Cetuximab

Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugetier-Zelllinie (Sp2/0) hergestellt wird und gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist. Die EGFR-Signalübertragung steuert Zellüberleben, Zellzyklusprogression, Angiogenese, Zellmigration und Invasion, und der Rezeptor wird in kolorektalen Tumoren und in Tumoren im Kopf-Hals-Bereich häufig überexprimiert. Durch die Besetzung des Rezeptors hindert Cetuximab dessen natürliche Wachstumsfaktoren daran, diese Signalwege einzuschalten.

Wirkmechanismus

• Rezeptorblockade: Cetuximab bindet EGFR mit einer etwa 5- bis 10-fach höheren Affinität als die natürlichen Liganden des Rezeptors. Es bindet an die Ligandenbindungsdomäne (Domäne III), blockiert die Ligandenbindung und verhindert, dass der Rezeptor seine aktive Konformation einnimmt. Es bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie.
• Herunterregulierung: Die Bindung induziert die Internalisierung des Antikörper-Rezeptor-Komplexes, was zu einer Herunterregulierung von EGFR führen kann.
• Immunwirkung: Cetuximab lenkt zytotoxische Immuneffektorzellen gegen EGFR-exprimierende Tumorzellen (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität, ADCC).
• Wirkungen auf den Tumor: In Laborstudien hemmt es die Proliferation EGFR-exprimierender Tumorzellen und induziert Apoptose, verringert die Bildung angiogener Faktoren und blockiert die Migration von Endothelzellen; in Tiermodellen verringert es die Neovaskularisation des Tumors und die Metastasierung. Es verstärkte außerdem in Labormodellen die Wirkung von Chemotherapie und Bestrahlung.
• Rolle von RAS: RAS ist ein zentraler Signalüberträger stromabwärts von EGFR. Mutationen der RAS-Gene in den Hotspots der Exons 2, 3 und 4 halten die RAS-Proteine unabhängig von der EGFR-Signalübertragung dauerhaft aktiv, sodass der Signalweg auch bei blockiertem Rezeptor eingeschaltet bleibt. Deshalb ist beim kolorektalen Karzinom der RAS-Wildtyp des Tumors erforderlich.

Pharmakokinetik

• Dosisabhängigkeit: Nach intravenöser Infusion zeigt Cetuximab bei wöchentlichen Dosen von 5 bis 500 mg/m² Körperoberfläche eine dosisabhängige Pharmakokinetik.
• Verteilung: Nach einer Anfangsdosis von 400 mg/m² entspricht das mittlere Verteilungsvolumen etwa dem des Gefäßraums (2,9 l/m², Bereich 1,5–6,2 l/m²), und die mittlere Spitzenkonzentration beträgt 185 ± 55 µg/ml.
• Steady State: Mit dem wöchentlichen Schema (zuerst 400 mg/m², danach wöchentlich 250 mg/m²) werden nach drei Wochen Monotherapie stabile Spiegel erreicht (mittlere Spitzenkonzentration 155,8 µg/ml und Talspiegel 41,3 µg/ml in Woche 3). Mit dem zweiwöchentlichen Schema (500 mg/m²) werden stabile Spiegel nach fünf Wochen erreicht (mittlere Spitzenkonzentration 297 µg/ml und Talspiegel 31,0 µg/ml in Woche 5).
• Metabolismus: Wie andere Antikörper wird Cetuximab durch Proteinkatabolismus (einschließlich lysosomaler und zielstrukturvermittelter Wege) zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• Elimination: Die mittlere Clearance beträgt 0,022 l/h pro m² Körperoberfläche, und die Eliminationshalbwertszeit ist mit 70 bis 100 Stunden lang.
• Besondere Patientengruppen: Populationsanalysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss von ethnischer Herkunft, Alter, Geschlecht sowie Nieren- oder Leberfunktion. Die Exposition ist bei Frauen höher, was als klinisch nicht relevant angesehen wurde.

Erbitux ist in der EU für die folgenden Anwendungen zugelassen.

