Cetuximab

Cetuximab is een chimeer monoklonaal IgG1-antilichaam, geproduceerd met recombinant-DNA-technologie in een zoogdiercellijn (Sp2/0), dat is gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). EGFR-signalering regelt celoverleving, voortgang van de celcyclus, angiogenese, celmigratie en invasie, en de receptor komt vaak in verhoogde mate tot expressie in colorectale tumoren en tumoren van het hoofd-halsgebied. Door de receptor te bezetten, verhindert cetuximab dat de natuurlijke groeifactoren van de receptor deze routes aanzetten.

Werkingsmechanisme

• Receptorblokkade: cetuximab bindt EGFR met een affiniteit die ongeveer 5 tot 10 keer hoger is dan die van de natuurlijke liganden van de receptor. Het hecht aan het ligandbindende domein (domein III), blokkeert de ligandbinding en voorkomt dat de receptor zijn actieve conformatie aanneemt. Het bindt niet aan andere receptoren van de HER-familie.
• Downregulatie: binding induceert internalisatie van het antilichaam-receptorcomplex, wat kan leiden tot downregulatie van EGFR.
• Immuuneffect: cetuximab richt cytotoxische immuun-effectorcellen op tumorcellen die EGFR tot expressie brengen (antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit, ADCC).
• Tumoreffecten: in laboratoriumstudies remt het de proliferatie van tumorcellen die EGFR tot expressie brengen en induceert het apoptose, vermindert het de productie van angiogene factoren en blokkeert het de migratie van endotheelcellen; in diermodellen vermindert het de neovascularisatie van de tumor en de metastasering. Het versterkte ook het effect van chemotherapie en bestraling in laboratoriummodellen.
• Rol van RAS: RAS is een centrale signaaltransductor stroomafwaarts van EGFR. Mutaties van RAS-genen in hotspots in exonen 2, 3 en 4 houden RAS-eiwitten voortdurend actief, onafhankelijk van EGFR-signalering, zodat de route ingeschakeld blijft, zelfs wanneer de receptor is geblokkeerd. Daarom is RAS-wildtype tumorstatus vereist bij colorectaal carcinoom.

Farmacokinetiek

• Dosisafhankelijkheid: na intraveneuze infusie vertoont cetuximab dosisafhankelijke farmacokinetiek bij wekelijkse doses van 5 tot 500 mg/m² lichaamsoppervlak.
• Distributie: na een startdosis van 400 mg/m² is het gemiddelde distributievolume ongeveer dat van de vasculaire ruimte (2,9 l/m², bereik 1,5–6,2 l/m²) en bedraagt de gemiddelde piekconcentratie 185 ± 55 µg/ml.
• Steady state: met het wekelijkse schema (eerst 400 mg/m², daarna wekelijks 250 mg/m²) worden na drie weken monotherapie stabiele spiegels bereikt (gemiddelde piek 155,8 µg/ml en dal 41,3 µg/ml in week 3). Met het schema om de week (500 mg/m²) worden stabiele spiegels na vijf weken bereikt (gemiddelde piek 297 µg/ml en dal 31,0 µg/ml in week 5).
• Metabolisme: net als andere antilichamen wordt cetuximab door eiwitkatabolisme (waaronder lysosomale en doelwitgemedieerde routes) afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de gemiddelde klaring is 0,022 l/u per m² lichaamsoppervlak, en de eliminatiehalfwaardetijd is lang, 70 tot 100 uur.
• Speciale populaties: populatieanalyses lieten geen klinisch relevant effect zien van ras, leeftijd, geslacht, of nier- of leverstatus. De blootstelling is hoger bij vrouwen, wat niet als klinisch relevant werd beschouwd.

Erbitux is in de EU toegelaten voor de volgende toepassingen.

• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom met RAS-wildtype: patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met expressie van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en RAS-wildtype, in drie situaties:
  • in combinatie met chemotherapie op basis van irinotecan;
  • als eerstelijnsbehandeling in combinatie met FOLFOX (fluorouracil, folinezuur en oxaliplatine);
  • als monotherapie bij patiënten bij wie therapie op basis van oxaliplatine en irinotecan heeft gefaald en die irinotecan niet verdragen.
• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom met BRAF V600E-mutatie: volwassenen, in combinatie met encorafenib en FOLFOX voor eerstelijnsbehandeling en in combinatie met encorafenib bij patiënten die eerder systemische therapie hebben gekregen.
• Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied: in combinatie met radiotherapie bij lokaal gevorderde ziekte en in combinatie met chemotherapie op basis van platina bij recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte.

