Clorambucilo

El clorambucilo es un derivado aromático de la mostaza nitrogenada y un agente alquilante bifuncional. Su efecto citotóxico se debe tanto al propio clorambucilo como a su metabolito principal, la mostaza del ácido fenilacético (PAAM). Es inespecífico del ciclo celular.

Mecanismo de acción

• Alquilación y entrecruzamiento: el clorambucilo une grupos alquilo a las bases del ADN y entrecruza las cadenas de ADN (DrugBank: bases de guanina), de modo que las cadenas no pueden separarse para la replicación ni la transcripción. El apareamiento erróneo de nucleótidos también puede provocar mutaciones.
• Apoptosis: además de interferir en la replicación del ADN, induce la apoptosis mediante la acumulación de p53 citosólica y la posterior activación de Bax, un promotor de la apoptosis.
• Metabolito activo: la PAAM tiene actividad alquilante en animales y contribuye al efecto citotóxico.
• Resistencia: la resistencia a las mostazas nitrogenadas se ha relacionado con una alteración del transporte de estos agentes y de sus metabolitos por las proteínas de resistencia a múltiples fármacos, una cinética alterada de la formación de enlaces cruzados en el ADN y cambios en la apoptosis y en la reparación del ADN. El clorambucilo no es sustrato de MRP1 (ABCC1), pero sus conjugados de glutatión son sustratos de MRP1 (ABCC1) y MRP2 (ABCC2).

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe bien por difusión pasiva en el intestino y es medible en un plazo de 15–30 minutos. La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 70–100 % tras dosis únicas de 10–200 mg. En 12 pacientes que recibieron 0,2 mg/kg, la concentración plasmática máxima se alcanzó 0,25–2 horas después de la dosis, y la variabilidad entre pacientes fue relativamente pequeña. Los alimentos reducen la absorción: en 10 pacientes, más que duplicaron el tiempo mediano hasta el máximo, redujeron la concentración máxima en más de un 50 % y disminuyeron el AUC medio en aproximadamente un 27 %.
• Distribución: volumen de distribución de aproximadamente 0,14–0,24 l/kg. El clorambucilo se une de forma covalente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (98 %), y a los glóbulos rojos.
• Metabolismo: un amplio metabolismo hepático por mono-dicloroetilación y β-oxidación forma la PAAM, el metabolito principal. El clorambucilo y la PAAM se degradan in vivo a derivados monohidroxilados y dihidroxilados, y el clorambucilo reacciona con el glutatión para formar conjugados mono- y diglutationilo. Tras aproximadamente 0,2 mg/kg por vía oral, la PAAM apareció en el plasma de algunos pacientes a los 15 minutos y alcanzó su máximo en un plazo de 1–3 horas.
• Eliminación: semivida terminal de 1,3–1,5 horas para el clorambucilo y de aproximadamente 1,8 horas para la PAAM. La excreción renal del fármaco inalterado es muy baja: menos del 1 % de la dosis de cada uno se encuentra en la orina en 24 horas, y el resto se elimina principalmente en forma de derivados monohidroxilados y dihidroxilados.
• Poblaciones especiales: no se han realizado estudios formales en la insuficiencia renal; dado que la excreción urinaria es extremadamente baja, el riñón no es una vía de eliminación importante.

Las indicaciones siguen la ficha técnica española de Clorambucilo Aspen 2 mg comprimidos recubiertos con película. El clorambucilo está indicado para el tratamiento de:

• Enfermedad de Hodgkin.
• Linfoma no Hodgkin: determinadas formas.
• Leucemia linfocítica crónica.
• Macroglobulinemia de Waldenström.

• Uso en pacientes con enfermedades no malignas.
• Hipersensibilidad al clorambucilo o a alguno de los excipientes.

La ficha técnica señala que actualmente falta documentación clínica para determinar las frecuencias exactas, que pueden variar con la dosis y con el tratamiento combinado. Los grupos de frecuencia que figuran a continuación siguen su tabla.

