam-se in vivo em derivados mono-hidroxilados e di-hidroxilados, e o clorambucilo reage com a glutationa formando conjugados mono- e diglutationilo. Após cerca de 0,2 mg/kg por via oral, a PAAM surgiu no plasma de alguns doentes aos 15 minutos e atingiu o pico no prazo de 1–3 horas.
• Eliminação: semivida terminal de 1,3–1,5 horas para o clorambucilo e de cerca de 1,8 horas para a PAAM. A excreção renal do fármaco inalterado é muito baixa: menos de 1% da dose de cada um é encontrada na urina em 24 horas, e o restante é eliminado principalmente sob a forma de derivados mono-hidroxilados e di-hidroxilados.
• Populações especiais: não foram realizados estudos formais no compromisso renal; como a excreção urinária é extremamente baixa, o rim não é uma via de eliminação importante.

As indicações seguem o RCM espanhol de Clorambucilo Aspen 2 mg comprimidos revestidos por película. O clorambucilo está indicado no tratamento de:

• Doença de Hodgkin.
• Linfoma não-Hodgkin: certas formas.
• Leucemia linfocítica crónica.
• Macroglobulinemia de Waldenström.

• Utilização em doentes com doenças não malignas.
• Hipersensibilidade ao clorambucilo ou a qualquer um dos excipientes.

O RCM refere que atualmente falta documentação clínica para determinar as frequências exatas, que podem variar com a dose e com o tratamento combinado. Os grupos de frequência abaixo seguem a respetiva tabela.

Muito frequentes (≥1/10): leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia ou supressão da medula óssea (geralmente reversível se o clorambucilo for interrompido a tempo).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neoplasias malignas hematológicas secundárias agudas (especialmente leucemia e síndrome mielodisplásico), em particular após tratamento prolongado; anemia; convulsões em crianças com síndrome nefrótico; perturbações gastrointestinais como náuseas, vómitos, diarreia e ulceração da boca.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): erupção cutânea.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): hipersensibilidade como urticária ou edema angioneurótico após a primeira dose ou doses subsequentes; convulsões (focais e/ou generalizadas) em crianças e adultos com doses diárias terapêuticas ou regimes de pulsos de doses elevadas, às quais os doentes com antecedentes de perturbação convulsiva podem ser especialmente suscetíveis; hepatotoxicidade, icterícia; síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (uma erupção cutânea que evolui para doença grave); pirexia.

Muito raros (<1/10 000): insuficiência medular irreversível; perturbações do movimento como tremor, contrações musculares e mioclonia sem convulsões; neuropatia periférica; fibrose pulmonar intersticial e pneumonia intersticial; cistite estéril.

Desconhecido: amenorreia, azoospermia.

Foi notificada ocasionalmente fibrose pulmonar intersticial grave em doentes com leucemia linfocítica crónica sob tratamento prolongado; pode reverter com a interrupção do clorambucilo.

• Vacinas vivas: não recomendadas em doentes imunossuprimidos, porque a imunização pode causar infeção.
• Análogos nucleósidos da purina (fludarabina, pentostatina, cladribina): aumentam a citotoxicidade do clorambucilo ex vivo. A sua associação com agentes alquilantes deu, na clínica, taxas elevadas de resposta da doença, mas também taxas mais elevadas de toxicidade hematológica.
• Fenilbutazona: estudos em animais indicam que os doentes que a tomam podem necessitar de uma dose padrão mais baixa de clorambucilo, porque a sua toxicidade pode aumentar.
• Alimentos: tomado em jejum, porque os alimentos diminuem a biodisponibilidade. DrugBank aconselha a evitar a equinácea (a usar com precaução, se de todo, em doentes sob terapêutica imunossupressora) e a beber muitos líquidos.

O clorambucilo é um medicamento citotóxico ativo. É administrado apenas sob a supervisão de um serviço de oncologia especializado, com instalações para a monitorização regular dos efeitos bioquímicos clínicos e hematológicos durante e após o tratamento. O RCM remete para a literatura pertinente quanto aos regimes de tratamento detalhados. Os comprimidos são tomados por via oral em jejum, pelo menos uma hora antes ou três horas depois das refeições, porque um pH gástrico elevado diminui significativamente a biodisponibilidade.

Doença de Hodgkin

Como agente único no tratamento paliativo da doença avançada, a dose habitual é de 0,1–0,2 mg/kg por dia durante 4–8 semanas. É geralmente utilizado em terapêutica combinada, com vários regimes, e tem sido utilizado como alternativa à mostarda azotada com menor toxicidade, mas resultados semelhantes.

Linfoma não-Hodgkin

Como agente único, a dose inicial recomendada é de 0,1–0,2 mg/kg por dia durante 4–8 semanas, seguida de manutenção com uma dose diária mais baixa ou ciclos intermitentes. É útil no linfoma linfocítico difuso e em doentes que têm uma recidiva após radioterapia. No linfoma não-Hodgkin linfocítico avançado não houve diferenças significativas na taxa de resposta global entre a terapêutica com um único agente e a terapêutica combinada.

