Chloorambucil

Chloorambucil is een aromatisch derivaat van stikstofmosterd en een bifunctioneel alkylerend middel. Het cytotoxische effect is te danken aan zowel chloorambucil zelf als aan de belangrijkste metaboliet, fenylazijnzuurmosterd (PAAM). Het is niet specifiek voor de celcyclus.

Werkingsmechanisme

• Alkylering en kruisverbindingen: chloorambucil bindt alkylgroepen aan DNA-basen en vormt kruisverbindingen tussen DNA-strengen (DrugBank: guaninebasen), zodat de strengen zich niet kunnen scheiden voor replicatie of transcriptie. Verkeerde paring van nucleotiden kan ook tot mutaties leiden.
• Apoptose: naast het verstoren van de DNA-replicatie induceert het apoptose door ophoping van cytosolair p53 en de daaropvolgende activering van Bax, een bevorderaar van apoptose.
• Actieve metaboliet: PAAM heeft bij dieren alkylerende activiteit en draagt bij aan het cytotoxische effect.
• Resistentie: resistentie tegen stikstofmosterden is in verband gebracht met een veranderd transport van deze middelen en hun metabolieten door multidrugresistentie-eiwitten, een veranderde kinetiek van de vorming van DNA-kruisverbindingen en veranderingen in apoptose en DNA-herstel. Chloorambucil is geen substraat van MRP1 (ABCC1), maar de glutathionconjugaten ervan zijn substraten van MRP1 (ABCC1) en MRP2 (ABCC2).

Farmacokinetiek

• Absorptie: goed geabsorbeerd door passieve diffusie in de darm en meetbaar binnen 15–30 minuten. De orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 70–100% na enkelvoudige doses van 10–200 mg. Bij 12 patiënten die 0,2 mg/kg kregen, werd de maximale plasmaconcentratie 0,25–2 uur na de dosis bereikt, en de variabiliteit tussen patiënten was relatief klein. Voedsel verlaagt de absorptie: bij 10 patiënten verlengde het de mediane tijd tot de piek tot meer dan het dubbele, verlaagde het de maximale concentratie met meer dan 50% en verlaagde het de gemiddelde AUC met ongeveer 27%.
• Distributie: distributievolume ongeveer 0,14–0,24 l/kg. Chloorambucil bindt covalent aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine (98%), en aan rode bloedcellen.
• Metabolisme: uitgebreid levermetabolisme door mono-dichloorethylering en β-oxidatie vormt PAAM, de belangrijkste metaboliet. Chloorambucil en PAAM worden in vivo afgebroken tot monohydroxy- en dihydroxyderivaten, en chloorambucil reageert met glutathion tot mono- en diglutathionylconjugaten. Na ongeveer 0,2 mg/kg via de mond verscheen PAAM bij sommige patiënten na 15 minuten in het plasma en piekte het binnen 1–3 uur.
• Eliminatie: terminale halfwaardetijd 1,3–1,5 uur voor chloorambucil en ongeveer 1,8 uur voor PAAM. De renale uitscheiding van onveranderd geneesmiddel is zeer laag: minder dan 1% van de dosis van elk wordt binnen 24 uur in de urine gevonden, en de rest wordt voornamelijk uitgescheiden als monohydroxy- en dihydroxyderivaten.
• Speciale patiëntengroepen: er zijn geen formele studies naar nierfunctiestoornissen uitgevoerd; omdat de uitscheiding via de urine uiterst laag is, is de nier geen belangrijke eliminatieroute.

De indicaties volgen de Spaanse SmPC van Clorambucilo Aspen 2 mg filmomhulde tabletten. Chloorambucil is geïndiceerd voor de behandeling van:

• Ziekte van Hodgkin.
• Non-hodgkinlymfoom: bepaalde vormen.
• Chronische lymfatische leukemie.
• Macroglobulinemie van Waldenström.

• Gebruik bij patiënten met niet-maligne aandoeningen.
• Overgevoeligheid voor chloorambucil of voor een van de hulpstoffen.

De SmPC vermeldt dat de huidige klinische documentatie ontbreekt om de exacte frequenties te bepalen, die kunnen variëren met de dosis en met combinatiebehandeling. De onderstaande frequentiegroepen volgen de tabel daarvan.

Zeer vaak (≥1/10): leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie of beenmergsuppressie (meestal omkeerbaar als chloorambucil op tijd wordt gestaakt).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): acute secundaire hematologische maligniteiten (vooral leukemie en myelodysplastisch syndroom), met name na langdurige behandeling; anemie; convulsies bij kinderen met nefrotisch syndroom; maag-darmstelselaandoeningen zoals misselijkheid, braken, diarree en zweren in de mond.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): huiduitslag.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): overgevoeligheid zoals urticaria of angioneurotisch oedeem na de eerste of latere doses; convulsies (focaal en/of gegeneraliseerd) bij kinderen en volwassenen bij therapeutische dagdoses of pulsschema’s met hoge doses, waarvoor patiënten met een voorgeschiedenis van een convulsiestoornis bijzonder gevoelig kunnen zijn; hepatotoxiciteit, geelzucht; syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse (een huiduitslag die evolueert tot een ernstige aandoening); koorts.

