Цетуксимаб

Цетуксимаб — химерне моноклональне антитіло класу IgG1, отримане за технологією рекомбінантної ДНК у лінії клітин ссавців (Sp2/0), спрямоване проти рецептора епідермального фактора росту (EGFR). Сигнальний шлях EGFR контролює виживання клітин, перебіг клітинного циклу, ангіогенез, міграцію та інвазію клітин, а сам рецептор часто гіперекспресується в колоректальних пухлинах і пухлинах голови та шиї. Займаючи рецептор, цетуксимаб не дає його природним факторам росту вмикати ці шляхи.

Механізм дії

• Блокада рецептора: цетуксимаб зв’язується з EGFR з афінністю, приблизно в 5–10 разів вищою, ніж у природних лігандів рецептора. Він приєднується до ліганд-зв’язувального домену (домен III), блокує зв’язування ліганду й не дає рецептору набути активної конформації. З іншими рецепторами родини HER він не зв’язується.
• Даун-регуляція: зв’язування викликає інтерналізацію комплексу антитіло–рецептор, що може призводити до даун-регуляції EGFR.
• Імунний ефект: цетуксимаб спрямовує цитотоксичні імунні ефекторні клітини на пухлинні клітини, що експресують EGFR (антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність, ADCC).
• Ефекти щодо пухлини: у лабораторних дослідженнях він пригнічує проліферацію пухлинних клітин, що експресують EGFR, та індукує апоптоз, зменшує вироблення ангіогенних факторів і блокує міграцію ендотеліальних клітин; у моделях на тваринах він зменшує неоваскуляризацію пухлини та метастазування. У лабораторних моделях він також посилював дію хіміотерапії та опромінення.
• Роль RAS: RAS — центральний передавач сигналу нижче за EGFR у сигнальному каскаді. Мутації генів RAS у гарячих точках екзонів 2, 3 і 4 роблять білки RAS постійно активними незалежно від сигналів EGFR, тому шлях залишається ввімкненим, навіть коли рецептор заблоковано. Саме тому при колоректальному раку потрібен дикий тип RAS у пухлині.

Фармакокінетика

• Залежність від дози: після внутрішньовенної інфузії цетуксимаб демонструє дозозалежну фармакокінетику при щотижневих дозах від 5 до 500 мг/м² площі поверхні тіла.
• Розподіл: після початкової дози 400 мг/м² середній об’єм розподілу приблизно відповідає об’єму судинного простору (2,9 л/м², діапазон 1,5–6,2 л/м²), а середня максимальна концентрація становить 185 ± 55 мкг/мл.
• Рівноважний стан: при щотижневій схемі (спочатку 400 мг/м², потім 250 мг/м² щотижня) стабільні рівні досягаються через три тижні монотерапії (середня пікова концентрація 155,8 мкг/мл і мінімальна концентрація 41,3 мкг/мл на 3-му тижні). При схемі кожні два тижні (500 мг/м²) стабільні рівні досягаються через п’ять тижнів (середня пікова концентрація 297 мкг/мл і мінімальна концентрація 31,0 мкг/мл на 5-му тижні).
• Метаболізм: як і інші антитіла, цетуксимаб розщеплюється шляхом білкового катаболізму (включно з лізосомальними шляхами та шляхами, опосередкованими мішенню) до невеликих пептидів і амінокислот.
• Виведення: середній кліренс становить 0,022 л/год на м² площі поверхні тіла, а період напіввиведення тривалий — від 70 до 100 годин.
• Особливі групи пацієнтів: популяційний аналіз не виявив клінічно значущого впливу раси, віку, статі, а також функції нирок чи печінки. Експозиція вища в жінок, що не було визнано клінічно значущим.

Erbitux дозволено до застосування в ЄС у таких випадках.

