Хлорамбуцил

Хлорамбуцил — ароматическое производное азотистого иприта и бифункциональное алкилирующее средство. Его цитотоксическое действие обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом — ипритом фенилуксусной кислоты (PAAM). Он неспецифичен в отношении клеточного цикла.

Механизм действия

• Алкилирование и образование поперечных сшивок: хлорамбуцил присоединяет алкильные группы к основаниям ДНК и образует поперечные сшивки между цепями ДНК (DrugBank: основания гуанина), поэтому цепи не могут разойтись для репликации или транскрипции. Неправильное спаривание нуклеотидов также может приводить к мутациям.
• Апоптоз: помимо нарушения репликации ДНК, он вызывает апоптоз через накопление цитозольного p53 и последующую активацию Bax — промотора апоптоза.
• Активный метаболит: PAAM обладает алкилирующей активностью у животных и вносит вклад в цитотоксическое действие.
• Резистентность: резистентность к азотистым ипритам связывают с изменённым транспортом этих средств и их метаболитов белками множественной лекарственной резистентности, изменённой кинетикой образования поперечных сшивок ДНК, а также с изменениями апоптоза и репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом MRP1 (ABCC1), но его глутатионовые конъюгаты являются субстратами MRP1 (ABCC1) и MRP2 (ABCC2).

Фармакокинетика

• Всасывание: хорошо всасывается путём пассивной диффузии в кишечнике и определяется в течение 15–30 минут. Пероральная биодоступность составляет около 70–100 % после однократных доз 10–200 мг. У 12 пациентов, получавших 0,2 мг/кг, максимальная концентрация в плазме достигалась через 0,25–2 часа после приёма дозы, а вариабельность между пациентами была относительно небольшой. Пища снижает всасывание: у 10 пациентов она более чем вдвое увеличивала медианное время до максимума, снижала максимальную концентрацию более чем на 50 % и уменьшала среднюю AUC примерно на 27 %.
• Распределение: объём распределения около 0,14–0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином (98 %), и с эритроцитами.
• Метаболизм: обширный печёночный метаболизм путём моно-дихлорэтилирования и β-окисления приводит к образованию PAAM — основного метаболита. Хлорамбуцил и PAAM распадаются in vivo до моногидрокси- и дигидроксипроизводных, а хлорамбуцил реагирует с глутатионом с образованием моно- и диглутатионильных конъюгатов. После приёма внутрь примерно 0,2 мг/кг PAAM появлялся в плазме у некоторых пациентов через 15 минут и достигал максимума в течение 1–3 часов.
• Выведение: терминальный период полувыведения — 1,3–1,5 часа для хлорамбуцила и около 1,8 часа для PAAM. Почечная экскреция неизменённого препарата очень низкая: менее 1 % дозы каждого из них обнаруживается в моче в течение 24 часов, а остальное выводится главным образом в виде моногидрокси- и дигидроксипроизводных.
• Особые группы пациентов: формальных исследований при почечной недостаточности не проводилось; поскольку выведение с мочой крайне мало, почки не являются важным путём выведения.

Показания приведены по испанскому SmPC препарата Clorambucilo Aspen, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 2 мг. Хлорамбуцил показан для лечения:

• Болезнь Ходжкина.
• Неходжкинская лимфома: определённые формы.
• Хронический лимфоцитарный лейкоз.
• Макроглобулинемия Вальденстрема.

• Применение у пациентов с незлокачественными заболеваниями.
• Гиперчувствительность к хлорамбуцилу или к любому из вспомогательных веществ.

В SmPC отмечено, что в настоящее время не хватает клинической документации для определения точной частоты, которая может меняться в зависимости от дозы и комбинированного лечения. Приведённые ниже группы частоты соответствуют его таблице.

Очень частые (≥1/10): лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения или угнетение костного мозга (обычно обратимое, если вовремя отменить хлорамбуцил).