Muy frecuentes (≥1/10): leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o supresión de la médula ósea (normalmente reversible si el clorambucilo se suspende a tiempo).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neoplasias hematológicas malignas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), en particular tras un tratamiento prolongado; anemia; convulsiones en niños con síndrome nefrótico; trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y ulceración bucal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): erupción cutánea.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): hipersensibilidad como urticaria o edema angioneurótico tras la primera dosis o tras dosis posteriores; convulsiones (focales y/o generalizadas) en niños y adultos con dosis diarias terapéuticas o pautas de pulsos de dosis altas, a las que pueden ser especialmente susceptibles los pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo; hepatotoxicidad, ictericia; síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (una erupción cutánea que evoluciona a una enfermedad grave); pirexia.

Muy raros (<1/10.000): insuficiencia medular irreversible; trastornos del movimiento como temblor, sacudidas musculares y mioclonías sin convulsiones; neuropatía periférica; fibrosis pulmonar intersticial y neumonía intersticial; cistitis estéril.

Frecuencia no conocida: amenorrea, azoospermia.

Se ha notificado ocasionalmente fibrosis pulmonar intersticial grave en pacientes con leucemia linfocítica crónica en tratamiento prolongado; puede revertir al suspender el clorambucilo.

• Vacunas vivas: no se recomiendan en pacientes inmunodeprimidos, porque la inmunización puede provocar una infección.
• Análogos de nucleósidos de purina (fludarabina, pentostatina, cladribina): aumentan la citotoxicidad del clorambucilo ex vivo. Su combinación con agentes alquilantes ha dado altas tasas de respuesta de la enfermedad en la clínica, pero también mayores tasas de toxicidad hematológica.
• Fenilbutazona: los estudios en animales indican que los pacientes que la toman pueden necesitar una dosis estándar menor de clorambucilo, porque su toxicidad puede aumentar.
• Alimentos: se toma en ayunas, porque los alimentos reducen la biodisponibilidad. DrugBank aconseja evitar la equinácea (que debe usarse con precaución, si es que se usa, en pacientes con tratamiento inmunosupresor) y beber abundantes líquidos.

El clorambucilo es un medicamento citotóxico activo. Se administra únicamente bajo la supervisión de un servicio de oncología especializado, con instalaciones para la vigilancia periódica de los efectos bioquímicos clínicos y hematológicos durante y después del tratamiento. La ficha técnica remite a la bibliografía pertinente para las pautas de tratamiento detalladas. Los comprimidos se toman por vía oral en ayunas, al menos una hora antes o tres horas después de las comidas, porque un pH gástrico elevado reduce de forma significativa la biodisponibilidad.

Enfermedad de Hodgkin

Como agente único en el tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada, la dosis habitual es de 0,1–0,2 mg/kg al día durante 4–8 semanas. Se usa normalmente en terapia combinada, con diversas pautas, y se ha empleado como alternativa a la mostaza nitrogenada con menor toxicidad pero resultados similares.

Linfoma no Hodgkin

Como agente único, la dosis inicial recomendada es de 0,1–0,2 mg/kg al día durante 4–8 semanas, seguida de un mantenimiento con una dosis diaria menor o ciclos intermitentes. Es útil en el linfoma linfocítico difuso y en los pacientes que recaen tras la radioterapia. En el linfoma no Hodgkin linfocítico avanzado no hubo diferencias significativas en la tasa de respuesta global entre el tratamiento con un solo agente y el tratamiento combinado.

Leucemia linfocítica crónica

• El tratamiento suele iniciarse cuando aparecen síntomas o el hemograma muestra una función alterada de la médula ósea (pero no fallo medular).
• La dosis inicial es de 0,15 mg/kg al día hasta que el recuento total de leucocitos haya descendido a 10.000 por µl. El tratamiento puede reanudarse cuatro semanas después del final del primer ciclo, a 0,1 mg/kg al día.
• En algunos pacientes, normalmente al cabo de dos años, el recuento de leucocitos vuelve a la normalidad, el bazo y los ganglios linfáticos aumentados de tamaño ya no se palpan y los linfocitos de la médula ósea descienden por debajo del 20 %.
• Los pacientes con fallo medular se tratan primero con prednisolona, y el clorambucilo no se inicia hasta que la médula muestra signos de regeneración.
• La dosificación intermitente de dosis altas y la diaria no difirieron de forma significativa en la respuesta ni en la frecuencia de efectos adversos.

