Цетуксимаб

Цетуксимаб — химерное моноклональное антитело класса IgG1, полученное методом рекомбинантной ДНК в линии клеток млекопитающих (Sp2/0), направленное против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальный путь EGFR контролирует выживание клеток, прохождение клеточного цикла, ангиогенез, миграцию и инвазию клеток, а сам рецептор нередко гиперэкспрессируется в колоректальных опухолях и опухолях головы и шеи. Занимая рецептор, цетуксимаб не позволяет его естественным факторам роста включать эти пути.

Механизм действия

• Блокада рецептора: цетуксимаб связывается с EGFR с аффинностью, примерно в 5–10 раз более высокой, чем у естественных лигандов рецептора. Он присоединяется к лиганд-связывающему домену (домен III), блокирует связывание лиганда и не позволяет рецептору принять активную конформацию. С другими рецепторами семейства HER он не связывается.
• Даун-регуляция: связывание вызывает интернализацию комплекса антитело–рецептор, что может приводить к даун-регуляции EGFR.
• Иммунный эффект: цетуксимаб направляет цитотоксические иммунные эффекторные клетки на опухолевые клетки, экспрессирующие EGFR (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, ADCC).
• Эффекты в отношении опухоли: в лабораторных исследованиях он подавляет пролиферацию опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR, и индуцирует апоптоз, снижает выработку ангиогенных факторов и блокирует миграцию эндотелиальных клеток; в моделях на животных он уменьшает неоваскуляризацию опухоли и метастазирование. В лабораторных моделях он также усиливал действие химиотерапии и облучения.
• Роль RAS: RAS — центральный передатчик сигнала ниже EGFR по сигнальному каскаду. Мутации генов RAS в горячих точках экзонов 2, 3 и 4 делают белки RAS постоянно активными независимо от сигналов EGFR, поэтому путь остаётся включённым, даже когда рецептор заблокирован. Именно поэтому при колоректальном раке требуется дикий тип RAS в опухоли.

Фармакокинетика

• Зависимость от дозы: после внутривенной инфузии цетуксимаб демонстрирует дозозависимую фармакокинетику при еженедельных дозах от 5 до 500 мг/м² площади поверхности тела.
• Распределение: после начальной дозы 400 мг/м² средний объём распределения примерно соответствует объёму сосудистого пространства (2,9 л/м², диапазон 1,5–6,2 л/м²), а средняя максимальная концентрация составляет 185 ± 55 мкг/мл.
• Равновесное состояние: при еженедельной схеме (сначала 400 мг/м², затем 250 мг/м² еженедельно) стабильные уровни достигаются через три недели монотерапии (средняя пиковая концентрация 155,8 мкг/мл и минимальная концентрация 41,3 мкг/мл на 3-й неделе). При схеме каждые две недели (500 мг/м²) стабильные уровни достигаются через пять недель (средняя пиковая концентрация 297 мкг/мл и минимальная концентрация 31,0 мкг/мл на 5-й неделе).
• Метаболизм: как и другие антитела, цетуксимаб расщепляется путём белкового катаболизма (включая лизосомальные пути и пути, опосредованные мишенью) до небольших пептидов и аминокислот.
• Выведение: средний клиренс составляет 0,022 л/ч на м² площади поверхности тела, а период полувыведения продолжительный — от 70 до 100 часов.
• Особые группы пациентов: популяционный анализ не выявил клинически значимого влияния расы, возраста, пола, а также функции почек или печени. Экспозиция выше у женщин, что не было сочтено клинически значимым.

Erbitux разрешён к применению в ЕС в следующих случаях.

• Метастатический колоректальный рак с диким типом RAS: пациенты с метастатическим колоректальным раком с экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и диким типом RAS в трёх ситуациях:
  • в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана;
  • в качестве терапии первой линии в комбинации с FOLFOX (фторурацил, фолиновая кислота и оксалиплатин);
  • в монотерапии у пациентов, у которых оказалась неэффективной терапия на основе оксалиплатина и иринотекана и которые не переносят иринотекан.
• Метастатический колоректальный рак с мутацией BRAF V600E: взрослые, в комбинации с энкорафенибом и FOLFOX для терапии первой линии, а также в комбинации с энкорафенибом у пациентов, ранее получавших системную терапию.
• Плоскоклеточный рак головы и шеи: в комбинации с лучевой терапией при местнораспространённом заболевании и в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины при рецидивирующем и/или метастатическом заболевании.

