Chlorambucil

Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la moutarde azotée et un agent alkylant bifonctionnel. Son effet cytotoxique est dû à la fois au chlorambucil lui-même et à son principal métabolite, la moutarde de l’acide phénylacétique (PAAM). Il n’est pas spécifique du cycle cellulaire.

Mécanisme d’action

• Alkylation et pontage : le chlorambucil fixe des groupements alkyle sur les bases de l’ADN et crée des ponts entre les brins d’ADN (DrugBank : bases guanine), de sorte que les brins ne peuvent pas se séparer pour la réplication ou la transcription. Un mésappariement des nucléotides peut aussi entraîner des mutations.
• Apoptose : en plus de perturber la réplication de l’ADN, il induit l’apoptose par l’accumulation de p53 cytosolique puis l’activation de Bax, un promoteur de l’apoptose.
• Métabolite actif : la PAAM possède une activité alkylante chez l’animal et contribue à l’effet cytotoxique.
• Résistance : la résistance aux moutardes azotées a été associée à une altération du transport de ces agents et de leurs métabolites par les protéines de résistance multidrogue, à une cinétique modifiée de formation des pontages de l’ADN, ainsi qu’à des modifications de l’apoptose et de la réparation de l’ADN. Le chlorambucil n’est pas un substrat de MRP1 (ABCC1), mais ses conjugués du glutathion sont des substrats de MRP1 (ABCC1) et de MRP2 (ABCC2).

Pharmacocinétique

• Absorption : bien absorbé par diffusion passive dans l’intestin et mesurable dans un délai de 15–30 minutes. La biodisponibilité orale est d’environ 70–100 % après des doses uniques de 10–200 mg. Chez 12 patients ayant reçu 0,2 mg/kg, la concentration plasmatique maximale a été atteinte 0,25–2 heures après la dose, et la variabilité entre patients était relativement faible. Les aliments diminuent l’absorption : chez 10 patients, ils ont plus que doublé le temps médian jusqu’au pic, réduit la concentration maximale de plus de 50 % et diminué l’ASC moyenne d’environ 27 %.
• Distribution : volume de distribution d’environ 0,14–0,24 l/kg. Le chlorambucil se lie de façon covalente aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (98 %), et aux globules rouges.
• Métabolisme : un important métabolisme hépatique par mono-dichloroéthylation et β-oxydation forme la PAAM, le principal métabolite. Le chlorambucil et la PAAM se dégradent in vivo en dérivés monohydroxylés et dihydroxylés, et le chlorambucil réagit avec le glutathion pour former des conjugués mono- et diglutathionyle. Après environ 0,2 mg/kg par voie orale, la PAAM est apparue dans le plasma de certains patients à 15 minutes et a atteint son pic en 1–3 heures.
• Élimination : demi-vie terminale de 1,3–1,5 heure pour le chlorambucil et d’environ 1,8 heure pour la PAAM. L’excrétion rénale du médicament inchangé est très faible : moins de 1 % de la dose de chacun est retrouvé dans les urines en 24 heures, et le reste est éliminé principalement sous forme de dérivés monohydroxylés et dihydroxylés.
• Populations particulières : aucune étude formelle n’a été menée en cas d’insuffisance rénale ; l’excrétion urinaire étant extrêmement faible, le rein n’est pas une voie d’élimination importante.

Les indications suivent le RCP espagnol de Clorambucilo Aspen 2 mg comprimés pelliculés. Le chlorambucil est indiqué dans le traitement de :

• Maladie de Hodgkin.
• Lymphome non hodgkinien : certaines formes.
• Leucémie lymphoïde chronique.
• Macroglobulinémie de Waldenström.

• Utilisation chez les patients atteints de maladies non malignes.
• Hypersensibilité au chlorambucil ou à l’un des excipients.

Le RCP indique que la documentation clinique actuelle est insuffisante pour déterminer les fréquences exactes, qui peuvent varier avec la dose et avec le traitement combiné. Les groupes de fréquence ci-dessous suivent son tableau.

