Chlorambucyl

Chlorambucyl jest aromatyczną pochodną iperytu azotowego i dwufunkcyjnym lekiem alkilującym. Jego działanie cytotoksyczne wynika zarówno z samego chlorambucylu, jak i z jego głównego metabolitu, iperytu kwasu fenylooctowego (PAAM). Nie jest swoisty dla cyklu komórkowego.

Mechanizm działania

• Alkilacja i tworzenie wiązań poprzecznych: chlorambucyl przyłącza grupy alkilowe do zasad DNA i tworzy wiązania poprzeczne między nićmi DNA (DrugBank: zasady guaninowe), dlatego nici nie mogą się rozdzielić na potrzeby replikacji lub transkrypcji. Błędne parowanie nukleotydów może również prowadzić do mutacji.
• Apoptoza: oprócz zakłócania replikacji DNA indukuje apoptozę poprzez gromadzenie się cytozolowego p53 i następczą aktywację Bax, promotora apoptozy.
• Aktywny metabolit: PAAM wykazuje u zwierząt aktywność alkilującą i przyczynia się do działania cytotoksycznego.
• Oporność: oporność na iperyty azotowe wiązano ze zmienionym transportem tych leków i ich metabolitów przez białka oporności wielolekowej, zmienioną kinetyką tworzenia wiązań poprzecznych DNA oraz zmianami w apoptozie i naprawie DNA. Chlorambucyl nie jest substratem MRP1 (ABCC1), ale jego koniugaty z glutationem są substratami MRP1 (ABCC1) i MRP2 (ABCC2).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: dobrze wchłaniany na drodze biernej dyfuzji w jelicie i wykrywalny w ciągu 15–30 minut. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 70–100% po pojedynczych dawkach 10–200 mg. U 12 pacjentów otrzymujących 0,2 mg/kg maksymalne stężenie w osoczu osiągnięto 0,25–2 godziny po dawce, a zmienność między pacjentami była stosunkowo niewielka. Pokarm zmniejsza wchłanianie: u 10 pacjentów wydłużył ponad dwukrotnie medianę czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego, zmniejszył stężenie maksymalne o ponad 50% i obniżył średnie AUC o około 27%.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji około 0,14–0,24 l/kg. Chlorambucyl wiąże się kowalencyjnie z białkami osocza, głównie albuminami (98%), oraz z krwinkami czerwonymi.
• Metabolizm: intensywny metabolizm w wątrobie przez mono-dichloroetylację i β-oksydację prowadzi do powstania PAAM, głównego metabolitu. Chlorambucyl i PAAM ulegają in vivo rozkładowi do pochodnych monohydroksylowych i dihydroksylowych, a chlorambucyl reaguje z glutationem, tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe. Po podaniu doustnym około 0,2 mg/kg PAAM pojawiał się w osoczu u niektórych pacjentów po 15 minutach i osiągał maksimum w ciągu 1–3 godzin.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania wynosi 1,3–1,5 godziny dla chlorambucylu i około 1,8 godziny dla PAAM. Wydalanie przez nerki leku w postaci niezmienionej jest bardzo małe: mniej niż 1% dawki każdego z nich stwierdza się w moczu w ciągu 24 godzin, a pozostała część jest wydalana głównie w postaci pochodnych monohydroksylowych i dihydroksylowych.
• Szczególne grupy pacjentów: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; ponieważ wydalanie z moczem jest wyjątkowo małe, nerka nie jest ważną drogą eliminacji.

Wskazania odpowiadają hiszpańskiej SmPC leku Clorambucilo Aspen 2 mg tabletki powlekane. Chlorambucyl jest wskazany w leczeniu:

• Choroby Hodgkina.
• Chłoniaka nieziarniczego: niektórych postaci.
• Przewlekłej białaczki limfocytowej.
• Makroglobulinemii Waldenströma.

• Stosowanie u pacjentów z chorobami niezłośliwymi.
• Nadwrażliwość na chlorambucyl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

SmPC wskazuje, że obecnie brakuje dokumentacji klinicznej pozwalającej określić dokładną częstość, która może się różnić w zależności od dawki i leczenia skojarzonego. Poniższe grupy częstości odpowiadają jej tabeli.

Bardzo częste (≥1/10): leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, pancytopenia lub supresja szpiku kostnego (zwykle odwracalna, jeśli chlorambucyl zostanie odstawiony na czas).

