Clorambucile

Il clorambucile è un derivato aromatico della mostarda azotata e un agente alchilante bifunzionale. Il suo effetto citotossico è dovuto sia al clorambucile stesso sia al suo metabolita principale, la mostarda dell’acido fenilacetico (PAAM). Non è specifico per il ciclo cellulare.

Meccanismo d’azione

• Alchilazione e legami crociati: il clorambucile lega gruppi alchilici alle basi del DNA e crea legami crociati tra i filamenti di DNA (DrugBank: basi guanina), per cui i filamenti non possono separarsi per la replicazione o la trascrizione. L’appaiamento errato dei nucleotidi può inoltre portare a mutazioni.
• Apoptosi: oltre a interferire con la replicazione del DNA, induce l’apoptosi attraverso l’accumulo di p53 citosolica e la successiva attivazione di Bax, un promotore dell’apoptosi.
• Metabolita attivo: la PAAM ha attività alchilante negli animali e contribuisce all’effetto citotossico.
• Resistenza: la resistenza alle mostarde azotate è stata collegata a un’alterazione del trasporto di questi agenti e dei loro metaboliti da parte delle proteine di resistenza multifarmaco, a una cinetica alterata di formazione dei legami crociati del DNA e a modifiche dell’apoptosi e della riparazione del DNA. Il clorambucile non è un substrato di MRP1 (ABCC1), ma i suoi coniugati del glutatione sono substrati di MRP1 (ABCC1) e MRP2 (ABCC2).

Farmacocinetica

• Assorbimento: ben assorbito per diffusione passiva nell’intestino e misurabile entro 15–30 minuti. La biodisponibilità orale è di circa il 70–100% dopo dosi singole di 10–200 mg. In 12 pazienti che hanno ricevuto 0,2 mg/kg, la concentrazione plasmatica massima è stata raggiunta 0,25–2 ore dopo la dose e la variabilità tra i pazienti è stata relativamente ridotta. Il cibo riduce l’assorbimento: in 10 pazienti ha più che raddoppiato il tempo mediano al picco, ha ridotto la concentrazione massima di oltre il 50% e ha abbassato l’AUC media di circa il 27%.
• Distribuzione: volume di distribuzione di circa 0,14–0,24 l/kg. Il clorambucile si lega in modo covalente alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina (98%), e ai globuli rossi.
• Metabolismo: un esteso metabolismo epatico mediante mono-dicloroetilazione e β-ossidazione forma la PAAM, il metabolita principale. Il clorambucile e la PAAM si degradano in vivo in derivati monoidrossilati e diidrossilati, e il clorambucile reagisce con il glutatione formando coniugati mono- e diglutationilici. Dopo circa 0,2 mg/kg per via orale, la PAAM è comparsa nel plasma di alcuni pazienti a 15 minuti e ha raggiunto il picco entro 1–3 ore.
• Eliminazione: emivita terminale di 1,3–1,5 ore per il clorambucile e di circa 1,8 ore per la PAAM. L’escrezione renale del farmaco immodificato è molto bassa: meno dell’1% della dose di ciascuno si ritrova nelle urine entro 24 ore e il resto viene eliminato principalmente come derivati monoidrossilati e diidrossilati.
• Popolazioni speciali: non sono stati condotti studi formali nell’insufficienza renale; poiché l’escrezione urinaria è estremamente bassa, il rene non è una via di eliminazione importante.

Le indicazioni seguono l’RCP spagnolo di Clorambucilo Aspen 2 mg compresse rivestite con film. Il clorambucile è indicato per il trattamento di:

• Malattia di Hodgkin.
• Linfoma non-Hodgkin: alcune forme.
• Leucemia linfatica cronica.
• Macroglobulinemia di Waldenström.

• Uso in pazienti con malattie non maligne.
• Ipersensibilità al clorambucile o a uno qualsiasi degli eccipienti.

L’RCP rileva che al momento manca una documentazione clinica sufficiente per determinare le frequenze esatte, che possono variare con la dose e con il trattamento combinato. I gruppi di frequenza riportati di seguito seguono la sua tabella.

Molto comuni (≥1/10): leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o soppressione del midollo osseo (di solito reversibile se il clorambucile viene interrotto in tempo).