• Metastasiertes kolorektales Karzinom mit RAS-Wildtyp: Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit Expression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und RAS-Wildtyp, in drei Situationen:
  • in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie;
  • als Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX (Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin);
  • als Monotherapie bei Patienten, bei denen eine Therapie auf Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.
• Metastasiertes kolorektales Karzinom mit BRAF-V600E-Mutation: Erwachsene, in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX zur Erstlinienbehandlung sowie in Kombination mit Encorafenib bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben.
• Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich: in Kombination mit einer Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung sowie in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie bei rezidivierender und/oder metastasierter Erkrankung.

Beim kolorektalen Karzinom muss vor Beginn der Behandlung mit Cetuximab nachgewiesen werden, dass der Tumor RAS-Wildtyp ist (siehe Besondere Hinweise). Für die Indikation mit BRAF-V600E-Mutation wird der Mutationsstatus mit einem CE-gekennzeichneten Diagnostiktest oder, falls keiner verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestimmt.

• Bekannte schwere (Grad 3 oder 4) Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cetuximab.
• Kombination mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit mutiertem RAS oder bei Patienten, bei denen der RAS-Status unbekannt ist.
• Vor einer Kombinationsbehandlung sind außerdem die Gegenanzeigen der zusammen mit Cetuximab angewendeten Chemotherapie oder Strahlentherapie zu berücksichtigen.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Hautreaktionen, die bei mehr als 80 % der Patienten auftreten, Hypomagnesiämie, die bei mehr als 10 % auftritt, und infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 10 % der Patienten leicht bis mäßig und bei mehr als 1 % schwer sind.

Sehr häufig (≥1/10): Hypomagnesiämie; Hautreaktionen (hauptsächlich akneiformer Ausschlag und, seltener, Juckreiz, trockene Haut, Schuppung, übermäßiges Haarwachstum oder Nagelveränderungen wie Paronychie); leichte oder mäßige infusionsbedingte Reaktionen; Mukositis, in einigen Fällen schwer und mitunter mit Nasenbluten; erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT, alkalische Phosphatase).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): schwere infusionsbedingte Reaktionen, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf; Müdigkeit; Dehydratation, insbesondere nach Diarrhö oder Mukositis; Hypokalzämie; Anorexie, die zu Gewichtsverlust führen kann; Kopfschmerzen; Konjunktivitis; Diarrhö; Übelkeit; Erbrechen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Blepharitis; Keratitis; tiefe Venenthrombose; Lungenembolie; interstitielle Lungenerkrankung, die tödlich verlaufen kann.

Sehr selten (<1/10.000): Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Nicht bekannt: aseptische Meningitis; Superinfektion von Hautläsionen.

Etwa 15 % der Hautreaktionen sind schwer, einschließlich vereinzelter Fälle von Hautnekrose. Die meisten treten in den ersten drei Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen der Behandlung in der Regel folgenlos ab, wenn die empfohlenen Dosisanpassungen eingehalten werden. Durch Cetuximab verursachte Hautläsionen können sich infizieren (zum Beispiel mit Staphylococcus aureus), was zu Komplikationen wie Zellulitis, Erysipel, Staphylokokken-Syndrom der verbrühten Haut, nekrotisierender Fasziitis oder Sepsis führen kann, die tödlich verlaufen können.

Wird Cetuximab mit einer anderen Behandlung kombiniert, addieren sich die Reaktionen des Kombinationspartners zu diesen. Mit einer platinbasierten Chemotherapie treten schwere Leukopenie oder Neutropenie und die darauf folgenden Infektionen (febrile Neutropenie, Pneumonie, Sepsis) häufiger auf; mit Fluoropyrimidinen treten kardiale Ischämie (einschließlich Myokardinfarkt und kongestiver Herzinsuffizienz) und Hand-Fuß-Syndrom häufiger auf; mit Capecitabin und Oxaliplatin kann schwere Diarrhö häufiger auftreten. Bei einer Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich treten die üblichen Strahlenreaktionen auf (Mukositis, Radiodermatitis, Schluckbeschwerden, Leukopenie, hauptsächlich Lymphopenie), und in einer kontrollierten Studie mit 424 Patienten waren akute Radiodermatitis und Mukositis sowie späte strahlungsbedingte Ereignisse etwas häufiger als bei alleiniger Strahlentherapie.