Частые (≥1/100 до <1/10): острые вторичные гематологические злокачественные новообразования (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), в частности после длительного лечения; анемия; судороги у детей с нефротическим синдромом; желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота, рвота, диарея и изъязвление слизистой рта.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сыпь.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): гиперчувствительность, такая как крапивница или ангионевротический отёк, после первой или последующих доз; судороги (фокальные и/или генерализованные) у детей и взрослых при терапевтических суточных дозах или схемах с высокими пульс-дозами, к которым могут быть особенно восприимчивы пациенты с судорожными расстройствами в анамнезе; гепатотоксичность, желтуха; синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (сыпь, переходящая в тяжёлое заболевание); лихорадка.

Очень редкие (<1/10 000): необратимая недостаточность костного мозга; двигательные расстройства, такие как тремор, подёргивания мышц и миоклонус без судорог; периферическая нейропатия; интерстициальный лёгочный фиброз и интерстициальная пневмония; стерильный цистит.

Частота неизвестна: аменорея, азооспермия.

Изредка сообщалось о тяжёлом интерстициальном лёгочном фиброзе у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом при длительном лечении; он может регрессировать после отмены хлорамбуцила.

• Живые вакцины: не рекомендуются пациентам с иммуносупрессией, поскольку иммунизация может вызвать инфекцию.
• Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин): повышают цитотоксичность хлорамбуцила ex vivo. Их сочетание с алкилирующими средствами давало в клинике высокую частоту ответа на лечение, но и более высокую частоту гематологической токсичности.
• Фенилбутазон: исследования на животных показывают, что пациентам, принимающим его, может потребоваться более низкая стандартная доза хлорамбуцила, поскольку его токсичность может возрастать.
• Пища: принимается натощак, поскольку пища снижает биодоступность. DrugBank советует избегать эхинацеи (её следует применять с осторожностью, если вообще применять, у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию) и пить много жидкости.

Хлорамбуцил — активный цитотоксический препарат. Его применяют только под наблюдением специализированной онкологической службы, располагающей возможностями для регулярного контроля клинических биохимических и гематологических эффектов во время лечения и после него. За подробными схемами лечения SmPC отсылает к соответствующей литературе. Таблетки принимают внутрь натощак, не менее чем за один час до еды или через три часа после неё, поскольку высокий рН желудочного содержимого значительно снижает биодоступность.

Болезнь Ходжкина

В качестве монотерапии для паллиативного лечения распространённой стадии заболевания обычная доза составляет 0,1–0,2 мг/кг в сутки в течение 4–8 недель. Обычно его применяют в составе комбинированной терапии по различным схемам; его использовали как альтернативу азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами.

Неходжкинская лимфома

В качестве монотерапии рекомендуемая начальная доза составляет 0,1–0,2 мг/кг в сутки в течение 4–8 недель с последующей поддерживающей терапией более низкой суточной дозой или прерывистыми курсами. Он полезен при диффузной лимфоцитарной лимфоме и у пациентов с рецидивом после лучевой терапии. При распространённой лимфоцитарной неходжкинской лимфоме значимых различий в общей частоте ответа между монотерапией и комбинированной терапией не было.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

• Лечение обычно начинают, когда появляются симптомы или анализ крови показывает нарушение функции костного мозга (но не его недостаточность).
• Начальная доза составляет 0,15 мг/кг в сутки, пока общее число лейкоцитов не снизится до 10 000 на мкл. Лечение можно возобновить через четыре недели после окончания первого курса в дозе 0,1 мг/кг в сутки.
• У некоторых пациентов, обычно через два года, число лейкоцитов возвращается к норме, увеличенные селезёнка и лимфатические узлы перестают прощупываться, а лимфоциты в костном мозге снижаются менее чем до 20 %.
• Пациентов с недостаточностью костного мозга сначала лечат преднизолоном, и хлорамбуцил не назначают, пока в костном мозге не появятся признаки регенерации.
• Прерывистое применение высоких доз и ежедневное дозирование существенно не различались по ответу и по частоте побочных эффектов.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Хлорамбуцил относится к методам лечения выбора. Рекомендуемая начальная доза составляет 6–12 мг в сутки до появления лейкопении, затем 2–8 мг в сутки без ограничения срока.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция дозы не считается необходимой, хотя формальных исследований не проводилось.
• Печёночная недостаточность: за пациентами внимательно наблюдают для выявления признаков токсичности. Поскольку хлорамбуцил метаболизируется главным образом в печени, при тяжёлой недостаточности следует рассмотреть снижение дозы, но данных для конкретной рекомендации недостаточно.
• Дети: хлорамбуцил может применяться при болезни Ходжкина и неходжкинской лимфоме у детей по схемам, сходным со схемами для взрослых.
• Пожилые пациенты: специальных исследований нет. Функцию почек и печени следует контролировать с осторожностью при значительном нарушении, а лечение обычно начинают с нижней границы диапазона доз.

