Chlorambucil

Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat und ein bifunktionelles alkylierendes Mittel. Seine zytotoxische Wirkung beruht sowohl auf Chlorambucil selbst als auch auf seinem Hauptmetaboliten Phenylessigsäure-Mustard (PAAM). Es ist zellzyklusunspezifisch.

Wirkmechanismus

• Alkylierung und Quervernetzung: Chlorambucil bindet Alkylgruppen an DNA-Basen und vernetzt DNA-Stränge quer (DrugBank: Guaninbasen), sodass sich die Stränge für Replikation oder Transkription nicht trennen können. Fehlpaarungen von Nukleotiden können außerdem zu Mutationen führen.
• Apoptose: Neben der Störung der DNA-Replikation löst es durch die Anreicherung von zytosolischem p53 und die anschließende Aktivierung von Bax, einem Förderer der Apoptose, Apoptose aus.
• Aktiver Metabolit: PAAM besitzt bei Tieren alkylierende Aktivität und trägt zur zytotoxischen Wirkung bei.
• Resistenz: Die Resistenz gegen Stickstofflost-Verbindungen wird mit einem veränderten Transport dieser Substanzen und ihrer Metaboliten durch Multidrug-Resistance-Proteine, einer veränderten Kinetik der Bildung von DNA-Quervernetzungen sowie Veränderungen bei Apoptose und DNA-Reparatur in Verbindung gebracht. Chlorambucil ist kein Substrat von MRP1 (ABCC1), seine Glutathion-Konjugate sind jedoch Substrate von MRP1 (ABCC1) und MRP2 (ABCC2).

Pharmakokinetik

• Resorption: gut resorbiert durch passive Diffusion im Darm und innerhalb von 15–30 Minuten messbar. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt nach Einzeldosen von 10–200 mg etwa 70–100 %. Bei 12 Patienten, die 0,2 mg/kg erhielten, wurde die maximale Plasmakonzentration 0,25–2 Stunden nach der Dosis erreicht, und die Variabilität zwischen den Patienten war relativ gering. Nahrung verringert die Resorption: Bei 10 Patienten verlängerte sie die mediane Zeit bis zum Maximum auf mehr als das Doppelte, senkte die maximale Konzentration um über 50 % und verringerte die mittlere AUC um etwa 27 %.
• Verteilung: Verteilungsvolumen etwa 0,14–0,24 l/kg. Chlorambucil bindet kovalent an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (98 %), und an rote Blutkörperchen.
• Metabolismus: Der ausgedehnte hepatische Metabolismus durch Mono-Dichlorethylierung und β-Oxidation bildet PAAM, den Hauptmetaboliten. Chlorambucil und PAAM werden in vivo zu Monohydroxy- und Dihydroxy-Derivaten abgebaut, und Chlorambucil reagiert mit Glutathion unter Bildung von Mono- und Diglutathionyl-Konjugaten. Nach etwa 0,2 mg/kg oral trat PAAM bei einigen Patienten nach 15 Minuten im Plasma auf und erreichte innerhalb von 1–3 Stunden sein Maximum.
• Elimination: terminale Halbwertszeit 1,3–1,5 Stunden für Chlorambucil und etwa 1,8 Stunden für PAAM. Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz ist sehr gering: Weniger als 1 % der jeweiligen Dosis findet sich innerhalb von 24 Stunden im Urin, und der Rest wird hauptsächlich als Monohydroxy- und Dihydroxy-Derivate ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Es wurden keine formalen Studien bei Niereninsuffizienz durchgeführt; da die Ausscheidung über den Urin äußerst gering ist, ist die Niere kein wichtiger Eliminationsweg.

Die Anwendungsgebiete folgen der spanischen Fachinformation von Clorambucilo Aspen 2 mg Filmtabletten. Chlorambucil ist angezeigt zur Behandlung von:

• Morbus Hodgkin.
• Non-Hodgkin-Lymphom: bestimmte Formen.
• Chronische lymphatische Leukämie.
• Makroglobulinämie Waldenström.

• Anwendung bei Patienten mit nicht malignen Erkrankungen.
• Überempfindlichkeit gegen Chlorambucil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Laut Fachinformation fehlt derzeit die klinische Dokumentation, um die genauen Häufigkeiten zu bestimmen, die mit der Dosis und der Kombinationsbehandlung variieren können. Die nachstehenden Häufigkeitsgruppen folgen ihrer Tabelle.