Bij colorectaal carcinoom moet vóór de start van cetuximab worden aangetoond dat de tumor RAS-wildtype is (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). Voor de indicatie met BRAF V600E-mutatie wordt de mutatiestatus vastgesteld met een CE-gemarkeerde diagnostische test of, indien er geen beschikbaar is, een andere gevalideerde test.

• Bekende ernstige (graad 3 of 4) overgevoeligheidsreacties voor cetuximab.
• Combinatie met chemotherapie die oxaliplatine bevat bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met gemuteerd RAS, of bij wie de RAS-status onbekend is.
• Vóór combinatiebehandeling moeten ook de contra-indicaties van de chemotherapie of radiotherapie die samen met cetuximab wordt gebruikt, worden overwogen.

De belangrijkste bijwerkingen zijn huidreacties, die optreden bij meer dan 80% van de patiënten, hypomagnesiëmie, die optreedt bij meer dan 10%, en infusiegerelateerde reacties, die licht tot matig zijn bij meer dan 10% van de patiënten en ernstig bij meer dan 1%.

Zeer vaak (≥1/10): hypomagnesiëmie; huidreacties (voornamelijk acneïforme uitslag en, minder vaak, jeuk, droge huid, schilfering, overmatige haargroei of nagelaandoeningen zoals paronychia); lichte of matige infusiegerelateerde reacties; mucositis, in sommige gevallen ernstig en soms met neusbloedingen; verhoogde leverenzymen (ASAT, ALAT, alkalische fosfatase).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): ernstige infusiegerelateerde reacties, in sommige gevallen fataal; vermoeidheid; uitdroging, vooral na diarree of mucositis; hypocalciëmie; anorexia, die tot gewichtsverlies kan leiden; hoofdpijn; conjunctivitis; diarree; misselijkheid; braken.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): blefaritis; keratitis; diepe veneuze trombose; longembolie; interstitiële longziekte, die fataal kan zijn.

Zeer zelden (<1/10.000): syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse.

Niet bekend: aseptische meningitis; superinfectie van huidlaesies.

Ongeveer 15% van de huidreacties is ernstig, waaronder geïsoleerde gevallen van huidnecrose. De meeste verschijnen in de eerste drie weken van de behandeling en verdwijnen meestal zonder restverschijnselen nadat de behandeling is gestopt, als de aanbevolen dosisaanpassingen worden gevolgd. Huidlaesies veroorzaakt door cetuximab kunnen geïnfecteerd raken (bijvoorbeeld met Staphylococcus aureus), wat leidt tot complicaties zoals cellulitis, erysipelas, stafylokokken-scalded-skin-syndroom, necrotiserende fasciitis of sepsis, die fataal kunnen zijn.

Wanneer cetuximab wordt gecombineerd met andere behandeling, komen de reacties van de partnerbehandeling bij deze reacties op. Met chemotherapie op basis van platina komen ernstige leukopenie of neutropenie en de daaropvolgende infecties (febriele neutropenie, pneumonie, sepsis) vaker voor; met fluoropyrimidines komen cardiale ischemie (waaronder myocardinfarct en congestief hartfalen) en hand-voetsyndroom vaker voor; met capecitabine en oxaliplatine kan ernstige diarree vaker voorkomen. Bij radiotherapie van het hoofd-halsgebied treden de gebruikelijke stralingsreacties op (mucositis, radiodermatitis, slikproblemen, leukopenie, voornamelijk lymfopenie), en in een gecontroleerde studie met 424 patiënten kwamen acute radiodermatitis en mucositis en late stralingsgerelateerde voorvallen iets vaker voor dan bij bestraling alleen.