Bei den Kombinationen mit Encorafenib beim kolorektalen Karzinom mit BRAF-V600E-Mutation waren die häufigsten Reaktionen (mehr als 25 %) wie folgt. Mit Encorafenib (216 Patienten): Müdigkeit, Übelkeit, Diarrhö, akneiforme Dermatitis, Bauchschmerzen, Gelenk- und Muskel-Skelett-Schmerzen, verminderter Appetit, Hautausschlag und Erbrechen. Mit Encorafenib und FOLFOX (259 Patienten): periphere Neuropathie, Neutropenie, Übelkeit, Müdigkeit, Anämie, Diarrhö, Erbrechen, verminderter Appetit, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Bauchschmerzen, Blutung, Gelenk- und Muskel-Skelett-Schmerzen, Fieber, Obstipation, Schleimhautentzündung und Infektion. Alle Studienmedikamente wurden bei 1,9 % bzw. 3,5 % der Patienten wegen einer Nebenwirkung abgesetzt.

Es wurde nur eine formale Wechselwirkungsstudie durchgeführt, und zwar mit Irinotecan; die weiteren unten genannten Wechselwirkungen stammen aus der Erfahrung mit Kombinationsbehandlungen.

• Platinbasierte Chemotherapie: Schwere Leukopenie oder Neutropenie kann häufiger auftreten, mit mehr infektiösen Komplikationen (febrile Neutropenie, Pneumonie, Sepsis) als bei alleiniger platinbasierter Chemotherapie.
• Fluoropyrimidine (zum Beispiel Fluorouracil und Capecitabin): Kardiale Ischämie, einschließlich Myokardinfarkt und kongestiver Herzinsuffizienz, sowie Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) traten häufiger auf als bei alleiniger Gabe von Fluoropyrimidinen.
• Capecitabin mit Oxaliplatin (XELOX): Schwere Diarrhö kann häufiger auftreten.
• Oxaliplatin bei Tumoren mit RAS-Mutation oder unbekanntem RAS-Status: Die Kombination ist kontraindiziert (siehe Gegenanzeigen).
• Irinotecan: Eine formale Studie ergab nach einer Einzeldosis Irinotecan (350 mg/m²) keine Veränderung der Pharmakokinetik von Cetuximab und bei Gabe von Cetuximab keine Veränderung der Pharmakokinetik von Irinotecan.
• Reihenfolge der Verabreichung: Die Chemotherapie wird frühestens 1 Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion gegeben, und Encorafenib wird vor Beginn der Cetuximab-Infusion eingenommen.
• Weitere formale Wechselwirkungsstudien am Menschen wurden nicht durchgeführt.

Erbitux muss unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arztes gegeben werden. Die Patienten werden während der Infusion und mindestens 1 Stunde danach engmaschig überwacht, und Reanimationsausrüstung muss zur Verfügung stehen. Mindestens 1 Stunde vor der ersten Infusion erhalten die Patienten eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid; diese wird auch vor allen weiteren Infusionen empfohlen. Die Lösung wird intravenös mit einer Infusionspumpe, per Schwerkrafttropf oder mit einer Spritzenpumpe gegeben, und die Dosis richtet sich nach der Körperoberfläche.

Empfohlene Dosis

• Metastasiertes kolorektales Karzinom mit RAS-Wildtyp (mit Chemotherapie oder als Monotherapie): entweder wöchentlich, 400 mg/m² als erste Dosis und 250 mg/m² für jede weitere wöchentliche Dosis; oder alle zwei Wochen jeweils 500 mg/m². Vor Behandlungsbeginn ist der Nachweis des RAS-Wildtyp-Status (KRAS und NRAS) erforderlich, bestimmt durch ein erfahrenes Labor mit validierten Methoden, die Mutationen in den Exons 2, 3 und 4 nachweisen.
• Metastasiertes kolorektales Karzinom mit BRAF-V600E-Mutation: mit Encorafenib bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben, wöchentlich, 400 mg/m² für die allererste Dosis und danach wöchentlich 250 mg/m²; mit Encorafenib und FOLFOX alle zwei Wochen jeweils 500 mg/m². Vor der Behandlung ist der Nachweis des BRAF-V600E-Mutationsstatus erforderlich. Die Dosen und Dosisanpassungen von Encorafenib und der Chemotherapie richten sich nach deren eigener Produktinformation.
• Kolorektales Karzinom, Behandlungsdauer: Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung fortzusetzen.
• Lokal fortgeschrittener Krebs im Kopf-Hals-Bereich, mit Strahlentherapie: Cetuximab wird eine Woche vor der Strahlentherapie begonnen und bis zum Ende der Bestrahlungsphase fortgesetzt. Es wird wöchentlich gegeben, 400 mg/m² als erste Dosis und 250 mg/m² für jede weitere wöchentliche Dosis.
• Rezidivierender und/oder metastasierter Krebs im Kopf-Hals-Bereich, mit platinbasierter Chemotherapie: Cetuximab wird zusammen mit der Chemotherapie gegeben und anschließend allein als Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt, entweder wöchentlich (zuerst 400 mg/m², danach wöchentlich 250 mg/m²) oder alle zwei Wochen (jeweils 500 mg/m²).