Zeer zelden (<1/10.000): irreversibel beenmergfalen; bewegingsstoornissen zoals tremor, spiertrekkingen en myoclonus zonder convulsies; perifere neuropathie; interstitiële longfibrose en interstitiële pneumonie; steriele cystitis.

Niet bekend: amenorroe, azoöspermie.

Ernstige interstitiële longfibrose is af en toe gemeld bij patiënten met chronische lymfatische leukemie bij langdurige behandeling; het kan zich terugbilden wanneer chloorambucil wordt gestaakt.

• Levende vaccins: niet aanbevolen bij patiënten met immunosuppressie, omdat immunisatie een infectie kan veroorzaken.
• Purinenucleosideanalogen (fludarabine, pentostatine, cladribine): ze verhogen de cytotoxiciteit van chloorambucil ex vivo. Combinatie met alkylerende middelen heeft in de kliniek hoge responspercentages van de ziekte gegeven, maar ook hogere percentages hematologische toxiciteit.
• Fenylbutazon: dierstudies wijzen erop dat patiënten die het gebruiken mogelijk een lagere standaarddosis chloorambucil nodig hebben, omdat de toxiciteit ervan kan toenemen.
• Voedsel: in te nemen op een lege maag, omdat voedsel de biologische beschikbaarheid verlaagt. DrugBank adviseert echinacea te vermijden (met voorzichtigheid, indien al, te gebruiken bij patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen) en veel vocht te drinken.

Chloorambucil is een actief cytotoxisch geneesmiddel. Het wordt alleen gegeven onder toezicht van een gespecialiseerde oncologische afdeling met voorzieningen voor regelmatige controle van de klinische biochemische en hematologische effecten tijdens en na de behandeling. De SmPC verwijst voor de gedetailleerde behandelschema’s naar de relevante literatuur. De tabletten worden via de mond op een lege maag ingenomen, ten minste één uur vóór of drie uur na de maaltijd, omdat een hoge maag-pH de biologische beschikbaarheid aanzienlijk verlaagt.

Ziekte van Hodgkin

Als monotherapie voor palliatieve behandeling van gevorderde ziekte is de gebruikelijke dosis 0,1–0,2 mg/kg per dag gedurende 4–8 weken. Het wordt meestal gebruikt in combinatietherapie, met verschillende schema’s, en is gebruikt als alternatief voor stikstofmosterd met lagere toxiciteit maar vergelijkbare resultaten.

Non-hodgkinlymfoom

Als monotherapie is de aanbevolen aanvangsdosis 0,1–0,2 mg/kg per dag gedurende 4–8 weken, gevolgd door onderhoud met een lagere dagdosis of intermitterende kuren. Het is nuttig bij diffuus lymfocytair lymfoom en bij patiënten die na radiotherapie een recidief krijgen. Bij gevorderd lymfocytair non-hodgkinlymfoom waren er geen significante verschillen in het totale responspercentage tussen monotherapie en combinatietherapie.

Chronische lymfatische leukemie

• De behandeling begint meestal zodra symptomen optreden of het bloedbeeld een verminderde beenmergfunctie laat zien (maar geen beenmergfalen).
• De aanvangsdosis is 0,15 mg/kg per dag totdat het totale aantal leukocyten is gedaald tot 10.000 per µl. De behandeling kan vier weken na het einde van de eerste kuur worden hervat met 0,1 mg/kg per dag.
• Bij sommige patiënten, meestal na twee jaar, keert het aantal leukocyten terug naar normaal, zijn vergrote milt en lymfeklieren niet meer te voelen en dalen de lymfocyten in het beenmerg onder de 20%.
• Patiënten met beenmergfalen worden eerst behandeld met prednisolon, en met chloorambucil wordt pas begonnen wanneer het beenmerg tekenen van regeneratie vertoont.
• Intermitterende hoge dosering en dagelijkse dosering verschilden niet significant in respons of in de frequentie van bijwerkingen.

Macroglobulinemie van Waldenström

Chloorambucil is een van de behandelingen van keuze. De aanbevolen startdosis is 6–12 mg per dag totdat leukopenie optreedt, daarna 2–8 mg per dag onbeperkt.