Bij de combinaties met encorafenib voor colorectaal carcinoom met BRAF V600E-mutatie waren de meest voorkomende reacties (meer dan 25%) als volgt. Met encorafenib (216 patiënten): vermoeidheid, misselijkheid, diarree, acneïforme dermatitis, buikpijn, gewrichts- en skeletspierpijn, verminderde eetlust, huiduitslag en braken. Met encorafenib en FOLFOX (259 patiënten): perifere neuropathie, neutropenie, misselijkheid, vermoeidheid, anemie, diarree, braken, verminderde eetlust, huiduitslag, trombocytopenie, buikpijn, bloeding, gewrichts- en skeletspierpijn, koorts, obstipatie, slijmvliesontsteking en infectie. Alle studiegeneesmiddelen werden gestopt vanwege een bijwerking bij respectievelijk 1,9% en 3,5% van de patiënten.

Er is slechts één formele interactiestudie uitgevoerd, met irinotecan; de andere onderstaande interacties komen voort uit ervaring met combinatiebehandeling.

• Chemotherapie op basis van platina: ernstige leukopenie of neutropenie kan vaker voorkomen, met meer infectieuze complicaties (febriele neutropenie, pneumonie, sepsis) dan bij platinachemotherapie alleen.
• Fluoropyrimidines (bijvoorbeeld fluorouracil en capecitabine): cardiale ischemie, waaronder myocardinfarct en congestief hartfalen, en hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie) kwamen vaker voor dan bij fluoropyrimidines alleen.
• Capecitabine met oxaliplatine (XELOX): ernstige diarree kan vaker voorkomen.
• Oxaliplatine bij tumoren met gemuteerd of onbekend RAS: de combinatie is gecontra-indiceerd (zie Contra-indicaties).
• Irinotecan: een formele studie vond geen verandering in de farmacokinetiek van cetuximab na een enkele dosis irinotecan (350 mg/m²), en geen in de farmacokinetiek van irinotecan wanneer cetuximab werd gegeven.
• Volgorde van toediening: chemotherapie wordt niet eerder dan 1 uur na het einde van de cetuximab-infusie gegeven, en encorafenib wordt ingenomen voordat de cetuximab-infusie begint.
• Er zijn geen andere formele interactiestudies bij mensen uitgevoerd.

Erbitux moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Patiënten worden tijdens de infusie en gedurende ten minste 1 uur daarna nauwlettend gecontroleerd, en reanimatieapparatuur moet beschikbaar zijn. Ten minste 1 uur vóór de eerste infusie krijgen patiënten premedicatie met een antihistaminicum en een corticosteroïd; dit wordt aanbevolen vóór alle latere infusies. De oplossing wordt intraveneus toegediend met een infusiepomp, via zwaartekrachtdruppel of met een spuitpomp, en de dosis is gebaseerd op het lichaamsoppervlak.

Aanbevolen dosis

• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom met RAS-wildtype (met chemotherapie of als monotherapie): ofwel wekelijks, 400 mg/m² voor de eerste dosis en 250 mg/m² voor elke latere wekelijkse dosis; ofwel om de week, telkens 500 mg/m². Vóór de start van de behandeling is bewijs van RAS-wildtype (KRAS en NRAS) vereist, vastgesteld door een ervaren laboratorium met gevalideerde methoden die mutaties in exonen 2, 3 en 4 detecteren.
• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom met BRAF V600E-mutatie: met encorafenib bij patiënten die eerder systemische therapie kregen, wekelijks, 400 mg/m² voor de allereerste dosis en daarna wekelijks 250 mg/m²; met encorafenib en FOLFOX om de week, telkens 500 mg/m². Vóór de behandeling is bewijs van de BRAF V600E-mutatiestatus vereist. De doses en dosisaanpassingen van encorafenib en van de chemotherapie volgen hun eigen productinformatie.
• Colorectaal carcinoom, duur: aanbevolen wordt de behandeling voort te zetten tot de onderliggende ziekte voortschrijdt.
• Lokaal gevorderde hoofd-halskanker, met radiotherapie: cetuximab wordt een week vóór de radiotherapie gestart en voortgezet tot het einde van de bestralingsperiode. Het wordt wekelijks gegeven, 400 mg/m² voor de eerste dosis en 250 mg/m² voor elke latere wekelijkse dosis.
• Recidiverende en/of gemetastaseerde hoofd-halskanker, met chemotherapie op basis van platina: cetuximab wordt samen met de chemotherapie gegeven en daarna alleen voortgezet als onderhoudstherapie tot ziekteprogressie, ofwel wekelijks (eerst 400 mg/m², daarna wekelijks 250 mg/m²) ofwel om de week (telkens 500 mg/m²).

