Хлорамбуцил

Хлорамбуцил — ароматичне похідне азотистого іприту та біфункціональний алкілуючий засіб. Його цитотоксична дія зумовлена як самим хлорамбуцилом, так і його основним метаболітом — іпритом фенілоцтової кислоти (PAAM). Він неспецифічний щодо клітинного циклу.

Механізм дії

• Алкілування та утворення поперечних зшивок: хлорамбуцил приєднує алкільні групи до основ ДНК і утворює поперечні зшивки між ланцюгами ДНК (DrugBank: основи гуаніну), тому ланцюги не можуть розійтися для реплікації чи транскрипції. Неправильне спарювання нуклеотидів також може призводити до мутацій.
• Апоптоз: окрім порушення реплікації ДНК, він спричиняє апоптоз через накопичення цитозольного p53 та подальшу активацію Bax — промотора апоптозу.
• Активний метаболіт: PAAM має алкілувальну активність у тварин і сприяє цитотоксичній дії.
• Резистентність: резистентність до азотистих іпритів пов’язують зі зміненим транспортом цих засобів та їхніх метаболітів білками множинної лікарської резистентності, зміненою кінетикою утворення поперечних зшивок ДНК, а також зі змінами апоптозу та репарації ДНК. Хлорамбуцил не є субстратом MRP1 (ABCC1), але його глутатіонові кон’югати є субстратами MRP1 (ABCC1) і MRP2 (ABCC2).

Фармакокінетика

• Всмоктування: добре всмоктується шляхом пасивної дифузії в кишечнику та визначається протягом 15–30 хвилин. Пероральна біодоступність становить приблизно 70–100 % після одноразових доз 10–200 мг. У 12 пацієнтів, які отримували 0,2 мг/кг, максимальна концентрація в плазмі досягалася через 0,25–2 години після прийому дози, а варіабельність між пацієнтами була відносно невеликою. Їжа знижує всмоктування: у 10 пацієнтів вона більш ніж удвічі збільшувала медіанний час до максимуму, знижувала максимальну концентрацію більш ніж на 50 % і зменшувала середню AUC приблизно на 27 %.
• Розподіл: об’єм розподілу приблизно 0,14–0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном (98 %), та з еритроцитами.
• Метаболізм: інтенсивний печінковий метаболізм шляхом моно-дихлоретилювання та β-окиснення призводить до утворення PAAM — основного метаболіту. Хлорамбуцил і PAAM розпадаються in vivo до моногідрокси- та дигідроксипохідних, а хлорамбуцил реагує з глутатіоном з утворенням моно- та диглутатіонільних кон’югатів. Після прийому внутрішньо приблизно 0,2 мг/кг PAAM з’являвся в плазмі в деяких пацієнтів через 15 хвилин і досягав максимуму протягом 1–3 годин.
• Виведення: термінальний період напіввиведення — 1,3–1,5 години для хлорамбуцилу та близько 1,8 години для PAAM. Ниркова екскреція незміненого препарату дуже низька: менше 1 % дози кожного з них виявляється в сечі протягом 24 годин, а решта виводиться переважно у вигляді моногідрокси- та дигідроксипохідних.
• Особливі групи пацієнтів: формальних досліджень при нирковій недостатності не проводилося; оскільки виведення із сечею вкрай мале, нирки не є важливим шляхом виведення.

Показання наведено за іспанським SmPC препарату Clorambucilo Aspen, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг. Хлорамбуцил показаний для лікування:

• Хвороба Ходжкіна.
• Неходжкінська лімфома: певні форми.
• Хронічний лімфоцитарний лейкоз.
• Макроглобулінемія Вальденстрема.

• Застосування у пацієнтів з незлоякісними захворюваннями.
• Гіперчутливість до хлорамбуцилу або до будь-якої з допоміжних речовин.

У SmPC зазначено, що наразі бракує клінічної документації для визначення точної частоти, яка може змінюватися залежно від дози та комбінованого лікування. Наведені нижче групи частоти відповідають його таблиці.

Дуже часті (≥1/10): лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія або пригнічення кісткового мозку (зазвичай оборотне, якщо вчасно відмінити хлорамбуцил).