Speciale patiëntengroepen

• Nierfunctiestoornis: een dosisaanpassing wordt niet nodig geacht, hoewel er geen formele studies zijn uitgevoerd.
• Leverfunctiestoornis: patiënten worden nauwlettend gecontroleerd op tekenen van toxiciteit. Omdat chloorambucil hoofdzakelijk in de lever wordt gemetaboliseerd, moet bij een ernstige stoornis een dosisverlaging worden overwogen, maar er zijn onvoldoende gegevens voor een specifieke aanbeveling.
• Kinderen: chloorambucil kan bij kinderen worden gebruikt voor de ziekte van Hodgkin en non-hodgkinlymfoom, met schema’s die vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen.
• Ouderen: geen specifieke studies. De nier- en leverfunctie moeten bij een significante stoornis met voorzichtigheid worden gecontroleerd, en de behandeling begint meestal aan de lage kant van het doseringsbereik.

Beenmergsuppressie

Chloorambucil kan onomkeerbare beenmergsuppressie veroorzaken, daarom wordt het bloedbeeld vaak gecontroleerd. Een totale dosis in de buurt van 6,5 mg/kg wordt geassocieerd met een risico op onomkeerbare beenmergschade. Bij therapeutische doses verlaagt het de lymfocyten, met minder effect op neutrofielen, bloedplaatjes en hemoglobine. Het geneesmiddel hoeft niet te worden gestaakt bij de eerste daling van de neutrofielen, maar de daling kan 10 dagen of langer na de laatste dosis aanhouden. Het mag niet worden gegeven aan patiënten die onlangs radiotherapie of andere cytotoxische middelen hebben gekregen, en wordt bij patiënten met een verminderde beenmergfunctie of lymfocytaire infiltratie van het beenmerg alleen met voorzichtigheid gebruikt. Bij lymfocytaire infiltratie of hypoplastisch beenmerg mag de dagdosis niet hoger zijn dan 0,1 mg/kg.

Vaccins en stamceltransplantatie

Levende vaccins worden niet aanbevolen bij patiënten met immunosuppressie. Patiënten die mogelijk een autologe stamceltransplantatie ondergaan, mogen niet langdurig chloorambucil krijgen.

Risico op convulsies

Kinderen met nefrotisch syndroom, patiënten die pulsschema’s met hoge doses krijgen en patiënten met een voorgeschiedenis van convulsiestoornissen kunnen een verhoogd risico op convulsies hebben en worden na elke dosis nauwlettend gecontroleerd.

Mutageniteit, carcinogeniteit en secundaire maligniteiten

Chloorambucil heeft bij mensen chromatiden en chromosomen beschadigd en is carcinogeen bij dieren. Er zijn secundaire maligniteiten gemeld, meestal acute hematologische (vooral leukemie en myelodysplastisch syndroom), met name na langdurige behandeling. Bij ovariumkanker verhoogden alkylerende middelen, waaronder chloorambucil, de incidentie van acute leukemie significant, en acute myeloïde leukemie is gemeld bij een klein percentage patiënten dat chloorambucil kreeg als langdurige adjuvante behandeling van borstkanker. Het leukemogene risico wordt afgewogen tegen het mogelijke therapeutische voordeel.

Veilig omgaan met het geneesmiddel

De SmPC verwijst naar rubriek 6.6 voor het veilig omgaan met dit cytotoxische geneesmiddel.

Lactose

Elke tablet bevat 67,65 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit middel niet gebruiken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: net als bij alle cytotoxische chemotherapie worden adequate anticonceptiemaatregelen aanbevolen wanneer een van beide partners chloorambucil gebruikt, en het paar moet worden verteld dat het de kiemcellen aantast.
• Zwangerschap: te vermijden tijdens de zwangerschap, vooral in het eerste trimester, tenzij de arts het absoluut noodzakelijk acht. Zoals andere cytotoxische middelen is het potentieel teratogeen.
• Borstvoeding: moeders die het krijgen mogen geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: ovariumsuppressie en amenorroe zijn gemeld. Azoöspermie is waargenomen, waarbij een totale dosis van ten minste 400 mg naar schatting nodig is; bij lymfoompatiënten werd na totale doses van 410–2.600 mg een wisselend herstel van de spermatogenese waargenomen.

Invloed op het rijden

Er is geen informatie beschikbaar over het effect van chloorambucil op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C in de oorspronkelijke verpakking. Omdat de tabletten gekoeld moeten blijven, geldt de koude keten vanaf de verzending tot aan de patiënt of de kliniek. Ze zijn verpakt in flessen van amberkleurig glas (type III) met een kindveilige sluiting van polyethyleen, met 25 of 50 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar.

Alleen op recept (Rx), voor gebruik onder toezicht van een gespecialiseerde oncologische afdeling. De tabletten worden thuis ingenomen en worden daarom op recept aan de patiënt of aan de behandelende kliniek geleverd, met levering in de koude keten omdat ze bij 2–8 °C worden bewaard.