Cetuximab

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1, prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di mammifero (Sp2/0), diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR). La segnalazione dell’EGFR controlla la sopravvivenza cellulare, la progressione del ciclo cellulare, l’angiogenesi, la migrazione e l’invasione cellulare, e il recettore è spesso iperespresso nei tumori del colon-retto e della testa e del collo. Occupando il recettore, cetuximab impedisce ai suoi fattori di crescita naturali di attivare queste vie.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore: cetuximab si lega all’EGFR con un’affinità circa 5–10 volte superiore a quella dei ligandi naturali del recettore. Si attacca al dominio di legame del ligando (dominio III), blocca il legame del ligando e impedisce al recettore di assumere la conformazione attiva. Non si lega ad altri recettori della famiglia HER.
• Downregolazione: il legame induce l’internalizzazione del complesso anticorpo-recettore, che può portare a una downregolazione dell’EGFR.
• Effetto immunitario: cetuximab dirige le cellule effettrici immunitarie citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l’EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC).
• Effetti sul tumore: in studi di laboratorio inibisce la proliferazione delle cellule tumorali che esprimono l’EGFR e induce l’apoptosi, riduce la produzione di fattori angiogenici e blocca la migrazione delle cellule endoteliali; in modelli animali riduce la neovascolarizzazione del tumore e le metastasi. In modelli di laboratorio ha inoltre potenziato l’effetto della chemioterapia e delle radiazioni.
• Ruolo di RAS: RAS è un trasduttore di segnale centrale a valle dell’EGFR. Le mutazioni dei geni RAS negli hot spot degli esoni 2, 3 e 4 mantengono le proteine RAS costantemente attive indipendentemente dalla segnalazione dell’EGFR, per cui la via resta attivata anche quando il recettore è bloccato. Per questo nel carcinoma del colon-retto è richiesto il RAS wild-type del tumore.

Farmacocinetica

• Dipendenza dalla dose: dopo infusione endovenosa, cetuximab mostra una farmacocinetica dose-dipendente con dosi settimanali da 5 a 500 mg/m² di superficie corporea.
• Distribuzione: dopo una dose iniziale di 400 mg/m², il volume di distribuzione medio è circa quello dello spazio vascolare (2,9 l/m², intervallo 1,5–6,2 l/m²) e la concentrazione massima media è di 185 ± 55 µg/ml.
• Stato stazionario: con lo schema settimanale (prima 400 mg/m², poi 250 mg/m² ogni settimana) si raggiungono livelli stabili dopo tre settimane di trattamento in monoterapia (picco medio di 155,8 µg/ml e valle di 41,3 µg/ml alla settimana 3). Con lo schema a settimane alterne (500 mg/m²) si raggiungono livelli stabili dopo cinque settimane (picco medio di 297 µg/ml e valle di 31,0 µg/ml alla settimana 5).
• Metabolismo: come altri anticorpi, cetuximab viene degradato dal catabolismo proteico (comprese le vie lisosomiali e quelle mediate dal bersaglio) in piccoli peptidi e aminoacidi.
• Eliminazione: la clearance media è di 0,022 l/h per m² di superficie corporea e l’emivita di eliminazione è lunga, da 70 a 100 ore.
• Popolazioni speciali: le analisi di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante di razza, età, sesso o stato renale o epatico. L’esposizione è maggiore nelle donne, il che non è stato ritenuto clinicamente rilevante.

Erbitux è autorizzato nell’UE per i seguenti usi.

• Carcinoma del colon-retto metastatico con RAS wild-type: pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e RAS wild-type, in tre situazioni:
  • in associazione a chemioterapia a base di irinotecan;
  • come trattamento di prima linea in associazione a FOLFOX (fluorouracile, acido folinico e oxaliplatino);
  • come agente singolo in pazienti nei quali è fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che sono intolleranti all’irinotecan.
• Carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E: adulti, in associazione a encorafenib e FOLFOX come trattamento di prima linea e in associazione a encorafenib in pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica.
• Carcinoma squamocellulare della testa e del collo: in associazione a radioterapia nella malattia localmente avanzata e in associazione a chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica.