Très fréquents (≥1/10) : leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie ou suppression de la moelle osseuse (généralement réversible si le chlorambucil est arrêté à temps).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hémopathies malignes secondaires aiguës (en particulier leucémie et syndrome myélodysplasique), surtout après un traitement prolongé ; anémie ; convulsions chez les enfants atteints de syndrome néphrotique ; troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée et ulcération buccale.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : éruption cutanée.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : hypersensibilité telle qu’urticaire ou œdème angioneurotique après la première dose ou des doses ultérieures ; convulsions (focales et/ou généralisées) chez les enfants et les adultes recevant des doses quotidiennes thérapeutiques ou des schémas en pulses à doses élevées, auxquelles les patients ayant des antécédents de trouble convulsif peuvent être particulièrement sensibles ; hépatotoxicité, ictère ; syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (une éruption cutanée qui évolue vers une maladie sévère) ; fièvre.

Très rares (<1/10 000) : insuffisance médullaire irréversible ; troubles du mouvement tels que tremblements, secousses musculaires et myoclonies sans convulsions ; neuropathie périphérique ; fibrose pulmonaire interstitielle et pneumonie interstitielle ; cystite stérile.

Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.

Une fibrose pulmonaire interstitielle sévère a été rapportée occasionnellement chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique sous traitement prolongé ; elle peut régresser à l’arrêt du chlorambucil.

• Vaccins vivants : non recommandés chez les patients immunodéprimés, car l’immunisation peut provoquer une infection.
• Analogues nucléosidiques puriques (fludarabine, pentostatine, cladribine) : ils augmentent la cytotoxicité du chlorambucil ex vivo. Leur association avec des agents alkylants a donné de forts taux de réponse de la maladie en clinique, mais aussi des taux plus élevés de toxicité hématologique.
• Phénylbutazone : des études chez l’animal indiquent que les patients qui en prennent peuvent avoir besoin d’une dose standard de chlorambucil plus faible, car sa toxicité peut augmenter.
• Aliments : à prendre à jeun, car les aliments diminuent la biodisponibilité. DrugBank conseille d’éviter l’échinacée (à utiliser avec prudence, voire pas du tout, chez les patients sous traitement immunosuppresseur) et de boire beaucoup de liquides.

Le chlorambucil est un médicament cytotoxique actif. Il n’est administré que sous la surveillance d’un service d’oncologie spécialisé disposant des moyens nécessaires pour surveiller régulièrement les effets biochimiques cliniques et hématologiques pendant et après le traitement. Le RCP renvoie à la littérature pertinente pour les schémas de traitement détaillés. Les comprimés se prennent par voie orale à jeun, au moins une heure avant ou trois heures après les repas, car un pH gastrique élevé diminue significativement la biodisponibilité.

Maladie de Hodgkin

En monothérapie pour le traitement palliatif de la maladie avancée, la dose habituelle est de 0,1–0,2 mg/kg par jour pendant 4–8 semaines. Il est généralement utilisé en association, avec divers schémas, et a été utilisé comme alternative à la moutarde azotée avec une toxicité moindre mais des résultats similaires.

Lymphome non hodgkinien

En monothérapie, la dose initiale recommandée est de 0,1–0,2 mg/kg par jour pendant 4–8 semaines, suivie d’un traitement d’entretien à dose quotidienne plus faible ou par cures intermittentes. Il est utile dans le lymphome lymphocytique diffus et chez les patients qui rechutent après une radiothérapie. Dans le lymphome non hodgkinien lymphocytique avancé, il n’y avait pas de différence significative du taux de réponse global entre la monothérapie et l’association.

Leucémie lymphoïde chronique

• Le traitement commence généralement lorsque des symptômes apparaissent ou que la numération sanguine montre une altération de la fonction de la moelle osseuse (mais pas une insuffisance médullaire).
• La dose initiale est de 0,15 mg/kg par jour jusqu’à ce que le nombre total de leucocytes soit tombé à 10 000 par µl. Le traitement peut être repris quatre semaines après la fin de la première cure, à 0,1 mg/kg par jour.
• Chez certains patients, généralement après deux ans, le nombre de leucocytes revient à la normale, la rate et les ganglions lymphatiques hypertrophiés ne sont plus palpables et les lymphocytes de la moelle osseuse tombent en dessous de 20 %.
• Les patients présentant une insuffisance médullaire sont d’abord traités par la prednisolone, et le chlorambucil n’est pas commencé tant que la moelle ne montre pas de signes de régénération.
• L’administration intermittente à doses élevées et l’administration quotidienne n’ont pas différé de façon significative en termes de réponse ni de fréquence des effets indésirables.