Часті (≥1/100 до <1/10): гострі вторинні гематологічні злоякісні новоутворення (особливо лейкоз і мієлодиспластичний синдром), зокрема після тривалого лікування; анемія; судоми в дітей із нефротичним синдромом; шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, блювання, діарея та виразки в роті.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): висип.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гіперчутливість, така як кропив’янка або ангіоневротичний набряк, після першої чи наступних доз; судоми (фокальні та/або генералізовані) у дітей і дорослих при терапевтичних добових дозах або схемах із високими пульс-дозами, до яких особливо схильними можуть бути пацієнти із судомними розладами в анамнезі; гепатотоксичність, жовтяниця; синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (висип, що переходить у тяжке захворювання); гарячка.

Дуже рідкісні (<1/10 000): незворотна недостатність кісткового мозку; рухові розлади, такі як тремор, посмикування м’язів і міоклонус без судом; периферична нейропатія; інтерстиціальний легеневий фіброз та інтерстиціальна пневмонія; стерильний цистит.

Частота невідома: аменорея, азооспермія.

Зрідка повідомлялося про тяжкий інтерстиціальний легеневий фіброз у пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом при тривалому лікуванні; він може регресувати після відміни хлорамбуцилу.

• Живі вакцини: не рекомендуються пацієнтам з імуносупресією, оскільки імунізація може спричинити інфекцію.
• Аналоги пуринових нуклеозидів (флударабін, пентостатин, кладрибін): підвищують цитотоксичність хлорамбуцилу ex vivo. Їх поєднання з алкілуючими засобами давало в клініці високу частоту відповіді на лікування, але й вищу частоту гематологічної токсичності.
• Фенілбутазон: дослідження на тваринах свідчать, що пацієнтам, які його приймають, може знадобитися нижча стандартна доза хлорамбуцилу, оскільки його токсичність може зростати.
• Їжа: приймається натщесерце, оскільки їжа знижує біодоступність. DrugBank радить уникати ехінацеї (її слід застосовувати з обережністю, якщо взагалі застосовувати, у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію) і пити багато рідини.

Хлорамбуцил — активний цитотоксичний препарат. Його застосовують лише під наглядом спеціалізованої онкологічної служби, яка має можливості для регулярного контролю клінічних біохімічних і гематологічних ефектів під час лікування та після нього. За детальними схемами лікування SmPC відсилає до відповідної літератури. Таблетки приймають внутрішньо натщесерце, не менш ніж за одну годину до їжі або через три години після неї, оскільки високий рН шлункового вмісту значно знижує біодоступність.

Хвороба Ходжкіна

Як монотерапія для паліативного лікування поширеної стадії захворювання звичайна доза становить 0,1–0,2 мг/кг на добу протягом 4–8 тижнів. Зазвичай його застосовують у складі комбінованої терапії за різними схемами; його використовували як альтернативу азотистому іприту з меншою токсичністю, але подібними результатами.

Неходжкінська лімфома

Як монотерапія рекомендована початкова доза становить 0,1–0,2 мг/кг на добу протягом 4–8 тижнів з подальшою підтримувальною терапією нижчою добовою дозою або переривчастими курсами. Він корисний при дифузній лімфоцитарній лімфомі та в пацієнтів із рецидивом після променевої терапії. При поширеній лімфоцитарній неходжкінській лімфомі значущих відмінностей у загальній частоті відповіді між монотерапією та комбінованою терапією не було.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

• Лікування зазвичай починають, коли з’являються симптоми або аналіз крові показує порушення функції кісткового мозку (але не його недостатність).
• Початкова доза становить 0,15 мг/кг на добу, доки загальна кількість лейкоцитів не знизиться до 10 000 на мкл. Лікування можна відновити через чотири тижні після закінчення першого курсу в дозі 0,1 мг/кг на добу.
• У деяких пацієнтів, зазвичай через два роки, кількість лейкоцитів повертається до норми, збільшені селезінка та лімфатичні вузли перестають промацуватися, а лімфоцити в кістковому мозку знижуються менш ніж до 20 %.
• Пацієнтів із недостатністю кісткового мозку спочатку лікують преднізолоном, і хлорамбуцил не призначають, доки в кістковому мозку не з’являться ознаки регенерації.
• Переривчасте застосування високих доз і щоденне дозування суттєво не відрізнялися за відповіддю та за частотою побічних ефектів.