Infusionsgeschwindigkeit und Zeitpunkt

• Die erste Dosis wird langsam gegeben, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu verringern; die empfohlene Infusionsdauer beträgt 120 Minuten. Spätere Infusionen dürfen nicht schneller als 10 mg/min laufen.
• Wird die erste Infusion gut vertragen, beträgt die empfohlene Infusionsdauer 60 Minuten für die wöchentliche Dosis von 250 mg/m² und 120 Minuten für die zweiwöchentliche Dosis von 500 mg/m².
• Die Chemotherapie wird frühestens 1 Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion gegeben. Encorafenib wird vor Beginn der Cetuximab-Infusion eingenommen.
• Nach einer leichten oder mäßigen infusionsbedingten Reaktion kann die Infusionsgeschwindigkeit verringert und für alle weiteren Infusionen niedriger gehalten werden.

Dosisanpassungen bei Hautreaktionen

• Bei einer schweren Hautreaktion (Grad 3 oder höher) oder einer, die der Patient nicht tolerieren kann, muss Cetuximab unterbrochen werden; die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die Reaktion auf Grad 2 gebessert hat.
• Nach einer ersten schweren Reaktion kann die Behandlung mit derselben Dosisstufe wieder aufgenommen werden.
• Nach einer zweiten schweren Reaktion wird die Behandlung mit einer um 20 % reduzierten Dosis wieder aufgenommen (200 mg/m² im wöchentlichen Schema, 400 mg/m² im zweiwöchentlichen Schema).
• Nach einer dritten schweren Reaktion wird die Behandlung mit einer um 40 % reduzierten Dosis wieder aufgenommen (150 mg/m² wöchentlich, 300 mg/m² alle zwei Wochen).
• Eine vierte schwere Reaktion oder eine Reaktion, die sich während der Unterbrechung nicht auf Grad 2 bessert, erfordert den dauerhaften Abbruch.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich; die Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60 bis unter 90 ml/min) und mäßiger (30 bis unter 60 ml/min) Funktionsstörung wurden untersucht; Cetuximab wurde bei schwerer Nierenfunktionsstörung (15 bis unter 30 ml/min) oder bei Nierenerkrankung im Endstadium nicht untersucht.
• Leberfunktionsstörung: Eine leichte Funktionsstörung wurde untersucht; die Wirkung einer mäßigen oder schweren Funktionsstörung wurde nicht beurteilt.
• Hämatologische Erkrankungen: Cetuximab wurde bei Patienten mit vorbestehenden hämatologischen Erkrankungen nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Für die zugelassenen Anwendungsgebiete gibt es keine relevante Anwendung von Cetuximab bei Kindern und Jugendlichen.

Der RAS-Wildtyp ist beim kolorektalen Karzinom erforderlich

Cetuximab darf nicht zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms angewendet werden, wenn der Tumor eine RAS-Mutation aufweist oder der RAS-Status unbekannt ist. Vor Beginn der Behandlung muss der Nachweis des RAS-Wildtyps (sowohl KRAS als auch NRAS, Exons 2, 3 und 4) vorliegen, und der Test muss von einem erfahrenen Labor mit validierten Methoden durchgeführt werden. Klinische Studien zeigen bei Tumoren mit RAS-Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis: Die Zugabe von Cetuximab zu FOLFOX4 hatte negative Auswirkungen auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Die Kombination von Cetuximab mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie ist bei Patienten mit mutiertem oder unbekanntem RAS-Status kontraindiziert. Für die Indikation mit BRAF-V600E-Mutation ist vor der Behandlung ebenfalls der Nachweis der BRAF-V600E-Mutation erforderlich.