Угнетение костного мозга

Хлорамбуцил может вызывать необратимое угнетение костного мозга, поэтому анализы крови выполняют часто. Суммарная доза порядка 6,5 мг/кг связана с риском необратимого повреждения костного мозга. В терапевтических дозах он снижает число лимфоцитов, оказывая меньшее влияние на нейтрофилы, тромбоциты и гемоглобин. Препарат не обязательно отменять при первом снижении числа нейтрофилов, но снижение может продолжаться 10 дней и более после последней дозы. Его не следует назначать пациентам, недавно получавшим лучевую терапию или другие цитотоксические средства, а у пациентов с угнетённой функцией костного мозга или лимфоцитарной инфильтрацией костного мозга его применяют только с осторожностью. При лимфоцитарной инфильтрации или гипопластическом костном мозге суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг.

Вакцины и трансплантация стволовых клеток

Живые вакцины не рекомендуются пациентам с иммуносупрессией. Пациентам, которым может быть проведена аутологичная трансплантация стволовых клеток, не следует длительно назначать хлорамбуцил.

Риск судорог

У детей с нефротическим синдромом, пациентов, получающих схемы с высокими пульс-дозами, и пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе может быть повышен риск судорог; за ними внимательно наблюдают после каждой дозы.

Мутагенность, канцерогенность и вторичные злокачественные новообразования

Хлорамбуцил повреждал хроматиды и хромосомы у человека и обладает канцерогенным действием у животных. Сообщалось о вторичных злокачественных новообразованиях, обычно острых гематологических (главным образом лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения. При раке яичников алкилирующие средства, включая хлорамбуцил, значительно повышали частоту острого лейкоза, а острый миелоидный лейкоз отмечался у небольшого процента пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии при раке молочной железы. Лейкозогенный риск сопоставляют с потенциальной терапевтической пользой.

Безопасное обращение

SmPC отсылает к своему разделу 6.6 по вопросам безопасного обращения с этим цитотоксическим препаратом.

Лактоза

Каждая таблетка содержит 67,65 мг лактозы. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: как и при любой цитотоксической химиотерапии, когда хлорамбуцил принимает любой из партнёров, рекомендуются адекватные меры контрацепции, а паре следует сообщить, что он влияет на половые клетки.
• Беременность: следует избегать во время беременности, особенно в первом триместре, если только врач не считает это абсолютно необходимым. Как и другие цитотоксические средства, он потенциально тератогенен.
• Грудное вскармливание: матери, получающие его, не должны кормить грудью.
• Фертильность: сообщалось о подавлении функции яичников и аменорее. Наблюдалась азооспермия; по оценкам, необходима суммарная доза не менее 400 мг; у пациентов с лимфомой после суммарных доз 410–2 600 мг наблюдалось различное восстановление сперматогенеза.

Влияние на вождение

Данных о влиянии хлорамбуцила на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами нет.

Хранить в холодильнике при 2–8 °C в оригинальном контейнере. Поскольку таблетки должны оставаться охлаждёнными, холодовая цепь действует от отправки до пациента или клиники. Они поставляются во флаконах из янтарного стекла (тип III) с защищённой от детей полиэтиленовой крышкой, по 25 или 50 таблеток; возможно, в продажу поступают не все размеры упаковок.

3 года.

Только по рецепту (Rx), для применения под наблюдением специализированной онкологической службы. Таблетки принимаются дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту, с доставкой в условиях холодовой цепи, поскольку хранятся при 2–8 °C.