Nel carcinoma del colon-retto occorre dimostrare che il tumore è RAS wild-type prima di iniziare cetuximab (vedere Avvertenze speciali). Per l’indicazione con mutazione BRAF V600E, lo stato della mutazione è stabilito con un test diagnostico marcato CE o, se non ne è disponibile alcuno, con un altro test validato.

• Reazioni di ipersensibilità gravi (di grado 3 o 4) note a cetuximab.
• Associazione a chemioterapia contenente oxaliplatino in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con RAS mutato o in cui lo stato di RAS non è noto.
• Prima di un trattamento in associazione, occorre considerare anche le controindicazioni della chemioterapia o della radioterapia usate con cetuximab.

I principali effetti indesiderati sono le reazioni cutanee, che si verificano in più dell’80% dei pazienti, l’ipomagnesiemia, che si verifica in più del 10%, e le reazioni correlate all’infusione, che sono da lievi a moderate in più del 10% dei pazienti e gravi in più dell’1%.

Molto comuni (≥1/10): ipomagnesiemia; reazioni cutanee (principalmente eruzione cutanea simil-acneica e, meno spesso, prurito, secchezza cutanea, desquamazione, crescita eccessiva dei peli o disturbi delle unghie come la paronichia); reazioni da lievi a moderate correlate all’infusione; mucosite, in alcuni casi grave e talvolta causa di epistassi; aumento degli enzimi epatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina).

Comuni (≥1/100, <1/10): reazioni gravi correlate all’infusione, in alcuni casi fatali; affaticamento; disidratazione, soprattutto dopo diarrea o mucosite; ipocalcemia; anoressia, che può portare a perdita di peso; cefalea; congiuntivite; diarrea; nausea; vomito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): blefarite; cheratite; trombosi venosa profonda; embolia polmonare; malattia polmonare interstiziale, che può essere fatale.

Molto rari (<1/10.000): sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Non nota: meningite asettica; sovrainfezione delle lesioni cutanee.

Circa il 15% delle reazioni cutanee è grave, compresi casi isolati di necrosi cutanea. La maggior parte compare nelle prime tre settimane di trattamento e di solito si risolve senza sequele dopo l’interruzione del trattamento, se si seguono gli aggiustamenti di dose raccomandati. Le lesioni cutanee causate da cetuximab possono infettarsi (per esempio con Staphylococcus aureus), con complicanze come cellulite, erisipela, sindrome della cute ustionata da stafilococco, fascite necrotizzante o sepsi, che possono essere fatali.

Quando cetuximab è associato a un altro trattamento, le reazioni del trattamento associato si aggiungono a queste. Con la chemioterapia a base di platino sono più frequenti leucopenia o neutropenia grave e le infezioni che ne seguono (neutropenia febbrile, polmonite, sepsi); con le fluoropirimidine sono più frequenti l’ischemia cardiaca (compresi infarto del miocardio e insufficienza cardiaca congestizia) e la sindrome mano-piede; con capecitabina e oxaliplatino la diarrea grave può essere più frequente. Con la radioterapia della testa e del collo si verificano le consuete reazioni da radiazioni (mucosite, dermatite da radiazioni, difficoltà di deglutizione, leucopenia, principalmente linfopenia) e in uno studio controllato su 424 pazienti la dermatite acuta da radiazioni, la mucosite e gli eventi tardivi correlati alle radiazioni sono stati leggermente più frequenti che con le sole radiazioni.