Częste (≥1/100 do <1/10): ostre wtórne nowotwory hematologiczne (zwłaszcza białaczka i zespół mielodysplastyczny), szczególnie po długotrwałym leczeniu; niedokrwistość; drgawki u dzieci z zespołem nerczycowym; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): wysypka.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): nadwrażliwość, taka jak pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy, po pierwszej lub kolejnych dawkach; drgawki (ogniskowe i/lub uogólnione) u dzieci i dorosłych przy terapeutycznych dawkach dobowych lub schematach pulsowych z dużymi dawkami, na które pacjenci z drgawkami w wywiadzie mogą być szczególnie podatni; hepatotoksyczność, żółtaczka; zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica rozpływna naskórka (wysypka przechodząca w ciężką chorobę); gorączka.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): nieodwracalna niewydolność szpiku kostnego; zaburzenia ruchowe, takie jak drżenie, drganie mięśni i mioklonie bez drgawek; neuropatia obwodowa; śródmiąższowe zwłóknienie płuc i śródmiąższowe zapalenie płuc; jałowe zapalenie pęcherza moczowego.

Częstość nieznana: brak miesiączki, azoospermia.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową leczonych długotrwale sporadycznie opisywano ciężkie śródmiąższowe zwłóknienie płuc; może ono ustąpić po odstawieniu chlorambucylu.

• Szczepionki żywe: niezalecane u pacjentów z immunosupresją, ponieważ szczepienie może wywołać zakażenie.
• Analogi nukleozydów purynowych (fludarabina, pentostatyna, kladrybina): zwiększają cytotoksyczność chlorambucylu ex vivo. Ich łączenie z lekami alkilującymi dawało w praktyce klinicznej wysokie odsetki odpowiedzi na leczenie choroby, ale także wyższe odsetki toksyczności hematologicznej.
• Fenylobutazon: badania na zwierzętach wskazują, że pacjenci przyjmujący go mogą wymagać niższej standardowej dawki chlorambucylu, ponieważ jego toksyczność może się zwiększać.
• Pokarm: przyjmowany na czczo, ponieważ pokarm zmniejsza biodostępność. DrugBank zaleca unikanie jeżówki (u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne stosować z ostrożnością, jeśli w ogóle) oraz picie dużej ilości płynów.

Chlorambucyl jest aktywnym lekiem cytotoksycznym. Podaje się go wyłącznie pod nadzorem wyspecjalizowanej jednostki onkologicznej, dysponującej możliwościami regularnego monitorowania klinicznych efektów biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. SmPC odsyła do odpowiedniego piśmiennictwa w kwestii szczegółowych schematów leczenia. Tabletki przyjmuje się doustnie na czczo, co najmniej godzinę przed posiłkiem lub trzy godziny po posiłku, ponieważ wysokie pH żołądka istotnie zmniejsza biodostępność.

Choroba Hodgkina

W monoterapii w paliatywnym leczeniu choroby w stadium zaawansowanym zwykle stosuje się dawkę 0,1–0,2 mg/kg na dobę przez 4–8 tygodni. Zwykle jest stosowany w leczeniu skojarzonym, według różnych schematów, i był stosowany jako alternatywa dla iperytu azotowego o mniejszej toksyczności, lecz podobnych wynikach.

Chłoniak nieziarniczy

W monoterapii zalecana dawka początkowa wynosi 0,1–0,2 mg/kg na dobę przez 4–8 tygodni, a następnie leczenie podtrzymujące mniejszą dawką dobową lub cyklami przerywanymi. Jest użyteczny w chłoniaku limfocytowym rozlanym oraz u pacjentów z nawrotem po radioterapii. W zaawansowanym limfocytowym chłoniaku nieziarniczym nie stwierdzono istotnych różnic w ogólnym odsetku odpowiedzi między monoterapią a leczeniem skojarzonym.

Przewlekła białaczka limfocytowa

• Leczenie rozpoczyna się zwykle, gdy pojawią się objawy lub morfologia krwi wykaże upośledzoną czynność szpiku kostnego (ale nie jego niewydolność).
• Dawka początkowa wynosi 0,15 mg/kg na dobę, aż całkowita liczba leukocytów spadnie do 10 000 na µl. Leczenie można wznowić cztery tygodnie po zakończeniu pierwszego cyklu dawką 0,1 mg/kg na dobę.
• U niektórych pacjentów, zwykle po dwóch latach, liczba leukocytów wraca do normy, powiększona śledziona i węzły chłonne przestają być wyczuwalne, a limfocyty w szpiku kostnym spadają poniżej 20%.
• Pacjentów z niewydolnością szpiku kostnego leczy się najpierw prednizolonem, a chlorambucyl włącza się dopiero wtedy, gdy szpik wykazuje oznaki regeneracji.
• Przerywane dawkowanie dużych dawek i dawkowanie codzienne nie różniły się istotnie pod względem odpowiedzi ani częstości działań niepożądanych.