Comuni (≥1/100, <1/10): tumori ematologici secondari acuti (in particolare leucemia e sindrome mielodisplastica), soprattutto dopo trattamento a lungo termine; anemia; convulsioni nei bambini con sindrome nefrosica; disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e ulcerazione della bocca.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): eruzione cutanea.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): ipersensibilità come orticaria o edema angioneurotico dopo la prima dose o dopo dosi successive; convulsioni (focali e/o generalizzate) in bambini e adulti con dosi giornaliere terapeutiche o regimi a impulsi ad alte dosi, a cui i pazienti con anamnesi di disturbo convulsivo possono essere particolarmente suscettibili; epatotossicità, ittero; sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (un’eruzione cutanea che evolve in una malattia grave); piressia.

Molto rari (<1/10.000): insufficienza midollare irreversibile; disturbi del movimento come tremore, contrazioni muscolari e mioclono senza convulsioni; neuropatia periferica; fibrosi polmonare interstiziale e polmonite interstiziale; cistite sterile.

Non nota: amenorrea, azoospermia.

Occasionalmente è stata segnalata fibrosi polmonare interstiziale grave in pazienti con leucemia linfatica cronica in trattamento prolungato; può regredire con l’interruzione del clorambucile.

• Vaccini vivi: non raccomandati nei pazienti immunodepressi, perché l’immunizzazione può causare un’infezione.
• Analoghi nucleosidici purinici (fludarabina, pentostatina, cladribina): aumentano la citotossicità del clorambucile ex vivo. La loro associazione con agenti alchilanti ha dato in clinica alti tassi di risposta della malattia, ma anche tassi più elevati di tossicità ematologica.
• Fenilbutazone: gli studi sugli animali indicano che i pazienti che lo assumono possono necessitare di una dose standard più bassa di clorambucile, perché la sua tossicità può aumentare.
• Cibo: assunto a stomaco vuoto, perché il cibo riduce la biodisponibilità. DrugBank consiglia di evitare l’echinacea (da usare con cautela, se proprio, nei pazienti in terapia immunosoppressiva) e di bere molti liquidi.

Il clorambucile è un medicinale citotossico attivo. Viene somministrato solo sotto la supervisione di un servizio di oncologia specializzato dotato di strutture per il monitoraggio regolare degli effetti biochimici clinici ed ematologici durante e dopo il trattamento. L’RCP rimanda alla letteratura pertinente per gli schemi di trattamento dettagliati. Le compresse si assumono per via orale a stomaco vuoto, almeno un’ora prima o tre ore dopo i pasti, perché un pH gastrico elevato riduce in modo significativo la biodisponibilità.

Malattia di Hodgkin

Come agente singolo per il trattamento palliativo della malattia avanzata, la dose usuale è di 0,1–0,2 mg/kg al giorno per 4–8 settimane. Di solito viene usato in terapia di associazione, con vari schemi, ed è stato impiegato come alternativa alla mostarda azotata con minore tossicità ma risultati simili.

Linfoma non-Hodgkin

Come agente singolo, la dose iniziale raccomandata è di 0,1–0,2 mg/kg al giorno per 4–8 settimane, seguita da un mantenimento con una dose giornaliera più bassa o con cicli intermittenti. È utile nel linfoma linfocitico diffuso e nei pazienti che hanno una recidiva dopo la radioterapia. Nel linfoma non-Hodgkin linfocitico avanzato non vi erano differenze significative nel tasso di risposta globale tra la terapia con un singolo agente e quella di associazione.

Leucemia linfatica cronica

• Il trattamento di solito inizia quando compaiono sintomi o l’emocromo mostra una funzione midollare compromessa (ma non insufficienza midollare).
• La dose iniziale è di 0,15 mg/kg al giorno fino a quando la conta totale dei leucociti è scesa a 10.000 per µl. Il trattamento può essere ripreso quattro settimane dopo la fine del primo ciclo con 0,1 mg/kg al giorno.
• In alcuni pazienti, di solito dopo due anni, la conta dei leucociti torna normale, la milza e i linfonodi ingrossati non sono più palpabili e i linfociti nel midollo osseo scendono sotto il 20%.
• I pazienti con insufficienza midollare vengono trattati prima con prednisolone e il clorambucile non viene iniziato finché il midollo non mostra segni di rigenerazione.
• La somministrazione intermittente ad alte dosi e quella giornaliera non differivano in modo significativo per risposta né per frequenza degli effetti indesiderati.