Nelle associazioni con encorafenib per il carcinoma del colon-retto con mutazione BRAF V600E, le reazioni più comuni (più del 25%) sono state le seguenti. Con encorafenib (216 pazienti): affaticamento, nausea, diarrea, dermatite simil-acneica, dolore addominale, dolore articolare e muscoloscheletrico, appetito ridotto, eruzione cutanea e vomito. Con encorafenib e FOLFOX (259 pazienti): neuropatia periferica, neutropenia, nausea, affaticamento, anemia, diarrea, vomito, appetito ridotto, eruzione cutanea, trombocitopenia, dolore addominale, emorragia, dolore articolare e muscoloscheletrico, febbre, stipsi, infiammazione della mucosa e infezione. Tutti i farmaci dello studio sono stati interrotti a causa di una reazione avversa nell’1,9% e nel 3,5% dei pazienti, rispettivamente.

È stato condotto un solo studio formale di interazione, con irinotecan; le altre interazioni riportate di seguito derivano dall’esperienza con i trattamenti in associazione.

• Chemioterapia a base di platino: leucopenia o neutropenia grave possono essere più frequenti, con più complicanze infettive (neutropenia febbrile, polmonite, sepsi) rispetto alla sola chemioterapia a base di platino.
• Fluoropirimidine (per esempio fluorouracile e capecitabina): ischemia cardiaca, compresi infarto del miocardio e insufficienza cardiaca congestizia, e sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) sono state più frequenti rispetto alle sole fluoropirimidine.
• Capecitabina con oxaliplatino (XELOX): la diarrea grave può essere più frequente.
• Oxaliplatino in tumori con RAS mutato o con stato di RAS sconosciuto: l’associazione è controindicata (vedere Controindicazioni).
• Irinotecan: uno studio formale non ha rilevato variazioni della farmacocinetica di cetuximab dopo una singola dose di irinotecan (350 mg/m²), né della farmacocinetica di irinotecan quando è stato somministrato cetuximab.
• Sequenza di somministrazione: la chemioterapia viene somministrata non prima di 1 ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab e encorafenib viene assunto prima dell’inizio dell’infusione di cetuximab.
• Non sono stati condotti altri studi formali di interazione nell’uomo.

Erbitux deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. I pazienti sono monitorati con attenzione durante l’infusione e per almeno 1 ora dopo, e deve essere disponibile l’attrezzatura per la rianimazione. Almeno 1 ora prima della prima infusione i pazienti ricevono una premedicazione con un antistaminico e un corticosteroide; questa è raccomandata prima di tutte le infusioni successive. La soluzione viene somministrata per via endovenosa con una pompa per infusione, per caduta o con una pompa a siringa, e la dose è calcolata in base alla superficie corporea.

Dose raccomandata

• Carcinoma del colon-retto metastatico con RAS wild-type (con chemioterapia o come agente singolo): o ogni settimana, 400 mg/m² per la prima dose e 250 mg/m² per ogni dose settimanale successiva; oppure a settimane alterne, 500 mg/m² ogni volta. Prima dell’inizio del trattamento è richiesta la dimostrazione dello stato RAS wild-type (KRAS e NRAS), determinata da un laboratorio esperto con metodi validati che rilevino le mutazioni negli esoni 2, 3 e 4.
• Carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E: con encorafenib in pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica, ogni settimana, 400 mg/m² per la primissima dose e successivamente 250 mg/m² ogni settimana; con encorafenib e FOLFOX, a settimane alterne, 500 mg/m² ogni volta. Prima del trattamento è richiesta la dimostrazione dello stato della mutazione BRAF V600E. Le dosi e le modifiche di dose di encorafenib e della chemioterapia seguono le rispettive informazioni sul prodotto.
• Carcinoma del colon-retto, durata: si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia di base.
• Tumore della testa e del collo localmente avanzato, con radioterapia: cetuximab viene iniziato una settimana prima della radioterapia e proseguito fino al termine del periodo di radioterapia. Viene somministrato ogni settimana, 400 mg/m² per la prima dose e 250 mg/m² per ogni dose settimanale successiva.
• Tumore della testa e del collo ricorrente e/o metastatico, con chemioterapia a base di platino: cetuximab viene somministrato con la chemioterapia e poi proseguito da solo come terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia, ogni settimana (prima 400 mg/m², poi 250 mg/m² ogni settimana) oppure a settimane alterne (500 mg/m² ogni volta).