При колоректальном раке перед началом применения цетуксимаба необходимо подтвердить, что в опухоли дикий тип RAS (см. «Особые указания»). Для показания с мутацией BRAF V600E статус мутации определяют с помощью диагностического теста с маркировкой CE или, если такого теста нет, другого валидированного теста.

• Известные тяжёлые (3-й или 4-й степени) реакции гиперчувствительности на цетуксимаб.
• Комбинация с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутантным RAS или у пациентов, у которых статус RAS неизвестен.
• Перед комбинированным лечением необходимо также учитывать противопоказания к химиотерапии или лучевой терапии, применяемым вместе с цетуксимабом.

Основные побочные эффекты — кожные реакции, возникающие у более чем 80 % пациентов, гипомагниемия, возникающая более чем у 10 %, и инфузионные реакции, которые бывают лёгкими или умеренными более чем у 10 % пациентов и тяжёлыми более чем у 1 %.

Очень частые (≥1/10): гипомагниемия; кожные реакции (преимущественно акнеподобная сыпь и, реже, зуд, сухость кожи, шелушение, избыточный рост волос или поражения ногтей, например паронихия); лёгкие или умеренные инфузионные реакции; мукозит, в некоторых случаях тяжёлый и иногда вызывающий носовые кровотечения; повышение активности печёночных ферментов (АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы).

Частые (≥1/100 до <1/10): тяжёлые инфузионные реакции, в некоторых случаях со смертельным исходом; утомляемость; обезвоживание, особенно после диареи или мукозита; гипокальциемия; анорексия, которая может приводить к снижению массы тела; головная боль; конъюнктивит; диарея; тошнота; рвота.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): блефарит; кератит; тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия лёгочной артерии; интерстициальное заболевание лёгких, которое может закончиться смертельным исходом.

Очень редкие (<1/10 000): синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: асептический менингит; суперинфекция кожных поражений.

Около 15 % кожных реакций бывают тяжёлыми, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство из них появляются в первые три недели лечения и, как правило, проходят без последствий после прекращения лечения, если соблюдаются рекомендованные коррекции дозы. Кожные поражения, вызванные цетуксимабом, могут инфицироваться (например, Staphylococcus aureus), что приводит к осложнениям, таким как целлюлит, рожа, стафилококковый синдром ошпаренной кожи, некротизирующий фасциит или сепсис, которые могут закончиться смертельным исходом.

Если цетуксимаб сочетают с другим лечением, реакции сопутствующего лечения добавляются к перечисленным. При химиотерапии на основе препаратов платины чаще встречаются тяжёлая лейкопения или нейтропения и последующие инфекции (фебрильная нейтропения, пневмония, сепсис); при фторпиримидинах чаще встречаются ишемия сердца (включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность) и ладонно-подошвенный синдром; при капецитабине и оксалиплатине тяжёлая диарея может встречаться чаще. При лучевой терапии области головы и шеи возникают обычные лучевые реакции (мукозит, лучевой дерматит, затруднение глотания, лейкопения, главным образом лимфопения), а в контролируемом исследовании с участием 424 пациентов острый лучевой дерматит и мукозит и поздние события, связанные с облучением, были немного более частыми, чем при одной лучевой терапии.

В комбинациях с энкорафенибом при колоректальном раке с мутацией BRAF V600E наиболее частые реакции (более 25 %) были следующими. С энкорафенибом (216 пациентов): утомляемость, тошнота, диарея, акнеподобный дерматит, боль в животе, боль в суставах и скелетно-мышечная боль, снижение аппетита, сыпь и рвота. С энкорафенибом и FOLFOX (259 пациентов): периферическая нейропатия, нейтропения, тошнота, утомляемость, анемия, диарея, рвота, снижение аппетита, сыпь, тромбоцитопения, боль в животе, кровотечение, боль в суставах и скелетно-мышечная боль, лихорадка, запор, воспаление слизистых оболочек и инфекция. Все исследуемые препараты были отменены из-за нежелательной реакции у 1,9 % и 3,5 % пациентов соответственно.

Было проведено только одно формальное исследование взаимодействий — с иринотеканом; остальные перечисленные ниже взаимодействия известны из опыта комбинированного лечения.