Macroglobulinemia di Waldenström

Il clorambucile è uno dei trattamenti di scelta. La dose iniziale raccomandata è di 6–12 mg al giorno fino alla comparsa di leucopenia, poi di 2–8 mg al giorno a tempo indeterminato.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: non si ritiene necessario un aggiustamento della dose, anche se non sono stati condotti studi formali.
• Compromissione epatica: i pazienti vengono monitorati attentamente per segni di tossicità. Poiché il clorambucile è metabolizzato principalmente nel fegato, in caso di compromissione grave si deve considerare una riduzione della dose, ma non ci sono dati sufficienti per una raccomandazione specifica.
• Bambini: il clorambucile può essere usato nella malattia di Hodgkin e nel linfoma non-Hodgkin nei bambini, con schemi simili a quelli degli adulti.
• Anziani: nessuno studio specifico. La funzione renale ed epatica deve essere monitorata con cautela in caso di compromissione significativa e il trattamento di solito inizia all’estremità inferiore dell’intervallo di dose.

Soppressione del midollo osseo

Il clorambucile può causare una soppressione irreversibile del midollo osseo, per cui l’emocromo viene eseguito frequentemente. Una dose totale intorno a 6,5 mg/kg è associata a un rischio di danno midollare irreversibile. A dosi terapeutiche riduce i linfociti, con un effetto minore su neutrofili, piastrine ed emoglobina. Il farmaco non deve necessariamente essere interrotto alla prima riduzione dei neutrofili, ma la riduzione può proseguire per 10 giorni o più dopo l’ultima dose. Non deve essere somministrato a pazienti che hanno recentemente ricevuto radioterapia o altri agenti citotossici e, nei pazienti con funzione midollare depressa o infiltrazione linfocitaria del midollo, viene usato solo con cautela. In presenza di infiltrazione linfocitaria o di midollo ipoplastico, la dose giornaliera non deve superare 0,1 mg/kg.

Vaccini e trapianto di cellule staminali

I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti immunodepressi. I pazienti che potrebbero essere sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali non devono ricevere clorambucile a lungo termine.

Rischio di convulsioni

I bambini con sindrome nefrosica, i pazienti in regimi a impulsi ad alte dosi e i pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi possono avere un rischio aumentato di convulsioni e vengono monitorati attentamente dopo ogni dose.

Mutagenicità, cancerogenicità e tumori maligni secondari

Il clorambucile ha danneggiato cromatidi e cromosomi nell’uomo ed è cancerogeno negli animali. Sono stati segnalati tumori maligni secondari, di solito ematologici acuti (principalmente leucemia e sindrome mielodisplastica), soprattutto dopo trattamento a lungo termine. Nel tumore ovarico, gli agenti alchilanti incluso il clorambucile hanno aumentato in modo significativo l’incidenza di leucemia acuta, ed è stata segnalata leucemia mieloide acuta in una piccola percentuale di pazienti trattati con clorambucile come terapia adiuvante a lungo termine del tumore della mammella. Il rischio leucemogeno viene valutato rispetto al potenziale beneficio terapeutico.

Manipolazione sicura

L’RCP rimanda alla sua sezione 6.6 per la manipolazione sicura di questo medicinale citotossico.

Lattosio

Ogni compressa contiene 67,65 mg di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: come per tutta la chemioterapia citotossica, si raccomandano adeguate precauzioni contraccettive quando uno dei partner assume clorambucile e la coppia deve essere informata che esso agisce sulle cellule germinali.
• Gravidanza: da evitare durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, a meno che il medico non lo ritenga assolutamente essenziale. Come altri agenti citotossici, è potenzialmente teratogeno.
• Allattamento: le madri che lo ricevono non devono allattare.
• Fertilità: sono stati segnalati soppressione ovarica e amenorrea. È stata osservata azoospermia, con una dose totale di almeno 400 mg stimata come necessaria; nei pazienti con linfoma è stato osservato un recupero variabile della spermatogenesi dopo dosi totali di 410–2.600 mg.

Effetto sulla guida

Non sono disponibili informazioni sull’effetto del clorambucile sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C nel contenitore originale. Poiché le compresse devono rimanere refrigerate, la catena del freddo si applica dalla spedizione fino al paziente o alla clinica. Sono confezionate in flaconi di vetro ambrato (tipo III) con chiusura di polietilene a prova di bambino, contenenti 25 o 50 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), per l’uso sotto la supervisione di un servizio di oncologia specializzato. Le compresse vengono assunte a domicilio, quindi sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione, con consegna in catena del freddo perché vengono conservate a 2–8 °C.