Infusionsbedingte und anaphylaktische Reaktionen

• Schwere infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, können häufig auftreten und verliefen in einigen Fällen tödlich. Sie können während der ersten Infusion, bis zu mehreren Stunden danach oder bei späteren Infusionen beginnen und trotz Prämedikation auftreten. Symptome können Bronchospasmus, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock sein; in seltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom tritt typischerweise innerhalb einer Stunde nach der Infusion auf und ist in der Regel bei der ersten Infusion am schwersten.
• Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Symptome verzögert einsetzen können, und aufgefordert werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie irgendein Anzeichen einer Reaktion bemerken.
• Eine schwere Reaktion erfordert den sofortigen und dauerhaften Abbruch von Cetuximab und kann eine Notfallbehandlung erforderlich machen.
• Das Risiko einer Anaphylaxie ist bei Patienten mit einer Allergie auf rotes Fleisch oder Zeckenbisse in der Vorgeschichte oder mit positiven Tests auf IgE-Antikörper gegen Cetuximab (α-1-3-Galactose) deutlich höher. Bei diesen Patienten wird Cetuximab nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung alternativer Behandlungen gegeben, unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal und mit bereitgehaltener Reanimationsausrüstung.
• Die erste Dosis wird langsam gegeben, wobei die Vitalzeichen mindestens 2 Stunden lang engmaschig überwacht werden. Tritt innerhalb der ersten 15 Minuten der ersten Infusion eine Reaktion auf, wird die Infusion abgebrochen, und es erfolgt eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung, einschließlich der Frage, ob der Patient bereits vorbestehende IgE-Antikörper haben könnte, bevor eine weitere Infusion gegeben wird.
• Bei einer Reaktion später während einer Infusion oder bei einer späteren Infusion: Grad 1, die langsame Infusion unter engmaschiger Überwachung fortsetzen; Grad 2, langsam fortsetzen und die Symptome sofort behandeln; Grad 3 oder 4, die Infusion sofort abbrechen, die Symptome intensiv behandeln und Cetuximab nicht erneut anwenden.
• Leichte oder mäßige Reaktionen (Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Dyspnoe) sind sehr häufig, hauptsächlich bei der ersten Infusion. Eine engmaschige Überwachung ist erforderlich, insbesondere bei der ersten Dosis und bei Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand oder bestehender Herz- oder Lungenerkrankung.

Hautreaktionen

Hautreaktionen sind sehr häufig und können schwer werden, insbesondere in Kombination mit einer Chemotherapie. Das Risiko einer Sekundärinfektion, vor allem einer bakteriellen, ist erhöht, und es wurden Fälle von Staphylokokken-Syndrom der verbrühten Haut, nekrotisierender Fasziitis und Sepsis berichtet, einige davon mit tödlichem Verlauf. Gemäß den klinischen Leitlinien sollten eine vorbeugende Gabe oraler Tetracyclin-Antibiotika (6 bis 8 Wochen) und eine 1%ige Hydrocortison-Creme mit einer Feuchtigkeitspflege in Betracht gezogen werden; zur Behandlung der Reaktionen wurden topische Kortikosteroide mittlerer bis hoher Wirkstärke oder orale Tetracycline eingesetzt. Unterbrechung und Dosisreduktion bei schweren Reaktionen sind unter Verabreichung und Dosierung beschrieben.

Elektrolytstörungen

Das Serummagnesium sinkt bei vielen Patienten fortschreitend und kann zu einer schweren Hypomagnesiämie führen, die nach dem Absetzen von Cetuximab reversibel ist. Eine Hypokaliämie kann auf eine Diarrhö folgen, und eine Hypokalzämie kann auftreten; eine schwere Hypokalzämie kann in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie häufiger auftreten. Die Serumelektrolyte werden vor und regelmäßig während der Behandlung bestimmt und bei Bedarf ersetzt.

Interstitielle Lungenerkrankung

Über interstitielle Lungenerkrankungen, auch mit tödlichem Verlauf, wurde berichtet, überwiegend bei Patienten aus Japan; bei den tödlichen Fällen waren eine begleitende Chemotherapie, die bekanntermaßen eine solche Erkrankung auslösen kann, und eine bestehende Lungenerkrankung häufig. Patienten mit solchen Risikofaktoren werden engmaschig überwacht. Neu auftretende Dyspnoe, Husten, Fieber oder auffällige Befunde in der Bildgebung erfordern eine umgehende Abklärung, und Cetuximab muss abgesetzt werden, wenn eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird.