Sehr häufig (≥1/10): Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie oder Knochenmarksuppression (in der Regel reversibel, wenn Chlorambucil rechtzeitig abgesetzt wird).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): akute sekundäre hämatologische Malignome (insbesondere Leukämie und myelodysplastisches Syndrom), vor allem nach Langzeitbehandlung; Anämie; Krampfanfälle bei Kindern mit nephrotischem Syndrom; Magen-Darm-Erkrankungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Mundulzeration.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hautausschlag.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Überempfindlichkeit wie Urtikaria oder angioneurotisches Ödem nach der ersten oder nach späteren Dosen; Krampfanfälle (fokal und/oder generalisiert) bei Kindern und Erwachsenen unter therapeutischen Tagesdosen oder Pulsschemata mit hohen Dosen, für die Patienten mit Krampfleiden in der Vorgeschichte besonders anfällig sein können; Hepatotoxizität, Gelbsucht; Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (ein Hautausschlag, der zu einer schweren Erkrankung fortschreitet); Fieber.

Sehr selten (<1/10.000): irreversibles Knochenmarkversagen; Bewegungsstörungen wie Tremor, Muskelzuckungen und Myoklonus ohne Krämpfe; periphere Neuropathie; interstitielle Lungenfibrose und interstitielle Pneumonie; sterile Zystitis.

Nicht bekannt: Amenorrhö, Azoospermie.

Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie unter längerer Behandlung wurde gelegentlich über eine schwere interstitielle Lungenfibrose berichtet; sie kann sich zurückbilden, wenn Chlorambucil abgesetzt wird.

• Lebendimpfstoffe: bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen, da die Immunisierung eine Infektion hervorrufen kann.
• Purinnukleosid-Analoga (Fludarabin, Pentostatin, Cladribin): Sie erhöhen die Zytotoxizität von Chlorambucil ex vivo. Ihre Kombination mit alkylierenden Mitteln hat in der Klinik hohe Ansprechraten der Erkrankung erbracht, aber auch höhere Raten hämatologischer Toxizität.
• Phenylbutazon: Tierstudien weisen darauf hin, dass Patienten, die es einnehmen, möglicherweise eine niedrigere Standarddosis von Chlorambucil benötigen, da dessen Toxizität zunehmen kann.
• Nahrung: auf nüchternen Magen einzunehmen, da Nahrung die Bioverfügbarkeit senkt. DrugBank rät, Echinacea zu meiden (bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie nur mit Vorsicht, wenn überhaupt, anzuwenden) und reichlich Flüssigkeit zu trinken.

Chlorambucil ist ein aktives zytotoxisches Arzneimittel. Es wird nur unter der Aufsicht einer spezialisierten onkologischen Abteilung angewendet, die über Einrichtungen zur regelmäßigen Überwachung der klinisch-biochemischen und hämatologischen Wirkungen während und nach der Behandlung verfügt. Für die detaillierten Behandlungsschemata verweist die Fachinformation auf die einschlägige Literatur. Die Tabletten werden oral auf nüchternen Magen eingenommen, mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach den Mahlzeiten, da ein hoher pH-Wert des Magens die Bioverfügbarkeit deutlich senkt.

Morbus Hodgkin

Als Monotherapie zur palliativen Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung beträgt die übliche Dosis 0,1–0,2 mg/kg täglich über 4–8 Wochen. Es wird in der Regel in der Kombinationstherapie mit verschiedenen Schemata angewendet und wurde als Alternative zu Stickstofflost mit geringerer Toxizität, aber ähnlichen Ergebnissen eingesetzt.

Non-Hodgkin-Lymphom

Als Monotherapie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,1–0,2 mg/kg täglich über 4–8 Wochen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einer niedrigeren Tagesdosis oder intermittierenden Behandlungszyklen. Es ist beim diffusen lymphozytischen Lymphom und bei Patienten nützlich, die nach einer Strahlentherapie ein Rezidiv erleiden. Beim fortgeschrittenen lymphozytischen Non-Hodgkin-Lymphom gab es keine signifikanten Unterschiede in der Gesamtansprechrate zwischen Monotherapie und Kombinationstherapie.

Chronische lymphatische Leukämie

• Die Behandlung beginnt in der Regel, sobald Symptome auftreten oder das Blutbild eine beeinträchtigte Knochenmarkfunktion zeigt (aber kein Knochenmarkversagen).
• Die Anfangsdosis beträgt 0,15 mg/kg täglich, bis die Gesamtleukozytenzahl auf 10.000 pro µl gesunken ist. Die Behandlung kann vier Wochen nach Ende des ersten Behandlungszyklus mit 0,1 mg/kg täglich wieder aufgenommen werden.
• Bei einigen Patienten, in der Regel nach zwei Jahren, normalisiert sich die Leukozytenzahl, vergrößerte Milz und Lymphknoten sind nicht mehr tastbar, und die Lymphozyten im Knochenmark fallen unter 20 %.
• Patienten mit Knochenmarkversagen werden zunächst mit Prednisolon behandelt, und mit Chlorambucil wird erst begonnen, wenn das Knochenmark Zeichen der Regeneration zeigt.
• Intermittierende Hochdosis- und tägliche Dosierung unterschieden sich weder im Ansprechen noch in der Häufigkeit von Nebenwirkungen signifikant.