• Метастатичний колоректальний рак з диким типом RAS: пацієнти з метастатичним колоректальним раком з експресією рецептора епідермального фактора росту (EGFR) і диким типом RAS у трьох ситуаціях:
  • у комбінації з хіміотерапією на основі іринотекану;
  • як терапія першої лінії у комбінації з FOLFOX (фторурацил, фолінова кислота та оксаліплатин);
  • як монотерапія в пацієнтів, у яких була неефективною терапія на основі оксаліплатину та іринотекану і які не переносять іринотекан.
• Метастатичний колоректальний рак з мутацією BRAF V600E: дорослі, у комбінації з енкорафенібом і FOLFOX для терапії першої лінії, а також у комбінації з енкорафенібом у пацієнтів, які раніше отримували системну терапію.
• Плоскоклітинний рак голови та шиї: у комбінації з променевою терапією при місцевопоширеному захворюванні та у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини при рецидивному та/або метастатичному захворюванні.

При колоректальному раку перед початком застосування цетуксимабу необхідно підтвердити, що в пухлині дикий тип RAS (див. «Особливі застереження»). Для показання з мутацією BRAF V600E статус мутації визначають за допомогою діагностичного тесту з маркуванням CE або, якщо такого тесту немає, іншого валідованого тесту.

• Відомі тяжкі (3-го або 4-го ступеня) реакції гіперчутливості до цетуксимабу.
• Комбінація з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком з мутантним RAS або у пацієнтів, у яких статус RAS невідомий.
• Перед комбінованим лікуванням необхідно також враховувати протипоказання до хіміотерапії або променевої терапії, що застосовуються разом з цетуксимабом.

Основні побічні ефекти — шкірні реакції, що виникають у понад 80 % пацієнтів, гіпомагніємія, що виникає більш ніж у 10 %, та інфузійні реакції, які бувають легкими або помірними більш ніж у 10 % пацієнтів і тяжкими більш ніж в 1 %.

Дуже часті (≥1/10): гіпомагніємія; шкірні реакції (переважно акнеподібний висип і, рідше, свербіж, сухість шкіри, лущення, надмірний ріст волосся або ураження нігтів, наприклад пароніхія); легкі або помірні інфузійні реакції; мукозит, у деяких випадках тяжкий і подекуди з носовими кровотечами; підвищення активності печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, лужної фосфатази).

Часті (≥1/100 до <1/10): тяжкі інфузійні реакції, у деяких випадках зі смертельним наслідком; втома; зневоднення, особливо після діареї або мукозиту; гіпокальціємія; анорексія, яка може призводити до втрати маси тіла; головний біль; кон’юнктивіт; діарея; нудота; блювання.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): блефарит; кератит; тромбоз глибоких вен; тромбоемболія легеневої артерії; інтерстиціальне захворювання легень, яке може закінчитися смертю.

Дуже рідкісні (<1/10 000): синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Частота невідома: асептичний менінгіт; суперінфекція уражень шкіри.

Близько 15 % шкірних реакцій є тяжкими, включно з поодинокими випадками некрозу шкіри. Більшість із них з’являються в перші три тижні лікування і, як правило, минають без наслідків після припинення лікування, якщо дотримуватися рекомендованих коригувань дози. Шкірні ураження, спричинені цетуксимабом, можуть інфікуватися (наприклад, Staphylococcus aureus), що призводить до ускладнень, таких як целюліт, бешиха, стафілококовий синдром обпеченої шкіри, некротизуючий фасциїт або сепсис, які можуть закінчитися смертю.

Якщо цетуксимаб поєднують з іншим лікуванням, реакції супутнього лікування додаються до перелічених. При хіміотерапії на основі препаратів платини частіше трапляються тяжка лейкопенія або нейтропенія та подальші інфекції (фебрильна нейтропенія, пневмонія, сепсис); при фторпіримідинах частіше трапляються ішемія серця (включно з інфарктом міокарда та застійною серцевою недостатністю) і долонно-підошовний синдром; при капецитабіні та оксаліплатині тяжка діарея може траплятися частіше. При променевій терапії ділянки голови та шиї виникають звичайні променеві реакції (мукозит, променевий дерматит, утруднення ковтання, лейкопенія, головним чином лімфопенія), а в контрольованому дослідженні за участю 424 пацієнтів гострий променевий дерматит і мукозит та пізні події, пов’язані з опроміненням, були дещо частішими, ніж при самому лише опроміненні.