Velocità e tempi dell’infusione

• La prima dose viene somministrata lentamente per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione; il periodo di infusione raccomandato è di 120 minuti. Le infusioni successive non devono essere più veloci di 10 mg/min.
• Se la prima infusione è ben tollerata, il periodo di infusione raccomandato è di 60 minuti per la dose settimanale di 250 mg/m² e di 120 minuti per la dose di 500 mg/m² a settimane alterne.
• La chemioterapia non viene somministrata prima di 1 ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab. Encorafenib viene assunto prima dell’inizio dell’infusione di cetuximab.
• Dopo una reazione lieve o moderata correlata all’infusione, la velocità di infusione può essere ridotta e mantenuta più bassa per tutte le infusioni successive.

Aggiustamenti della dose per le reazioni cutanee

• Una reazione cutanea grave (di grado 3 o superiore) o che il paziente non riesce a tollerare comporta l’interruzione di cetuximab; il trattamento può essere ripreso solo quando la reazione è migliorata al grado 2.
• Dopo una prima reazione grave, il trattamento può essere ripreso allo stesso livello di dose.
• Dopo una seconda reazione grave, il trattamento viene ripreso con una riduzione della dose del 20% (200 mg/m² nello schema settimanale, 400 mg/m² nello schema a settimane alterne).
• Dopo una terza reazione grave, il trattamento viene ripreso con una riduzione della dose del 40% (150 mg/m² ogni settimana, 300 mg/m² a settimane alterne).
• Una quarta reazione grave, o una reazione che non migliora al grado 2 durante l’interruzione, richiede la sospensione definitiva.

Popolazioni speciali

• Anziani: non è richiesto alcun aggiustamento della dose; l’esperienza è limitata nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
• Compromissione renale: sono stati studiati pazienti con compromissione lieve (clearance della creatinina da 60 a meno di 90 ml/min) e moderata (da 30 a meno di 60 ml/min); cetuximab non è stato valutato nella compromissione renale grave (da 15 a meno di 30 ml/min) né nella malattia renale allo stadio terminale.
• Compromissione epatica: è stata studiata la compromissione lieve; l’effetto della compromissione moderata o grave non è stato valutato.
• Disturbi ematologici: cetuximab non è stato studiato in pazienti con disturbi ematologici preesistenti.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante di cetuximab nella popolazione pediatrica per le indicazioni autorizzate.

Il RAS wild-type è richiesto nel carcinoma del colon-retto

Cetuximab non deve essere usato per trattare il carcinoma del colon-retto quando il tumore presenta una mutazione di RAS o quando lo stato di RAS non è noto. Prima dell’inizio del trattamento deve essere disponibile la dimostrazione del RAS wild-type (sia KRAS sia NRAS, esoni 2, 3 e 4) e il test deve essere eseguito da un laboratorio esperto con metodi validati. Gli studi clinici mostrano un bilancio negativo tra benefici e rischi nei tumori con mutazioni di RAS: l’aggiunta di cetuximab a FOLFOX4 ha avuto effetti negativi sulla sopravvivenza libera da progressione e sulla sopravvivenza globale. L’associazione di cetuximab con chemioterapia contenente oxaliplatino è controindicata nei pazienti con stato di RAS mutato o sconosciuto. Per l’indicazione con mutazione BRAF V600E, prima del trattamento è richiesta anche la dimostrazione della mutazione BRAF V600E.