Infusiesnelheid en timing

• De eerste dosis wordt langzaam gegeven om het risico op infusiegerelateerde reacties te verkleinen; de aanbevolen infusieduur is 120 minuten. Latere infusies mogen niet sneller lopen dan 10 mg/min.
• Als de eerste infusie goed wordt verdragen, is de aanbevolen infusieduur 60 minuten voor de wekelijkse dosis van 250 mg/m² en 120 minuten voor de dosis van 500 mg/m² om de week.
• Chemotherapie wordt niet eerder dan 1 uur na het einde van de cetuximab-infusie gegeven. Encorafenib wordt ingenomen voordat de cetuximab-infusie begint.
• Na een lichte of matige infusiegerelateerde reactie kan de infusiesnelheid worden verlaagd en bij alle latere infusies lager worden gehouden.

Aanpassing van de dosis bij huidreacties

• Bij een ernstige huidreactie (graad 3 of hoger) of een reactie die de patiënt niet kan verdragen, moet cetuximab worden onderbroken; de behandeling mag pas worden hervat zodra de reactie is verbeterd tot graad 2.
• Na een eerste ernstige reactie mag de behandeling op hetzelfde dosisniveau worden hervat.
• Na een tweede ernstige reactie wordt de behandeling hervat met een dosisverlaging van 20% (200 mg/m² in het wekelijkse schema, 400 mg/m² in het schema om de week).
• Na een derde ernstige reactie wordt de behandeling hervat met een dosisverlaging van 40% (150 mg/m² wekelijks, 300 mg/m² om de week).
• Een vierde ernstige reactie, of een reactie die tijdens de onderbreking niet verbetert tot graad 2, vereist definitieve stopzetting.

Speciale populaties

• Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig; de ervaring is beperkt bij patiënten van 75 jaar en ouder.
• Nierfunctiestoornis: patiënten met een lichte (creatinineklaring 60 tot minder dan 90 ml/min) en matige (30 tot minder dan 60 ml/min) stoornis zijn onderzocht; cetuximab is niet geëvalueerd bij ernstige nierfunctiestoornis (15 tot minder dan 30 ml/min) of terminale nierziekte.
• Leverfunctiestoornis: een lichte stoornis is onderzocht; het effect van een matige of ernstige stoornis is niet beoordeeld.
• Hematologische aandoeningen: cetuximab is niet onderzocht bij patiënten met bestaande hematologische aandoeningen.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik van cetuximab bij pediatrische patiënten voor de toegelaten indicaties.

RAS-wildtype-status is vereist bij colorectaal carcinoom

Cetuximab mag niet worden gebruikt voor de behandeling van colorectaal carcinoom wanneer de tumor een RAS-mutatie heeft of wanneer de RAS-status onbekend is. Vóór de start van de behandeling moet bewijs van RAS-wildtype (zowel KRAS als NRAS, exonen 2, 3 en 4) beschikbaar zijn, en de test moet worden uitgevoerd door een ervaren laboratorium met gevalideerde methoden. Klinische studies tonen een negatieve verhouding tussen voordeel en risico bij tumoren met RAS-mutaties: toevoeging van cetuximab aan FOLFOX4 had negatieve effecten op de progressievrije en de totale overleving. De combinatie van cetuximab met chemotherapie die oxaliplatine bevat, is gecontra-indiceerd bij patiënten met gemuteerde of onbekende RAS-status. Voor de indicatie met BRAF V600E-mutatie is vóór de behandeling ook bewijs van de BRAF V600E-mutatie vereist.