У комбінаціях з енкорафенібом при колоректальному раку з мутацією BRAF V600E найчастіші реакції (понад 25 %) були такими. З енкорафенібом (216 пацієнтів): втома, нудота, діарея, акнеподібний дерматит, біль у животі, біль у суглобах і скелетно-м’язовий біль, зниження апетиту, висип і блювання. З енкорафенібом і FOLFOX (259 пацієнтів): периферична нейропатія, нейтропенія, нудота, втома, анемія, діарея, блювання, зниження апетиту, висип, тромбоцитопенія, біль у животі, кровотеча, біль у суглобах і скелетно-м’язовий біль, лихоманка, закреп, запалення слизових оболонок та інфекція. Усі досліджувані препарати було скасовано через небажану реакцію в 1,9 % і 3,5 % пацієнтів відповідно.

Було проведено лише одне формальне дослідження взаємодій — з іринотеканом; решта наведених нижче взаємодій відома з досвіду комбінованого лікування.

• Хіміотерапія на основі препаратів платини: тяжка лейкопенія або нейтропенія можуть траплятися частіше, з більшою кількістю інфекційних ускладнень (фебрильна нейтропенія, пневмонія, сепсис), ніж при самій лише платиновмісній хіміотерапії.
• Фторпіримідини (наприклад, фторурацил і капецитабін): ішемія серця, включно з інфарктом міокарда та застійною серцевою недостатністю, і долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія) траплялися частіше, ніж при самих лише фторпіримідинах.
• Капецитабін з оксаліплатином (XELOX): тяжка діарея може траплятися частіше.
• Оксаліплатин при пухлинах з мутацією RAS або невідомим статусом RAS: комбінація протипоказана (див. «Протипоказання»).
• Іринотекан: у формальному дослідженні не виявлено змін фармакокінетики цетуксимабу після одноразової дози іринотекану (350 мг/м²) і змін фармакокінетики іринотекану при введенні цетуксимабу.
• Послідовність введення: хіміотерапію проводять не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу, а енкорафеніб приймають до початку інфузії цетуксимабу.
• Інших формальних досліджень взаємодій у людей не проводили.

Erbitux слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. За пацієнтами уважно спостерігають під час інфузії та щонайменше 1 годину після неї; має бути доступне реанімаційне обладнання. Щонайменше за 1 годину до першої інфузії пацієнти отримують премедикацію антигістамінним препаратом і кортикостероїдом; її рекомендується проводити і перед усіма наступними інфузіями. Розчин вводять внутрішньовенно за допомогою інфузійного насоса, гравітаційної крапельної системи або шприцевого насоса, а дозу розраховують за площею поверхні тіла.

Рекомендована доза

• Метастатичний колоректальний рак з диким типом RAS (з хіміотерапією або як монотерапія): або щотижня — 400 мг/м² для першої дози та 250 мг/м² для кожної наступної щотижневої дози; або кожні два тижні — по 500 мг/м² щоразу. Перед початком лікування необхідно підтвердити дикий тип RAS (KRAS і NRAS), який визначає досвідчена лабораторія за допомогою валідованих методів, що виявляють мутації в екзонах 2, 3 і 4.
• Метастатичний колоректальний рак з мутацією BRAF V600E: з енкорафенібом у пацієнтів, які раніше отримували системну терапію, щотижня — 400 мг/м² для найпершої дози й далі по 250 мг/м² щотижня; з енкорафенібом і FOLFOX — кожні два тижні по 500 мг/м² щоразу. Перед лікуванням необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600E. Дози та корекція доз енкорафенібу й хіміотерапії визначаються їхньою власною інформацією про препарат.
• Колоректальний рак, тривалість: рекомендується продовжувати лікування до прогресування основного захворювання.
• Місцевопоширений рак голови та шиї, з променевою терапією: цетуксимаб починають за один тиждень до променевої терапії та продовжують до завершення періоду опромінення. Його вводять щотижня: 400 мг/м² для першої дози та 250 мг/м² для кожної наступної щотижневої дози.
• Рецидивний та/або метастатичний рак голови та шиї, з хіміотерапією на основі препаратів платини: цетуксимаб вводять разом із хіміотерапією, а потім продовжують окремо як підтримувальну терапію до прогресування захворювання — або щотижня (спочатку 400 мг/м², потім 250 мг/м² щотижня), або кожні два тижні (по 500 мг/м² щоразу).