Macroglobulinemia de Waldenström

El clorambucilo es uno de los tratamientos de elección. La dosis inicial recomendada es de 6–12 mg al día hasta que aparezca leucopenia y, después, de 2–8 mg al día de forma indefinida.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no se considera necesario ajustar la dosis, aunque no se han realizado estudios formales.
• Insuficiencia hepática: se vigila estrechamente a los pacientes por si aparecen signos de toxicidad. Dado que el clorambucilo se metaboliza principalmente en el hígado, debe considerarse una reducción de la dosis en la insuficiencia grave, pero no hay datos suficientes para una recomendación específica.
• Niños: el clorambucilo puede utilizarse en niños con enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, con pautas similares a las de los adultos.
• Ancianos: no hay estudios específicos. La función renal y hepática debe vigilarse con precaución en caso de insuficiencia significativa, y el tratamiento suele iniciarse en el extremo inferior del intervalo de dosis.

Supresión de la médula ósea

El clorambucilo puede causar una supresión irreversible de la médula ósea, por lo que se realizan hemogramas con frecuencia. Una dosis total en torno a 6,5 mg/kg se asocia con un riesgo de daño medular irreversible. A dosis terapéuticas reduce los linfocitos, con menor efecto sobre los neutrófilos, las plaquetas y la hemoglobina. No es necesario suspender el medicamento ante la primera caída de neutrófilos, pero la caída puede continuar durante 10 días o más tras la última dosis. No debe administrarse a pacientes que hayan recibido recientemente radioterapia u otros agentes citotóxicos, y en pacientes con función de la médula ósea deprimida o infiltración linfocítica de la médula solo se usa con precaución. Con infiltración linfocítica o médula hipoplásica, la dosis diaria no debe superar los 0,1 mg/kg.

Vacunas y trasplante de células madre

Las vacunas vivas no se recomiendan en pacientes inmunodeprimidos. Los pacientes que puedan someterse a un trasplante autólogo de células madre no deben recibir clorambucilo a largo plazo.

Riesgo de convulsiones

Los niños con síndrome nefrótico, los pacientes con pautas de pulsos de dosis altas y los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos pueden tener un mayor riesgo de convulsiones y se vigilan estrechamente tras cada dosis.

Mutagenicidad, carcinogenicidad y neoplasias malignas secundarias

El clorambucilo ha dañado cromátidas y cromosomas en humanos y es carcinógeno en animales. Se han notificado neoplasias malignas secundarias, normalmente hematológicas agudas (principalmente leucemia y síndrome mielodisplásico), especialmente tras un tratamiento prolongado. En el cáncer de ovario, los agentes alquilantes, incluido el clorambucilo, aumentaron significativamente la incidencia de leucemia aguda, y se ha notificado leucemia mieloide aguda en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con clorambucilo como tratamiento adyuvante prolongado del cáncer de mama. El riesgo leucemógeno se sopesa frente al posible beneficio terapéutico.

Manipulación segura

La ficha técnica remite a su sección 6.6 para la manipulación segura de este medicamento citotóxico.

Lactosa

Cada comprimido contiene 67,65 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, insuficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: como con toda quimioterapia citotóxica, se recomiendan precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja toma clorambucilo, y debe informarse a la pareja de que afecta a las células germinales.
• Embarazo: debe evitarse durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, salvo que el médico lo considere absolutamente imprescindible. Como otros agentes citotóxicos, es potencialmente teratogénico.
• Lactancia: las madres que lo reciben no deben amamantar.
• Fertilidad: se han notificado supresión ovárica y amenorrea. Se ha observado azoospermia, y se estima que es necesaria una dosis total de al menos 400 mg; se observó una recuperación variable de la espermatogénesis en pacientes con linfoma tras dosis totales de 410–2.600 mg.

Efecto sobre la conducción

No se dispone de información sobre el efecto del clorambucilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar en nevera a 2–8 °C en el envase original. Como los comprimidos deben permanecer refrigerados, la cadena de frío se aplica desde el envío hasta el paciente o la clínica. Se presentan en frascos de vidrio ámbar (tipo III) con cierre de polietileno a prueba de niños, con 25 o 50 comprimidos; puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

3 años.

Solo con receta médica (Rx), para su uso bajo la supervisión de un servicio de oncología especializado. Los comprimidos se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío porque se conservan a 2–8 °C.