• Химиотерапия на основе препаратов платины: тяжёлая лейкопения или нейтропения могут встречаться чаще, с большим числом инфекционных осложнений (фебрильная нейтропения, пневмония, сепсис), чем при одной платиносодержащей химиотерапии.
• Фторпиримидины (например, фторурацил и капецитабин): ишемия сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, и ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) встречались чаще, чем при одних фторпиримидинах.
• Капецитабин с оксалиплатином (XELOX): тяжёлая диарея может встречаться чаще.
• Оксалиплатин при опухолях с мутацией RAS или неизвестным статусом RAS: комбинация противопоказана (см. «Противопоказания»).
• Иринотекан: в формальном исследовании не выявлено изменения фармакокинетики цетуксимаба после однократной дозы иринотекана (350 мг/м²) и изменения фармакокинетики иринотекана при введении цетуксимаба.
• Последовательность введения: химиотерапию проводят не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба, а энкорафениб принимают до начала инфузии цетуксимаба.
• Других формальных исследований взаимодействий у людей не проводилось.

Erbitux должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. За пациентами внимательно наблюдают во время инфузии и не менее 1 часа после неё; должно быть доступно реанимационное оборудование. Не менее чем за 1 час до первой инфузии пациенты получают премедикацию антигистаминным препаратом и кортикостероидом; её рекомендуется проводить и перед всеми последующими инфузиями. Раствор вводят внутривенно с помощью инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса, а доза рассчитывается по площади поверхности тела.

Рекомендуемая доза

• Метастатический колоректальный рак с диким типом RAS (с химиотерапией или в монотерапии): либо еженедельно — 400 мг/м² для первой дозы и 250 мг/м² для каждой последующей еженедельной дозы; либо каждые две недели — по 500 мг/м² каждый раз. Перед началом лечения необходимо подтвердить дикий тип RAS (KRAS и NRAS), определяемый опытной лабораторией с помощью валидированных методов, выявляющих мутации в экзонах 2, 3 и 4.
• Метастатический колоректальный рак с мутацией BRAF V600E: с энкорафенибом у пациентов, ранее получавших системную терапию, еженедельно — 400 мг/м² для самой первой дозы и далее по 250 мг/м² еженедельно; с энкорафенибом и FOLFOX — каждые две недели по 500 мг/м² каждый раз. Перед лечением необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600E. Дозы и коррекция доз энкорафениба и химиотерапии определяются их собственной информацией о препарате.
• Колоректальный рак, продолжительность: рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования основного заболевания.
• Местнораспространённый рак головы и шеи, с лучевой терапией: цетуксимаб начинают за одну неделю до лучевой терапии и продолжают до конца периода облучения. Его вводят еженедельно: 400 мг/м² для первой дозы и 250 мг/м² для каждой последующей еженедельной дозы.
• Рецидивирующий и/или метастатический рак головы и шеи, с химиотерапией на основе препаратов платины: цетуксимаб вводят вместе с химиотерапией, а затем продолжают в монотерапии в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования заболевания, либо еженедельно (сначала 400 мг/м², затем 250 мг/м² еженедельно), либо каждые две недели (по 500 мг/м² каждый раз).

Скорость и время инфузии

• Первую дозу вводят медленно, чтобы снизить риск инфузионных реакций; рекомендуемая продолжительность инфузии — 120 минут. Последующие инфузии не должны идти быстрее 10 мг/мин.
• Если первая инфузия хорошо переносится, рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 60 минут для еженедельной дозы 250 мг/м² и 120 минут для дозы 500 мг/м² каждые две недели.
• Химиотерапию проводят не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Энкорафениб принимают до начала инфузии цетуксимаба.
• После лёгкой или умеренной инфузионной реакции скорость инфузии можно снизить и поддерживать сниженной при всех последующих инфузиях.

Коррекция дозы при кожных реакциях

• При тяжёлой кожной реакции (3-й степени или выше) или реакции, которую пациент не переносит, цетуксимаб необходимо приостановить; лечение можно возобновить только после улучшения реакции до 2-й степени.
• После первой тяжёлой реакции лечение можно возобновить в прежней дозе.
• После второй тяжёлой реакции лечение возобновляют со снижением дозы на 20 % (200 мг/м² при еженедельной схеме, 400 мг/м² при схеме каждые две недели).
• После третьей тяжёлой реакции лечение возобновляют со снижением дозы на 40 % (150 мг/м² еженедельно, 300 мг/м² каждые две недели).
• Четвёртая тяжёлая реакция или реакция, не улучшающаяся до 2-й степени во время перерыва, требует окончательной отмены.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется; опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.
• Почечная недостаточность: изучались пациенты с лёгкой (клиренс креатинина от 60 до менее 90 мл/мин) и умеренной (от 30 до менее 60 мл/мин) недостаточностью; цетуксимаб не оценивали при тяжёлой почечной недостаточности (от 15 до менее 30 мл/мин) и терминальной стадии болезни почек.
• Печёночная недостаточность: изучалась лёгкая недостаточность; влияние умеренной или тяжёлой недостаточности не оценивалось.
• Гематологические нарушения: цетуксимаб не изучали у пациентов с ранее существовавшими гематологическими нарушениями.
• Дети и подростки: по разрешённым показаниям цетуксимаб в педиатрической популяции не имеет релевантного применения.