Швидкість і час інфузії

• Першу дозу вводять повільно, щоб знизити ризик інфузійних реакцій; рекомендована тривалість інфузії — 120 хвилин. Наступні інфузії не повинні проводитися швидше ніж 10 мг/хв.
• Якщо перша інфузія добре переноситься, рекомендована тривалість інфузії становить 60 хвилин для щотижневої дози 250 мг/м² і 120 хвилин для дози 500 мг/м² кожні два тижні.
• Хіміотерапію проводять не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу. Енкорафеніб приймають до початку інфузії цетуксимабу.
• Після легкої або помірної інфузійної реакції швидкість інфузії можна знизити й підтримувати зниженою під час усіх наступних інфузій.

Корекція дози при шкірних реакціях

• При тяжкій шкірній реакції (3-го ступеня або вище) або реакції, яку пацієнт не переносить, цетуксимаб необхідно призупинити; лікування можна відновити лише після покращення реакції до 2-го ступеня.
• Після першої тяжкої реакції лікування можна відновити в попередній дозі.
• Після другої тяжкої реакції лікування відновлюють зі зниженням дози на 20 % (200 мг/м² при щотижневій схемі, 400 мг/м² при схемі кожні два тижні).
• Після третьої тяжкої реакції лікування відновлюють зі зниженням дози на 40 % (150 мг/м² щотижня, 300 мг/м² кожні два тижні).
• Четверта тяжка реакція або реакція, що не покращується до 2-го ступеня під час перерви, потребує остаточного припинення.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна; досвід застосування в пацієнтів віком 75 років і старших обмежений.
• Порушення функції нирок: вивчали пацієнтів із легким (кліренс креатиніну від 60 до менш ніж 90 мл/хв) і помірним (від 30 до менш ніж 60 мл/хв) порушенням; цетуксимаб не оцінювали при тяжкому порушенні функції нирок (від 15 до менш ніж 30 мл/хв) і термінальній стадії хвороби нирок.
• Порушення функції печінки: вивчали легке порушення; вплив помірного або тяжкого порушення не оцінювали.
• Гематологічні порушення: цетуксимаб не вивчали в пацієнтів із попередньо наявними гематологічними порушеннями.
• Діти та підлітки: за дозволеними показаннями цетуксимаб у педіатричній популяції не має релевантного застосування.

При колоректальному раку необхідний дикий тип RAS

Цетуксимаб не можна застосовувати для лікування колоректального раку, якщо в пухлині є мутація RAS або якщо статус RAS невідомий. Перед початком лікування має бути підтверджено наявність дикого типу RAS (як KRAS, так і NRAS, екзони 2, 3 і 4), а тест має виконувати досвідчена лабораторія за допомогою валідованих методів. Клінічні дослідження показують негативне співвідношення користі та ризику при пухлинах з мутаціями RAS: додавання цетуксимабу до FOLFOX4 негативно впливало на виживаність без прогресування та загальну виживаність. Комбінація цетуксимабу з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, протипоказана пацієнтам з мутантним або невідомим статусом RAS. Для показання з мутацією BRAF V600E перед лікуванням також необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600E.