Макроглобулінемія Вальденстрема

Хлорамбуцил належить до методів лікування вибору. Рекомендована початкова доза становить 6–12 мг на добу до появи лейкопенії, далі 2–8 мг на добу без обмеження терміну.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: корекція дози не вважається необхідною, хоча формальних досліджень не проводилося.
• Печінкова недостатність: за пацієнтами уважно спостерігають щодо ознак токсичності. Оскільки хлорамбуцил метаболізується переважно в печінці, при тяжкій недостатності слід розглянути зменшення дози, але даних для конкретної рекомендації недостатньо.
• Діти: хлорамбуцил можна застосовувати при хворобі Ходжкіна та неходжкінській лімфомі в дітей за схемами, подібними до схем для дорослих.
• Особи літнього віку: спеціальних досліджень немає. Функцію нирок і печінки слід контролювати з обережністю при значному порушенні, а лікування зазвичай починають з нижньої межі діапазону доз.

Пригнічення кісткового мозку

Хлорамбуцил може спричиняти незворотне пригнічення кісткового мозку, тому аналізи крові виконують часто. Сумарна доза близько 6,5 мг/кг пов’язана з ризиком незворотного ураження кісткового мозку. У терапевтичних дозах він знижує кількість лімфоцитів, меншою мірою впливаючи на нейтрофіли, тромбоцити та гемоглобін. Препарат не обов’язково відміняти при першому зниженні кількості нейтрофілів, але зниження може тривати 10 днів і довше після останньої дози. Його не слід призначати пацієнтам, які нещодавно отримували променеву терапію або інші цитотоксичні засоби, а в пацієнтів із пригніченою функцією кісткового мозку або лімфоцитарною інфільтрацією кісткового мозку його застосовують лише з обережністю. При лімфоцитарній інфільтрації або гіпопластичному кістковому мозку добова доза не повинна перевищувати 0,1 мг/кг.

Вакцини та трансплантація стовбурових клітин

Живі вакцини не рекомендуються пацієнтам з імуносупресією. Пацієнтам, яким може бути проведена автологічна трансплантація стовбурових клітин, не слід тривало призначати хлорамбуцил.

Ризик судом

Діти з нефротичним синдромом, пацієнти, які отримують схеми з високими пульс-дозами, та пацієнти із судомними розладами в анамнезі можуть мати підвищений ризик судом; за ними уважно спостерігають після кожної дози.

Мутагенність, канцерогенність і вторинні злоякісні новоутворення

Хлорамбуцил пошкоджував хроматиди та хромосоми в людини і має канцерогенну дію в тварин. Повідомлялося про вторинні злоякісні новоутворення, зазвичай гострі гематологічні (переважно лейкоз і мієлодиспластичний синдром), особливо після тривалого лікування. При раку яєчників алкілуючі засоби, включно з хлорамбуцилом, значно підвищували частоту гострого лейкозу, а гострий мієлоїдний лейкоз відзначався в невеликого відсотка пацієнтів, які отримували хлорамбуцил як тривалу ад’ювантну терапію при раку молочної залози. Лейкозогенний ризик зіставляють із потенційною терапевтичною користю.

Безпечне поводження

SmPC відсилає до свого розділу 6.6 щодо безпечного поводження з цим цитотоксичним препаратом.

Лактоза

Кожна таблетка містить 67,65 мг лактози. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не повинні приймати цей препарат.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: як і при будь-якій цитотоксичній хіміотерапії, коли хлорамбуцил приймає будь-хто з партнерів, рекомендуються належні контрацептивні заходи, а парі слід повідомити, що він впливає на статеві клітини.
• Вагітність: слід уникати під час вагітності, особливо в першому триместрі, якщо лише лікар не вважає це абсолютно необхідним. Як і інші цитотоксичні засоби, він потенційно тератогенний.
• Годування груддю: матері, які його отримують, не повинні годувати груддю.
• Фертильність: повідомлялося про пригнічення функції яєчників та аменорею. Спостерігалася азооспермія; за оцінками, необхідна сумарна доза щонайменше 400 мг; у пацієнтів із лімфомою після сумарних доз 410–2 600 мг спостерігалося різне відновлення сперматогенезу.

Вплив на водіння

Даних про вплив хлорамбуцилу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами немає.

Зберігати в холодильнику при 2–8 °C в оригінальному контейнері. Оскільки таблетки мають залишатися охолодженими, холодовий ланцюг діє від відправлення до пацієнта чи клініки. Вони постачаються у флаконах із бурштинового скла (тип III) із захищеною від дітей поліетиленовою кришкою, по 25 або 50 таблеток; можливо, в обіг надходять не всі розміри упаковок.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx), для застосування під наглядом спеціалізованої онкологічної служби. Таблетки приймаються вдома, тому їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом, з доставкою в умовах холодового ланцюга, оскільки їх зберігають при 2–8 °C.