Makroglobulinemia Waldenströma

Chlorambucyl jest jednym z leków z wyboru. Zalecana dawka początkowa wynosi 6–12 mg na dobę do wystąpienia leukopenii, a następnie 2–8 mg na dobę bezterminowo.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne, chociaż nie przeprowadzono formalnych badań.
• Zaburzenia czynności wątroby: pacjentów ściśle monitoruje się pod kątem objawów toksyczności. Ponieważ chlorambucyl jest metabolizowany głównie w wątrobie, w ciężkich zaburzeniach należy rozważyć zmniejszenie dawki, ale brakuje danych pozwalających na sformułowanie konkretnego zalecenia.
• Dzieci: chlorambucyl może być stosowany w chorobie Hodgkina i chłoniaku nieziarniczym u dzieci według schematów podobnych do stosowanych u dorosłych.
• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnych badań. Czynność nerek i wątroby należy monitorować ostrożnie w przypadku istotnych zaburzeń, a leczenie zwykle rozpoczyna się od dolnej granicy zakresu dawek.

Supresja szpiku kostnego

Chlorambucyl może powodować nieodwracalną supresję szpiku kostnego, dlatego często wykonuje się badania morfologii krwi. Całkowita dawka rzędu 6,5 mg/kg wiąże się z ryzykiem nieodwracalnego uszkodzenia szpiku. W dawkach terapeutycznych zmniejsza liczbę limfocytów, z mniejszym wpływem na neutrofile, płytki krwi i hemoglobinę. Lek nie musi być odstawiany przy pierwszym spadku liczby neutrofilów, lecz spadek może trwać 10 dni lub dłużej po ostatniej dawce. Nie należy go podawać pacjentom, którzy niedawno otrzymali radioterapię lub inne leki cytotoksyczne, a u pacjentów z upośledzoną czynnością szpiku kostnego lub naciekiem limfocytowym szpiku stosuje się go wyłącznie ostrożnie. Przy nacieku limfocytowym lub hipoplastycznym szpiku dawka dobowa nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg.

Szczepionki i przeszczepienie komórek macierzystych

Szczepionki żywe nie są zalecane u pacjentów z immunosupresją. Pacjenci, u których może zostać wykonane autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych, nie powinni długotrwale otrzymywać chlorambucylu.

Ryzyko drgawek

Dzieci z zespołem nerczycowym, pacjenci stosujący schematy pulsowe z dużymi dawkami oraz pacjenci z drgawkami w wywiadzie mogą być narażeni na zwiększone ryzyko drgawek i są ściśle monitorowani po każdej dawce.

Mutagenność, rakotwórczość i wtórne nowotwory złośliwe

Chlorambucyl uszkadzał chromatydy i chromosomy u ludzi i jest rakotwórczy u zwierząt. Zgłaszano wtórne nowotwory złośliwe, zwykle ostre nowotwory hematologiczne (głównie białaczkę i zespół mielodysplastyczny), zwłaszcza po długotrwałym leczeniu. W raku jajnika leki alkilujące, w tym chlorambucyl, istotnie zwiększały częstość występowania ostrej białaczki, a ostrą białaczkę szpikową zgłaszano u niewielkiego odsetka pacjentów otrzymujących chlorambucyl jako długotrwałe leczenie adiuwantowe raka piersi. Ryzyko białaczkorodne jest rozważane w stosunku do potencjalnej korzyści terapeutycznej.

Bezpieczne postępowanie z lekiem

SmPC odsyła do swojego punktu 6.6 w zakresie bezpiecznego postępowania z tym lekiem cytotoksycznym.

Laktoza

Każda tabletka zawiera 67,65 mg laktozy. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni go przyjmować.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: tak jak przy każdej cytotoksycznej chemioterapii zaleca się stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, gdy któryś z partnerów przyjmuje chlorambucyl, a parę należy poinformować, że wpływa on na komórki rozrodcze.
• Ciąża: należy unikać w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że lekarz uzna to za absolutnie konieczne. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, jest potencjalnie teratogenny.
• Karmienie piersią: matki otrzymujące go nie mogą karmić piersią.
• Płodność: zgłaszano supresję czynności jajników i brak miesiączki. Obserwowano azoospermię, przy czym szacuje się, że konieczna jest dawka całkowita co najmniej 400 mg; u pacjentów z chłoniakiem obserwowano zróżnicowane odzyskiwanie spermatogenezy po dawkach całkowitych 410–2600 mg.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak informacji na temat wpływu chlorambucylu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym pojemniku. Ponieważ tabletki muszą pozostawać schłodzone, łańcuch chłodniczy obowiązuje od wysyłki do pacjenta lub kliniki. Są dostarczane w butelkach z bursztynowego szkła (typu III) z zamknięciem z polietylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierających 25 lub 50 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), do stosowania pod nadzorem wyspecjalizowanej jednostki onkologicznej. Tabletki przyjmuje się w domu, dlatego dostarcza się je pacjentowi lub leczącej klinice na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym, ponieważ są przechowywane w temperaturze 2–8 °C.