Інфузійні та анафілактичні реакції

• Тяжкі інфузійні реакції, включно з анафілактичними, можуть виникати часто й у деяких випадках закінчувалися смертю. Вони можуть початися під час першої інфузії, через кілька годин після неї або під час наступних інфузій і можуть виникати попри премедикацію. Симптоми можуть включати бронхоспазм, кропив’янку, підвищення або зниження артеріального тиску, втрату свідомості або шок; у рідкісних випадках спостерігали стенокардію, інфаркт міокарда або зупинку серця. Синдром вивільнення цитокінів зазвичай з’являється протягом години після інфузії й, як правило, найбільш виражений під час першої інфузії.
• Пацієнтів слід попередити, що симптоми можуть з’явитися із запізненням, і сказати їм звернутися до лікаря, якщо вони помітять будь-яку ознаку реакції.
• Тяжка реакція потребує негайного й остаточного припинення цетуксимабу та може потребувати невідкладного лікування.
• Ризик анафілаксії значно вищий у пацієнтів з алергією на червоне м’ясо або укуси кліщів в анамнезі чи з позитивними тестами на IgE-антитіла до цетуксимабу (α-1-3-галактоза). У таких пацієнтів цетуксимаб вводять лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику з урахуванням альтернативних методів лікування, під пильним наглядом добре навченого персоналу й за наявності напоготові реанімаційного обладнання.
• Першу дозу вводять повільно, уважно контролюючи життєві показники щонайменше 2 години. Якщо реакція виникає протягом перших 15 хвилин першої інфузії, інфузію припиняють і проводять ретельну оцінку співвідношення користі та ризику, зокрема щодо того, чи можуть у пацієнта бути попередньо наявні IgE-антитіла, перш ніж вводити наступну інфузію.
• При реакції пізніше під час інфузії або під час наступної інфузії: 1-й ступінь — продовжувати повільну інфузію під пильним наглядом; 2-й ступінь — продовжувати повільно й негайно лікувати симптоми; 3-й або 4-й ступінь — негайно припинити інфузію, активно лікувати симптоми й більше не застосовувати цетуксимаб.
• Легкі або помірні реакції (лихоманка, озноб, запаморочення, задишка) дуже часті, головним чином під час першої інфузії. Потрібне ретельне спостереження, особливо при першій дозі та в пацієнтів зі зниженим функціональним статусом або наявним захворюванням серця чи легень.

Шкірні реакції

Шкірні реакції дуже часті й можуть ставати тяжкими, особливо у комбінації з хіміотерапією. Ризик вторинної інфекції, головним чином бактеріальної, підвищений; повідомляли про випадки стафілококового синдрому обпеченої шкіри, некротизуючого фасциїту та сепсису, деякі з яких закінчилися смертю. Згідно з клінічними настановами, слід розглянути профілактичне призначення пероральних антибіотиків тетрациклінового ряду (від 6 до 8 тижнів) і крему з гідрокортизоном 1 % із зволожувальним засобом; для лікування цих реакцій застосовували топічні кортикостероїди середньої та високої активності або пероральні тетрацикліни. Призупинення та зниження дози при тяжких реакціях описано в розділі «Застосування та дозування».

Порушення електролітного балансу

У багатьох пацієнтів рівень магнію в сироватці поступово знижується й може призвести до тяжкої гіпомагніємії, яка оборотна після відміни цетуксимабу. Гіпокаліємія може виникнути після діареї, а також може розвинутися гіпокальціємія; тяжка гіпокальціємія може траплятися частіше у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини. Електроліти сироватки вимірюють до лікування та періодично під час нього й за потреби поповнюють.

Інтерстиціальне захворювання легень

Повідомляли про інтерстиціальне захворювання легень, зокрема зі смертельним наслідком, переважно в пацієнтів із Японії; у смертельних випадках часто були наявні супутня хіміотерапія, відома як причина цього стану, та наявне захворювання легень. За пацієнтами з такими факторами ризику ведуть ретельне спостереження. Нова задишка, кашель, лихоманка або підозрілі дані візуалізаційних досліджень потребують термінового обстеження, а цетуксимаб необхідно відмінити, якщо діагностовано інтерстиціальне захворювання легень.

Нейтропенія та інфекції

При хіміотерапії на основі препаратів платини ризик тяжкої нейтропенії вищий; вона може призвести до фебрильної нейтропенії, пневмонії або сепсису. Рекомендується ретельне спостереження, особливо в пацієнтів зі шкірними ураженнями, мукозитом або діареєю, які можуть полегшувати розвиток інфекції.