Leucemia linfocítica crónica

• O tratamento começa geralmente quando surgem sintomas ou o hemograma mostra uma função da medula óssea comprometida (mas não insuficiência medular).
• A dose inicial é de 0,15 mg/kg por dia até que a contagem total de leucócitos tenha descido para 10 000 por µl. O tratamento pode ser retomado quatro semanas após o fim do primeiro ciclo, com 0,1 mg/kg por dia.
• Em alguns doentes, geralmente após dois anos, a contagem de leucócitos volta ao normal, o baço e os gânglios linfáticos aumentados deixam de ser palpáveis e os linfócitos na medula óssea descem abaixo de 20%.
• Os doentes com insuficiência medular são tratados primeiro com prednisolona, e o clorambucilo só é iniciado quando a medula mostra sinais de regeneração.
• A administração intermitente de doses elevadas e a administração diária não diferiram significativamente na resposta nem na frequência de efeitos indesejáveis.

Macroglobulinemia de Waldenström

O clorambucilo é um dos tratamentos de eleição. A dose inicial recomendada é de 6–12 mg por dia até ao aparecimento de leucopenia, depois 2–8 mg por dia por tempo indefinido.

Populações especiais

• Compromisso renal: não se considera necessário ajustar a dose, embora não tenham sido realizados estudos formais.
• Compromisso hepático: os doentes são monitorizados de perto quanto a sinais de toxicidade. Como o clorambucilo é metabolizado principalmente no fígado, deve ser considerada uma redução da dose no compromisso grave, mas não há dados suficientes para uma recomendação específica.
• Crianças: o clorambucilo pode ser utilizado na doença de Hodgkin e no linfoma não-Hodgkin em crianças, com regimes semelhantes aos dos adultos.
• Idosos: sem estudos específicos. A função renal e hepática deve ser monitorizada com precaução em caso de compromisso significativo, e o tratamento começa geralmente no extremo inferior do intervalo de doses.

Supressão da medula óssea

O clorambucilo pode causar supressão irreversível da medula óssea, pelo que os hemogramas são feitos com frequência. Uma dose total da ordem de 6,5 mg/kg está associada a um risco de lesão medular irreversível. Em doses terapêuticas reduz os linfócitos, com menor efeito nos neutrófilos, nas plaquetas e na hemoglobina. O medicamento não tem de ser interrompido à primeira descida dos neutrófilos, mas a descida pode continuar durante 10 dias ou mais após a última dose. Não deve ser administrado a doentes que tenham recebido recentemente radioterapia ou outros agentes citotóxicos e, em doentes com função da medula óssea deprimida ou infiltração linfocítica da medula, só é utilizado com precaução. Com infiltração linfocítica ou medula hipoplásica, a dose diária não deve exceder 0,1 mg/kg.

Vacinas e transplante de células estaminais

As vacinas vivas não são recomendadas em doentes imunossuprimidos. Os doentes que possam ser submetidos a transplante autólogo de células estaminais não devem receber clorambucilo a longo prazo.

Risco de convulsões

As crianças com síndrome nefrótico, os doentes sob regimes de pulsos de doses elevadas e os doentes com antecedentes de perturbações convulsivas podem ter um risco aumentado de convulsões e são monitorizados de perto após cada dose.

Mutagenicidade, carcinogenicidade e neoplasias malignas secundárias

O clorambucilo danificou cromatídeos e cromossomas em seres humanos e é carcinogénico em animais. Foram notificadas neoplasias malignas secundárias, geralmente hematológicas agudas (principalmente leucemia e síndrome mielodisplásico), especialmente após tratamento prolongado. No cancro do ovário, os agentes alquilantes, incluindo o clorambucilo, aumentaram significativamente a incidência de leucemia aguda, e foi notificada leucemia mieloide aguda numa pequena percentagem de doentes tratados com clorambucilo como tratamento adjuvante a longo prazo do cancro da mama. O risco leucemogénico é ponderado face ao potencial benefício terapêutico.

Manuseamento seguro

O RCM remete para a sua secção 6.6 quanto ao manuseamento seguro deste medicamento citotóxico.

Lactose

Cada comprimido contém 67,65 mg de lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: tal como em toda a quimioterapia citotóxica, recomendam-se precauções contracetivas adequadas quando qualquer um dos parceiros está a tomar clorambucilo, e o casal deve ser informado de que este afeta as células germinativas.
• Gravidez: evitar durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre, a menos que o médico a considere absolutamente essencial. Tal como outros agentes citotóxicos, é potencialmente teratogénico.
• Amamentação: as mães que o recebem não devem amamentar.
• Fertilidade: foram notificadas supressão ovárica e amenorreia. Foi observada azoospermia, estimando-se que seja necessária uma dose total de, pelo menos, 400 mg; observou-se uma recuperação variável da espermatogénese em doentes com linfoma após doses totais de 410–2600 mg.

Efeito sobre a condução

Não existem informações sobre o efeito do clorambucilo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C no recipiente de origem. Como os comprimidos têm de se manter refrigerados, a cadeia de frio aplica-se desde a expedição até ao doente ou à clínica. Apresentam-se em frascos de vidro âmbar (tipo III) com fecho de polietileno resistente à abertura por crianças, com 25 ou 50 comprimidos; é possível que nem todos os tamanhos de embalagem sejam comercializados.

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), para utilização sob a supervisão de um serviço de oncologia especializado. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica assistente mediante receita, com entrega em cadeia de frio porque são conservados a 2–8 °C.