Neutropenie und Infektionen

Bei einer platinbasierten Chemotherapie ist das Risiko einer schweren Neutropenie höher, die zu febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Eine sorgfältige Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Hautläsionen, Mukositis oder Diarrhö, die eine Infektion begünstigen können.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

In Cetuximab-Studien, auch in Studien zum Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich und zum kolorektalen Karzinom, wurde eine erhöhte Häufigkeit schwerer, mitunter tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse und behandlungsbedingter Todesfälle beobachtet; in einigen Studien war dies mit einem Alter von 65 Jahren oder älter oder mit dem Allgemeinzustand verbunden. Vor der Verordnung werden der kardiovaskuläre Status und der Allgemeinzustand des Patienten sowie eine kardiotoxische Begleitmedikation, wie zum Beispiel Fluoropyrimidine, berücksichtigt.

Augenerkrankungen

Patienten mit Anzeichen einer Keratitis (akute oder sich verschlimmernde Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen oder gerötetes Auge) sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden. Wenn eine ulzerative Keratitis bestätigt wird, wird Cetuximab unterbrochen oder abgesetzt; wird eine Keratitis diagnostiziert, werden Nutzen und Risiken einer Fortsetzung sorgfältig abgewogen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerem trockenem Auge in der Vorgeschichte, und das Tragen von Kontaktlinsen ist ein Risikofaktor.

Laborgrenzwerte und weitere Patientengruppen

Cetuximab wurde bei Patienten mit einem Hämoglobinwert unter 9 g/dl, einer Leukozytenzahl unter 3.000/mm³, einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1.500/mm³ oder einer Thrombozytenzahl unter 100.000/mm³ nicht untersucht. Die Erfahrung mit Cetuximab und Strahlentherapie beim kolorektalen Karzinom ist begrenzt. Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist die Wirksamkeit nicht belegt; in einer Phase-I-Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Rückverfolgbarkeit

Als biologisches Arzneimittel wird Cetuximab für jeden behandelten Patienten mit Namen und Chargenbezeichnung dokumentiert.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: EGFR ist an der Entwicklung des Fötus beteiligt. Begrenzte Beobachtungen an Tieren weisen darauf hin, dass Cetuximab wie andere IgG1-Antikörper die Plazenta passiert. Tierstudien zeigten keine Teratogenität, aber dosisabhängig mehr Aborte. Die Daten von Schwangeren sind unzureichend, daher wird Cetuximab während der Schwangerschaft oder bei einer Frau ohne ausreichende Verhütung nur gegeben, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• Stillzeit: Frauen sollten während der Behandlung und noch 2 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob Cetuximab in die Muttermilch übergeht.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor, und die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in formalen Tierstudien nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten mit behandlungsbedingten Symptomen, die Konzentration und Reaktionsvermögen beeinträchtigen, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Erbitux im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Als gekühlt zu lagerndes biologisches Arzneimittel wird es während des Transports und der Lagerung bis zur Anwendung in der Kühlkette (2–8 °C) gehalten. Erbitux enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel, daher wird es nach dem Öffnen sofort verwendet; geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, das Öffnen erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde über 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen, wenn die Lösung wie in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben zubereitet wird.

Die Lösung wird in Durchstechflaschen zu 20 ml oder 100 ml (Glas Typ I mit Halobutyl-Gummistopfen) geliefert, eine Durchstechflasche pro Packung; möglicherweise werden nicht alle Größen der Durchstechflaschen in den Verkehr gebracht.

4 Jahre bei Lagerung im Kühlschrank bei 2–8 °C. Zur Anwendungsdauer nach dem Öffnen siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung wird von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Beim kolorektalen Karzinom wird vor der Behandlung der RAS-Wildtyp-Status (oder bei den Kombinationen mit Encorafenib die BRAF-V600E-Mutation) bestimmt. Erbitux wird unter ärztlicher Aufsicht mit bereitstehender Reanimationsausrüstung infundiert und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, in der Kühlkette bei 2–8 °C.