Серцево-судинні порушення

У дослідженнях цетуксимабу, включно з дослідженнями при плоскоклітинному раку голови та шиї й при колоректальній карциномі, спостерігали підвищену частоту тяжких, іноді смертельних серцево-судинних подій і смертей, що виникли на тлі лікування; в окремих дослідженнях це було пов’язано з віком 65 років і старше або з функціональним статусом. Перед призначенням враховують серцево-судинний і функціональний статус пацієнта та будь-яку супутню кардіотоксичну терапію, наприклад фторпіримідини.

Порушення з боку органа зору

Пацієнтів з ознаками кератиту (гостре або таке, що посилюється, запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, нечіткий зір, біль в оці або почервоніння ока) слід негайно направити до офтальмолога. Якщо підтверджено виразковий кератит, цетуксимаб призупиняють або відміняють; якщо діагностовано кератит, ретельно зважують користь і ризики продовження лікування. Потрібна обережність у пацієнтів із кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі; носіння контактних лінз є фактором ризику.

Лабораторні межі та інші групи пацієнтів

Цетуксимаб не вивчали в пацієнтів із рівнем гемоглобіну нижче 9 г/дл, кількістю лейкоцитів нижче 3 000/мм³, абсолютною кількістю нейтрофілів нижче 1 500/мм³ або кількістю тромбоцитів нижче 100 000/мм³. Досвід застосування цетуксимабу з променевою терапією при колоректальному раку обмежений. У дітей та підлітків віком до 18 років ефективність не встановлена; у дослідженні фази I нових сигналів безпеки не виявлено.

Простежуваність

Оскільки це біологічний лікарський засіб, цетуксимаб реєструють за назвою та номером серії для кожного пролікованого пацієнта.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: EGFR бере участь у розвитку плода. Обмежені спостереження на тваринах дозволяють припустити, що цетуксимаб проникає через плаценту, як і інші антитіла IgG1. У дослідженнях на тваринах тератогенності не виявлено, але залежно від дози відзначали більше абортів. Даних щодо вагітних жінок недостатньо, тому цетуксимаб призначають під час вагітності або жінці, яка не використовує надійну контрацепцію, лише якщо потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.
• Грудне вигодовування: жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом 2 місяців після останньої дози, оскільки невідомо, чи проникає цетуксимаб у грудне молоко.
• Фертильність: даних у людей немає, а вплив на чоловічу та жіночу фертильність не оцінювали у формальних дослідженнях на тваринах.

Вплив на здатність керувати транспортом

Досліджень здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили. Пацієнтам із симптомами, пов’язаними з лікуванням, які впливають на концентрацію уваги та реакцію, не слід керувати транспортом і працювати з механізмами, доки симптоми не минуть.

Зберігайте Erbitux у холодильнику при 2–8 °C. Як біологічний лікарський засіб, що потребує охолодження, він перебуває в холодовому ланцюгу (2–8 °C) під час транспортування та зберігання до застосування. Erbitux не містить антимікробного консерванту, тому після відкриття його використовують негайно; якщо цього не відбувається, час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача й, як правило, не повинні перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо відкриття не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність під час використання підтверджена протягом 48 годин при 25 °C, якщо розчин готують так, як описано в розділі 6.6 SmPC.

Розчин постачається у флаконах по 20 мл або 100 мл (скло типу I з галобутиловою гумовою пробкою), один флакон в упаковці; не всі розміри флаконів можуть бути в продажу.

4 роки при зберіганні в холодильнику при 2–8 °C. Про період використання після відкриття див. «Умови зберігання».

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B). Лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії. При колоректальному раку до лікування визначають дикий тип RAS (або мутацію BRAF V600E для комбінацій з енкорафенібом). Erbitux вводять під наглядом лікаря за наявності реанімаційного обладнання, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, у холодовому ланцюгу при 2–8 °C.