Infusiegerelateerde en anafylactische reacties

• Ernstige infusiegerelateerde reacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen vaak optreden en zijn in sommige gevallen fataal geweest. Ze kunnen beginnen tijdens de eerste infusie, tot enkele uren erna, of bij latere infusies, en kunnen ondanks premedicatie optreden. Symptomen kunnen bronchospasme, urticaria, een stijging of daling van de bloeddruk, bewustzijnsverlies of shock omvatten; angina pectoris, myocardinfarct of hartstilstand zijn in zeldzame gevallen gezien. Een cytokinevrijgavesyndroom verschijnt typisch binnen een uur na de infusie en is meestal het ernstigst bij de eerste infusie.
• Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat symptomen laat kunnen beginnen en moeten worden verteld contact op te nemen met hun arts als ze enig teken van een reactie opmerken.
• Een ernstige reactie vereist onmiddellijke en definitieve stopzetting van cetuximab en kan spoedbehandeling nodig maken.
• Het risico op anafylaxie is veel hoger bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor rood vlees of tekenbeten, of met positieve tests op IgE-antilichamen tegen cetuximab (α-1-3-galactose). Bij hen wordt cetuximab alleen gegeven na een zorgvuldige afweging van voordeel en risico waarbij alternatieve behandelingen worden overwogen, onder nauwlettend toezicht van goed opgeleid personeel met reanimatieapparatuur binnen handbereik.
• De eerste dosis wordt langzaam gegeven, waarbij de vitale functies gedurende ten minste 2 uur nauwlettend worden gecontroleerd. Als er binnen de eerste 15 minuten van de eerste infusie een reactie optreedt, wordt de infusie gestopt en wordt een zorgvuldige afweging van voordeel en risico gemaakt, onder meer of de patiënt reeds bestaande IgE-antilichamen kan hebben, voordat een volgende infusie wordt gegeven.
• Bij een reactie later in een infusie of bij een latere infusie: graad 1, de langzame infusie voortzetten onder nauwlettend toezicht; graad 2, langzaam voortzetten en de symptomen onmiddellijk behandelen; graad 3 of 4, de infusie onmiddellijk stoppen, de symptomen krachtig behandelen en cetuximab niet opnieuw gebruiken.
• Lichte of matige reacties (koorts, rillingen, duizeligheid, dyspneu) komen zeer vaak voor, voornamelijk bij de eerste infusie. Nauwlettende controle is nodig, vooral bij de eerste dosis en bij patiënten met een verminderde performance status of bestaande hart- of longziekte.

Huidreacties

Huidreacties komen zeer vaak voor en kunnen ernstig worden, vooral in combinatie met chemotherapie. Het risico op secundaire infectie, voornamelijk bacterieel, is verhoogd, en er zijn gevallen van stafylokokken-scalded-skin-syndroom, necrotiserende fasciitis en sepsis gemeld, sommige daarvan fataal. Volgens klinische praktijkrichtlijnen moeten preventieve orale tetracycline-antibiotica (6 tot 8 weken) en hydrocortisoncrème 1% met een vochtinbrengende crème worden overwogen; topische corticosteroïden met middelmatige tot hoge potentie of orale tetracyclines zijn gebruikt om de reacties te behandelen. Onderbreking en dosisverlaging bij ernstige reacties worden beschreven onder Toediening en dosering.

Elektrolytstoornissen

Het serummagnesium daalt bij veel patiënten geleidelijk en kan leiden tot ernstige hypomagnesiëmie, die reversibel is nadat cetuximab is gestopt. Hypokaliëmie kan volgen op diarree, en hypocalciëmie kan optreden; ernstige hypocalciëmie kan vaker voorkomen in combinatie met chemotherapie op basis van platina. Serumelektrolyten worden vóór en regelmatig tijdens de behandeling gemeten en zo nodig aangevuld.

Interstitiële longziekte

Interstitiële longziekte, waaronder fatale gevallen, is gemeld, meestal bij patiënten uit Japan; gelijktijdige chemotherapie waarvan bekend is dat zij de ziekte veroorzaakt, en bestaande longziekte waren frequent bij de fatale gevallen. Patiënten met dergelijke risicofactoren worden nauwlettend gecontroleerd. Nieuwe dyspneu, hoest, koorts of suggestieve bevindingen bij beeldvorming vereisen snel onderzoek, en cetuximab moet worden gestopt als interstitiële longziekte wordt vastgesteld.