Macroglobulinémie de Waldenström

Le chlorambucil est l’un des traitements de choix. La dose de départ recommandée est de 6–12 mg par jour jusqu’à l’apparition d’une leucopénie, puis de 2–8 mg par jour sans limite de durée.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucune adaptation de la dose n’est jugée nécessaire, bien qu’aucune étude formelle n’ait été menée.
• Insuffisance hépatique : les patients sont étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité. Le chlorambucil étant métabolisé principalement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée en cas d’insuffisance sévère, mais les données sont insuffisantes pour une recommandation précise.
• Enfants : le chlorambucil peut être utilisé dans la maladie de Hodgkin et le lymphome non hodgkinien chez l’enfant, avec des schémas similaires à ceux de l’adulte.
• Sujets âgés : pas d’études spécifiques. La fonction rénale et hépatique doit être surveillée avec prudence en cas d’insuffisance significative, et le traitement commence généralement à l’extrémité inférieure de la plage de doses.

Suppression de la moelle osseuse

Le chlorambucil peut provoquer une suppression irréversible de la moelle osseuse ; des numérations sanguines sont donc effectuées fréquemment. Une dose totale de l’ordre de 6,5 mg/kg est associée à un risque de lésion médullaire irréversible. À doses thérapeutiques, il diminue les lymphocytes, avec un effet moindre sur les neutrophiles, les plaquettes et l’hémoglobine. Le médicament n’a pas besoin d’être arrêté dès la première baisse des neutrophiles, mais cette baisse peut se poursuivre pendant 10 jours ou plus après la dernière dose. Il ne doit pas être administré aux patients ayant récemment reçu une radiothérapie ou d’autres agents cytotoxiques, et chez les patients dont la fonction médullaire est déprimée ou dont la moelle présente une infiltration lymphocytaire, il n’est utilisé qu’avec prudence. En cas d’infiltration lymphocytaire ou de moelle hypoplasique, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg.

Vaccins et greffe de cellules souches

Les vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés. Les patients susceptibles de subir une greffe autologue de cellules souches ne doivent pas recevoir de chlorambucil au long cours.

Risque de convulsions

Les enfants atteints de syndrome néphrotique, les patients sous schémas en pulses à doses élevées et les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs peuvent présenter un risque accru de convulsions et sont étroitement surveillés après chaque dose.

Mutagénicité, cancérogénicité et tumeurs malignes secondaires

Le chlorambucil a endommagé des chromatides et des chromosomes chez l’homme et il est cancérogène chez l’animal. Des tumeurs malignes secondaires, généralement hématologiques aiguës (principalement leucémie et syndrome myélodysplasique), ont été rapportées, surtout après un traitement prolongé. Dans le cancer de l’ovaire, les agents alkylants, dont le chlorambucil, ont significativement augmenté l’incidence de leucémie aiguë, et une leucémie myéloïde aiguë a été rapportée chez un faible pourcentage de patients ayant reçu du chlorambucil en traitement adjuvant au long cours du cancer du sein. Le risque leucémogène est mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel.

Manipulation en toute sécurité

Le RCP renvoie à sa section 6.6 pour la manipulation en toute sécurité de ce médicament cytotoxique.

Lactose

Chaque comprimé contient 67,65 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates sont recommandées lorsque l’un des partenaires prend du chlorambucil, et le couple doit être informé qu’il affecte les cellules germinales.
• Grossesse : à éviter pendant la grossesse, surtout au premier trimestre, sauf si le médecin le juge absolument indispensable. Comme les autres agents cytotoxiques, il est potentiellement tératogène.
• Allaitement : les mères qui le reçoivent ne doivent pas allaiter.
• Fertilité : une suppression ovarienne et une aménorrhée ont été rapportées. Une azoospermie a été observée, une dose totale d’au moins 400 mg étant estimée nécessaire ; une récupération variable de la spermatogenèse a été observée chez des patients atteints de lymphome après des doses totales de 410–2 600 mg.

Effet sur la conduite

Aucune information n’est disponible sur l’effet du chlorambucil sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C dans le récipient d’origine. Les comprimés devant rester réfrigérés, la chaîne du froid s’applique de l’expédition jusqu’au patient ou à la clinique. Ils sont présentés en flacons de verre ambré (type III) avec un bouchon en polyéthylène de sécurité enfant, contenant 25 ou 50 comprimés ; tous les conditionnements ne sont pas forcément commercialisés.

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), pour une utilisation sous la surveillance d’un service d’oncologie spécialisé. Les comprimés sont pris à domicile ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, au patient ou à la clinique traitante, avec une livraison en chaîne du froid, car ils sont conservés à 2–8 °C.