Makroglobulinämie Waldenström

Chlorambucil gehört zu den Behandlungen der Wahl. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 6–12 mg täglich, bis eine Leukopenie auftritt, danach 2–8 mg täglich auf unbestimmte Zeit.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten, obwohl keine formalen Studien durchgeführt wurden.
• Leberinsuffizienz: Die Patienten werden engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht. Da Chlorambucil hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sollte bei schwerer Leberinsuffizienz eine Dosisreduktion erwogen werden; für eine spezifische Empfehlung liegen jedoch nicht genügend Daten vor.
• Kinder: Chlorambucil kann bei Kindern mit Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphom mit ähnlichen Schemata wie bei Erwachsenen angewendet werden.
• Ältere Patienten: keine spezifischen Studien. Nieren- und Leberfunktion sollten bei erheblicher Beeinträchtigung mit Vorsicht überwacht werden, und die Behandlung beginnt in der Regel am unteren Ende des Dosisbereichs.

Knochenmarksuppression

Chlorambucil kann eine irreversible Knochenmarksuppression verursachen, weshalb häufig Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Eine Gesamtdosis in der Größenordnung von 6,5 mg/kg ist mit einem Risiko für irreversible Knochenmarkschäden verbunden. In therapeutischen Dosen senkt es die Lymphozyten, mit geringerer Wirkung auf Neutrophile, Thrombozyten und Hämoglobin. Das Arzneimittel muss beim ersten Abfall der Neutrophilen nicht abgesetzt werden, der Abfall kann jedoch nach der letzten Dosis 10 Tage oder länger anhalten. Es darf Patienten, die kürzlich eine Strahlentherapie oder andere zytotoxische Substanzen erhalten haben, nicht gegeben werden und wird bei Patienten mit herabgesetzter Knochenmarkfunktion oder lymphozytärer Infiltration des Knochenmarks nur mit Vorsicht angewendet. Bei lymphozytärer Infiltration oder hypoplastischem Knochenmark sollte die Tagesdosis 0,1 mg/kg nicht überschreiten.

Impfstoffe und Stammzelltransplantation

Lebendimpfstoffe werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen. Patienten, bei denen möglicherweise eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt wird, sollten nicht langfristig mit Chlorambucil behandelt werden.

Krampfrisiko

Kinder mit nephrotischem Syndrom, Patienten unter Pulsschemata mit hohen Dosen und Patienten mit Krampfleiden in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Krampfrisiko haben und werden nach jeder Dosis engmaschig überwacht.

Mutagenität, Karzinogenität und sekundäre Malignome

Chlorambucil hat beim Menschen Chromatiden und Chromosomen geschädigt und ist bei Tieren karzinogen. Es wurden sekundäre Malignome berichtet, in der Regel akute hämatologische (vor allem Leukämie und myelodysplastisches Syndrom), besonders nach Langzeitbehandlung. Beim Ovarialkarzinom erhöhten alkylierende Mittel einschließlich Chlorambucil die Inzidenz akuter Leukämie signifikant, und bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten, die Chlorambucil als adjuvante Langzeitbehandlung bei Brustkrebs erhielten, wurde über akute myeloische Leukämie berichtet. Das leukämogene Risiko wird gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen.

Sicherer Umgang

Für den sicheren Umgang mit diesem zytotoxischen Arzneimittel verweist die Fachinformation auf ihren Abschnitt 6.6.

Lactose

Jede Tablette enthält 67,65 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden angemessene empfängnisverhütende Maßnahmen empfohlen, wenn einer der Partner Chlorambucil einnimmt, und das Paar sollte darüber informiert werden, dass es die Keimzellen beeinträchtigt.
• Schwangerschaft: während der Schwangerschaft zu vermeiden, insbesondere im ersten Trimester, es sei denn, der Arzt hält es für unbedingt erforderlich. Wie andere zytotoxische Substanzen ist es potenziell teratogen.
• Stillzeit: Mütter, die es erhalten, dürfen nicht stillen.
• Fertilität: Über Ovarialsuppression und Amenorrhö wurde berichtet. Azoospermie wurde beobachtet, wobei eine Gesamtdosis von mindestens 400 mg schätzungsweise erforderlich ist; bei Lymphompatienten wurde nach Gesamtdosen von 410–2.600 mg eine unterschiedliche Erholung der Spermatogenese beobachtet.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Chlorambucil auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C im Originalbehältnis aufbewahren. Da die Tabletten gekühlt bleiben müssen, gilt die Kühlkette vom Versand bis zum Patienten oder zur Klinik. Sie werden in Braunglasflaschen (Typ III) mit kindergesichertem Polyethylen-Verschluss geliefert, die 25 oder 50 Tabletten enthalten; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), zur Anwendung unter der Aufsicht einer spezialisierten onkologischen Abteilung. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert, mit Lieferung in der Kühlkette, da sie bei 2–8 °C gelagert werden.