При колоректальном раке необходим дикий тип RAS

Цетуксимаб нельзя применять для лечения колоректального рака, если в опухоли имеется мутация RAS или если статус RAS неизвестен. Перед началом лечения должно быть подтверждено наличие дикого типа RAS (как KRAS, так и NRAS, экзоны 2, 3 и 4), а тест должен выполняться опытной лабораторией с помощью валидированных методов. Клинические исследования показывают отрицательное соотношение пользы и риска при опухолях с мутациями RAS: добавление цетуксимаба к FOLFOX4 оказывало отрицательное влияние на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Комбинация цетуксимаба с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, противопоказана пациентам с мутантным или неизвестным статусом RAS. Для показания с мутацией BRAF V600E перед лечением также необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600E.

Инфузионные и анафилактические реакции

• Тяжёлые инфузионные реакции, включая анафилактические, могут возникать часто и в некоторых случаях заканчивались смертью. Они могут начаться во время первой инфузии, через несколько часов после неё или при последующих инфузиях и могут возникать, несмотря на премедикацию. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок; в редких случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца. Синдром высвобождения цитокинов обычно появляется в течение часа после инфузии и, как правило, наиболее выражен при первой инфузии.
• Пациентов следует предупредить, что симптомы могут появиться с задержкой, и сказать им обратиться к врачу, если они заметят любой признак реакции.
• Тяжёлая реакция требует немедленной и окончательной отмены цетуксимаба и может потребовать неотложного лечения.
• Риск анафилаксии значительно выше у пациентов с аллергией на красное мясо или укусы клещей в анамнезе либо с положительными тестами на IgE-антитела к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). У таких пациентов цетуксимаб вводят только после тщательной оценки соотношения пользы и риска с учётом альтернативных методов лечения, под пристальным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии наготове реанимационного оборудования.
• Первую дозу вводят медленно, внимательно контролируя жизненно важные показатели не менее 2 часов. Если реакция возникает в течение первых 15 минут первой инфузии, инфузию прекращают и проводят тщательную оценку соотношения пользы и риска, включая вопрос о том, могут ли у пациента быть ранее существовавшие IgE-антитела, прежде чем вводить следующую инфузию.
• При реакции позже во время инфузии или при последующей инфузии: 1-я степень — продолжать медленную инфузию под пристальным наблюдением; 2-я степень — продолжать медленно и немедленно лечить симптомы; 3-я или 4-я степень — немедленно прекратить инфузию, активно лечить симптомы и не применять цетуксимаб повторно.
• Лёгкие или умеренные реакции (лихорадка, озноб, головокружение, одышка) очень частые, главным образом при первой инфузии. Необходимо тщательное наблюдение, особенно при первой дозе и у пациентов со сниженным функциональным статусом либо с имеющимся заболеванием сердца или лёгких.

Кожные реакции

Кожные реакции очень частые и могут стать тяжёлыми, особенно в комбинации с химиотерапией. Риск вторичной инфекции, главным образом бактериальной, повышен; сообщалось о случаях стафилококкового синдрома ошпаренной кожи, некротизирующего фасциита и сепсиса, некоторые из которых закончились смертью. Согласно клиническим руководствам, следует рассмотреть профилактическое назначение пероральных антибиотиков тетрациклинового ряда (от 6 до 8 недель) и крема с гидрокортизоном 1 % с увлажняющим средством; для лечения этих реакций применялись топические кортикостероиды средней и высокой активности или пероральные тетрациклины. Приостановка и снижение дозы при тяжёлых реакциях описаны в разделе «Применение и дозировка».

Нарушения электролитного баланса

У многих пациентов уровень магния в сыворотке постепенно снижается и может привести к тяжёлой гипомагниемии, которая обратима после отмены цетуксимаба. Гипокалиемия может возникнуть после диареи, а также может развиться гипокальциемия; тяжёлая гипокальциемия может встречаться чаще в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Электролиты сыворотки измеряют до лечения и периодически во время него и при необходимости восполняют.