Reazioni correlate all’infusione e reazioni anafilattiche

• Reazioni gravi correlate all’infusione, comprese reazioni anafilattiche, possono verificarsi comunemente e sono state fatali in alcuni casi. Possono iniziare durante la prima infusione, fino a diverse ore dopo, o con le infusioni successive, e possono verificarsi nonostante la premedicazione. I sintomi possono comprendere broncospasmo, orticaria, aumento o calo della pressione arteriosa, perdita di coscienza o shock; in rari casi sono stati osservati angina, infarto del miocardio o arresto cardiaco. Una sindrome da rilascio di citochine compare tipicamente entro un’ora dall’infusione ed è di solito più grave con la prima infusione.
• I pazienti devono essere avvertiti che i sintomi possono comparire tardivamente e invitati a contattare il medico se notano qualsiasi segno di una reazione.
• Una reazione grave richiede l’interruzione immediata e definitiva di cetuximab e può rendere necessario un trattamento di emergenza.
• Il rischio di anafilassi è molto più alto nei pazienti con anamnesi di allergia alla carne rossa o alle punture di zecca, o con test positivi per anticorpi IgE contro cetuximab (α-1-3-galattosio). In questi pazienti cetuximab viene somministrato solo dopo un’attenta valutazione del beneficio e del rischio che consideri trattamenti alternativi, sotto stretta supervisione di personale ben addestrato e con l’attrezzatura per la rianimazione pronta.
• La prima dose viene somministrata lentamente, monitorando attentamente i parametri vitali per almeno 2 ore. Se si verifica una reazione entro i primi 15 minuti della prima infusione, l’infusione viene interrotta e viene effettuata un’attenta valutazione del beneficio e del rischio, compreso se il paziente possa avere anticorpi IgE preesistenti, prima di somministrare un’altra infusione.
• In caso di reazione più avanti durante un’infusione o a un’infusione successiva: grado 1, proseguire l’infusione lenta sotto stretta supervisione; grado 2, proseguire lentamente e trattare subito i sintomi; grado 3 o 4, interrompere subito l’infusione, trattare energicamente i sintomi e non usare più cetuximab.
• Le reazioni lievi o moderate (febbre, brividi, capogiro, dispnea) sono molto comuni, soprattutto con la prima infusione. È necessario un attento monitoraggio, specialmente alla prima dose e nei pazienti con performance status ridotto o con malattia cardiaca o polmonare esistente.

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee sono molto comuni e possono diventare gravi, specialmente in associazione alla chemioterapia. Il rischio di infezione secondaria, soprattutto batterica, è aumentato e sono stati segnalati casi di sindrome della cute ustionata da stafilococco, fascite necrotizzante e sepsi, alcuni dei quali fatali. Secondo le linee guida di pratica clinica, si deve considerare la somministrazione preventiva di antibiotici tetraciclinici per via orale (da 6 a 8 settimane) e di crema di idrocortisone all’1% con un emolliente; per trattare le reazioni sono stati usati corticosteroidi topici di potenza medio-alta o tetracicline orali. L’interruzione e la riduzione della dose per le reazioni gravi sono descritte in Somministrazione e posologia.

Alterazioni elettrolitiche

Il magnesio sierico diminuisce progressivamente in molti pazienti e può portare a ipomagnesiemia grave, che è reversibile dopo l’interruzione di cetuximab. Dopo la diarrea può comparire ipopotassiemia e può verificarsi ipocalcemia; l’ipocalcemia grave può essere più frequente in associazione alla chemioterapia a base di platino. Gli elettroliti sierici vengono misurati prima e periodicamente durante il trattamento e reintegrati secondo necessità.

Malattia polmonare interstiziale

È stata segnalata malattia polmonare interstiziale, compresi casi fatali, soprattutto in pazienti giapponesi; nei casi fatali erano frequenti la chemioterapia concomitante nota per causarla e una malattia polmonare preesistente. I pazienti con tali fattori di rischio vengono monitorati attentamente. Dispnea, tosse, febbre di nuova insorgenza o reperti suggestivi alle immagini richiedono un’indagine tempestiva, e cetuximab deve essere interrotto se viene diagnosticata una malattia polmonare interstiziale.