Neutropenie en infecties

Bij chemotherapie op basis van platina is het risico op ernstige neutropenie hoger, wat kan leiden tot febriele neutropenie, pneumonie of sepsis. Zorgvuldige controle wordt aanbevolen, vooral bij patiënten met huidlaesies, mucositis of diarree, die infectie kunnen vergemakkelijken.

Cardiovasculaire aandoeningen

In studies met cetuximab, waaronder studies bij plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied en bij colorectaal carcinoom, is een verhoogde frequentie van ernstige, soms fatale cardiovasculaire voorvallen en tijdens de behandeling opgetreden sterfgevallen gezien; in sommige studies hing dit samen met een leeftijd van 65 jaar of ouder of met de performance status. Vóór het voorschrijven worden de cardiovasculaire status en de performance status van de patiënt en eventuele cardiotoxische comedicatie, zoals fluoropyrimidines, in aanmerking genomen.

Oogaandoeningen

Patiënten met tekenen van keratitis (acute of verergerende oogontsteking, tranenvloed, lichtgevoeligheid, wazig zien, oogpijn of een rood oog) moeten snel worden doorverwezen naar een oogarts. Als ulceratieve keratitis wordt bevestigd, wordt cetuximab onderbroken of gestopt; als keratitis wordt vastgesteld, worden de voordelen en risico’s van voortzetting zorgvuldig afgewogen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van keratitis, ulceratieve keratitis of ernstig droge ogen, en het dragen van contactlenzen is een risicofactor.

Laboratoriumgrenzen en andere patiëntengroepen

Cetuximab is niet onderzocht bij patiënten met een hemoglobine onder 9 g/dl, een leukocytenaantal onder 3.000/mm³, een absoluut aantal neutrofielen onder 1.500/mm³ of een aantal bloedplaatjes onder 100.000/mm³. De ervaring met cetuximab en radiotherapie bij colorectaal carcinoom is beperkt. Bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar is de werkzaamheid niet vastgesteld; in een fase I-studie werden geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden.

Traceerbaarheid

Omdat dit een biologisch geneesmiddel is, wordt cetuximab voor elke behandelde patiënt vastgelegd met naam en batchnummer.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: EGFR is betrokken bij de ontwikkeling van de foetus. Beperkte waarnemingen bij dieren suggereren dat cetuximab de placenta passeert, zoals andere IgG1-antilichamen dat doen. Dierstudies toonden geen teratogeniteit maar, afhankelijk van de dosis, meer abortussen. Gegevens van zwangere vrouwen zijn onvoldoende, dus cetuximab wordt tijdens de zwangerschap, of aan een vrouw die geen adequate anticonceptie gebruikt, alleen gegeven als het potentiële voordeel voor de moeder het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
• Borstvoeding: vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis geen borstvoeding geven, omdat niet bekend is of cetuximab in de moedermelk terechtkomt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen, en effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid zijn niet geëvalueerd in formele dierstudies.

Effect op rijvaardigheid

Er zijn geen studies naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd. Patiënten met behandelingsgerelateerde symptomen die de concentratie en reactie beïnvloeden, mogen geen voertuig besturen of machines bedienen totdat de symptomen verdwijnen.

Bewaar Erbitux in een koelkast bij 2–8 °C. Als gekoeld biologisch geneesmiddel wordt het tijdens transport en opslag tot gebruik in de koudeketen (2–8 °C) bewaard. Erbitux bevat geen antimicrobieel conserveermiddel, dus eenmaal geopend wordt het onmiddellijk gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden ze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij het openen onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden. Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 48 uur bij 25 °C wanneer de oplossing wordt bereid zoals beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.

De oplossing wordt geleverd in flacons van 20 ml of 100 ml (type I-glas met een halobutylrubberen stop), één flacon per verpakking; mogelijk worden niet alle flaconmaten in de handel gebracht.

4 jaar bij bewaring in een koelkast bij 2–8 °C. Zie Bewaarcondities voor de gebruiksperiode na opening.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). De behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Bij colorectaal carcinoom wordt vóór de behandeling de RAS-wildtype-status (of de BRAF V600E-mutatie voor de combinaties met encorafenib) vastgesteld. Erbitux wordt onder medisch toezicht geïnfundeerd, met reanimatieapparatuur beschikbaar, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, in de koudeketen bij 2–8 °C.