Интерстициальное заболевание лёгких

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких, в том числе со смертельным исходом, главным образом у пациентов из Японии; в смертельных случаях часто имели место сопутствующая химиотерапия, известная как причина этого состояния, и существующее заболевание лёгких. За пациентами с такими факторами риска ведут тщательное наблюдение. Новая одышка, кашель, лихорадка или подозрительные данные визуализирующих исследований требуют срочного обследования, а цетуксимаб необходимо отменить, если диагностировано интерстициальное заболевание лёгких.

Нейтропения и инфекции

При химиотерапии на основе препаратов платины риск тяжёлой нейтропении выше; она может привести к фебрильной нейтропении, пневмонии или сепсису. Рекомендуется тщательное наблюдение, особенно у пациентов с кожными поражениями, мукозитом или диареей, которые могут облегчать развитие инфекции.

Сердечно-сосудистые нарушения

В исследованиях цетуксимаба, включая исследования при плоскоклеточном раке головы и шеи и при колоректальной карциноме, наблюдалась повышенная частота тяжёлых, иногда смертельных сердечно-сосудистых событий и смертей, возникших на фоне лечения; в некоторых исследованиях это было связано с возрастом 65 лет и старше либо с функциональным статусом. Перед назначением учитывают сердечно-сосудистый и функциональный статус пациента и любую сопутствующую кардиотоксичную терапию, например фторпиримидины.

Нарушения со стороны органа зрения

Пациентов с признаками кератита (острое или усиливающееся воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, нечёткость зрения, боль в глазу или покраснение глаза) следует незамедлительно направить к офтальмологу. Если подтверждён язвенный кератит, цетуксимаб приостанавливают или отменяют; если диагностирован кератит, тщательно взвешивают пользу и риски продолжения лечения. Необходима осторожность у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе; ношение контактных линз является фактором риска.

Лабораторные пределы и другие группы пациентов

Цетуксимаб не изучался у пациентов с уровнем гемоглобина ниже 9 г/дл, количеством лейкоцитов ниже 3 000/мм³, абсолютным числом нейтрофилов ниже 1 500/мм³ или числом тромбоцитов ниже 100 000/мм³. Опыт применения цетуксимаба с лучевой терапией при колоректальном раке ограничен. У детей и подростков младше 18 лет эффективность не установлена; в исследовании фазы I новых сигналов безопасности не выявлено.

Прослеживаемость

Поскольку это биологический лекарственный препарат, цетуксимаб регистрируют по названию и номеру серии для каждого пролеченного пациента.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: EGFR участвует в развитии плода. Ограниченные наблюдения на животных позволяют предположить, что цетуксимаб проникает через плаценту, как и другие антитела IgG1. В исследованиях на животных тератогенность не выявлена, но в зависимости от дозы отмечалось больше абортов. Данных о беременных женщинах недостаточно, поэтому цетуксимаб назначают во время беременности или женщине, не использующей надёжную контрацепцию, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
• Грудное вскармливание: женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение 2 месяцев после последней дозы, поскольку неизвестно, проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.
• Фертильность: данных у людей нет, а влияние на мужскую и женскую фертильность не оценивалось в формальных исследованиях на животных.

Влияние на способность управлять транспортом

Исследований способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Пациентам с симптомами, связанными с лечением, которые влияют на концентрацию внимания и реакцию, не следует управлять транспортом и работать с механизмами, пока симптомы не пройдут.

Храните Erbitux в холодильнике при 2–8 °C. Как охлаждаемый биологический лекарственный препарат он находится в холодовой цепи (2–8 °C) при транспортировке и хранении до применения. Erbitux не содержит антимикробного консерванта, поэтому после вскрытия его используют немедленно; если этого не происходит, время и условия хранения во время использования находятся в ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если вскрытие не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 48 часов при 25 °C, если раствор готовят так, как описано в разделе 6.6 SmPC.

Раствор поставляется во флаконах по 20 мл или 100 мл (стекло типа I с галобутиловой резиновой пробкой), один флакон в упаковке; не все размеры флаконов могут быть в продаже.

4 года при хранении в холодильнике при 2–8 °C. О периоде использования после вскрытия см. «Условия хранения».

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. При колоректальном раке до лечения определяют дикий тип RAS (или мутацию BRAF V600E для комбинаций с энкорафенибом). Erbitux вводится под наблюдением врача при наличии реанимационного оборудования, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в холодовой цепи при 2–8 °C.