Neutropenia e infezioni

Con la chemioterapia a base di platino il rischio di neutropenia grave è più alto e può portare a neutropenia febbrile, polmonite o sepsi. Si raccomanda un attento monitoraggio, in particolare nei pazienti con lesioni cutanee, mucosite o diarrea, che possono favorire l’infezione.

Disturbi cardiovascolari

Negli studi con cetuximab, compresi gli studi nel carcinoma squamocellulare della testa e del collo e nel carcinoma del colon-retto, è stata osservata una maggiore frequenza di eventi cardiovascolari gravi, talvolta fatali, e di decessi insorti durante il trattamento; in alcuni studi ciò era associato a un’età pari o superiore a 65 anni o al performance status. Prima della prescrizione si tengono in considerazione lo stato cardiovascolare e il performance status del paziente e qualsiasi terapia concomitante cardiotossica, come le fluoropirimidine.

Disturbi oculari

I pazienti con segni di cheratite (infiammazione oculare acuta o in peggioramento, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare o occhio rosso) devono essere inviati tempestivamente a un oculista. Se viene confermata una cheratite ulcerativa, cetuximab viene interrotto o sospeso; se viene diagnosticata una cheratite, i benefici e i rischi della prosecuzione vengono valutati con attenzione. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare, e l’uso di lenti a contatto è un fattore di rischio.

Limiti di laboratorio e altri gruppi di pazienti

Cetuximab non è stato studiato in pazienti con emoglobina inferiore a 9 g/dl, conta dei leucociti inferiore a 3.000/mm³, conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1.500/mm³ o conta delle piastrine inferiore a 100.000/mm³. L’esperienza con cetuximab e radioterapia nel carcinoma del colon-retto è limitata. Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni l’efficacia non è stata stabilita; in uno studio di fase I non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza.

Tracciabilità

Trattandosi di un medicinale biologico, cetuximab viene registrato per nome e numero di lotto per ogni paziente trattato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: l’EGFR è coinvolto nello sviluppo fetale. Osservazioni limitate sugli animali indicano che cetuximab attraversa la placenta, come altri anticorpi IgG1. Gli studi sugli animali non hanno mostrato teratogenicità ma, a seconda della dose, un maggior numero di aborti. I dati nelle donne in gravidanza sono insufficienti, perciò cetuximab viene somministrato in gravidanza, o a una donna che non usa una contraccezione adeguata, solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: le donne non devono allattare durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose, perché non è noto se cetuximab passi nel latte materno.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo e gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi formali sugli animali.

Effetti sulla guida

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti con sintomi correlati al trattamento che influiscono sulla concentrazione e sulla reazione non devono guidare né usare macchinari finché i sintomi non scompaiono.

Conservare Erbitux in frigorifero a 2–8 °C. In quanto medicinale biologico refrigerato, viene mantenuto nella catena del freddo (2–8 °C) durante il trasporto e la conservazione fino all’uso. Erbitux non contiene conservanti antimicrobici, perciò una volta aperto viene usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che l’apertura non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a 25 °C quando la soluzione è preparata come descritto nella sezione 6.6 dell’RCP.

La soluzione è fornita in flaconcini da 20 ml o da 100 ml (vetro di tipo I con tappo di gomma alobutilica), un flaconcino per confezione; non tutte le dimensioni di flaconcino potrebbero essere commercializzate.

4 anni se conservato in frigorifero a 2–8 °C. Per il periodo di utilizzo dopo l’apertura, vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Nel carcinoma del colon-retto, lo stato RAS wild-type (o la mutazione BRAF V600E per le associazioni con encorafenib) viene stabilito prima del trattamento. Erbitux viene infuso sotto supervisione medica con l’attrezzatura per la rianimazione disponibile, perciò viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, nella catena del freddo a 2–8 °C.