Cetuksymab

Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, wytwarzanym technologią rekombinacji DNA w linii komórkowej ssaków (Sp2/0), skierowanym przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Sygnalizacja EGFR kontroluje przeżycie komórek, postęp cyklu komórkowego, angiogenezę, migrację i inwazję komórek, a receptor ten często ulega nadekspresji w guzach jelita grubego oraz guzach głowy i szyi. Zajmując receptor, cetuksymab uniemożliwia jego naturalnym czynnikom wzrostu włączanie tych szlaków.

Mechanizm działania

• Blokada receptora: cetuksymab wiąże się z EGFR z powinowactwem około 5–10 razy większym niż naturalne ligandy receptora. Przyłącza się do domeny wiążącej ligand (domena III), blokuje wiązanie liganda i uniemożliwia receptorowi przyjęcie konformacji aktywnej. Nie wiąże się z innymi receptorami z rodziny HER.
• Down-regulacja: wiązanie wywołuje internalizację kompleksu przeciwciało–receptor, co może prowadzić do down-regulacji EGFR.
• Działanie immunologiczne: cetuksymab kieruje cytotoksyczne komórki efektorowe układu odpornościowego na komórki nowotworowe wykazujące ekspresję EGFR (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, ADCC).
• Działanie na guz: w badaniach laboratoryjnych hamuje proliferację komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR i indukuje apoptozę, zmniejsza wytwarzanie czynników angiogennych i blokuje migrację komórek śródbłonka; w modelach zwierzęcych zmniejsza neowaskularyzację guza i przerzuty. W modelach laboratoryjnych nasilał też działanie chemioterapii i promieniowania.
• Rola RAS: RAS jest centralnym przekaźnikiem sygnału położonym poniżej EGFR w szlaku sygnałowym. Mutacje genów RAS w hot-spotach w eksonach 2, 3 i 4 utrzymują białka RAS w stałej aktywności, niezależnie od sygnalizacji EGFR, więc szlak pozostaje włączony nawet wtedy, gdy receptor jest zablokowany. Dlatego w raku jelita grubego wymagany jest status RAS typu dzikiego w guzie.

Farmakokinetyka

• Zależność od dawki: po infuzji dożylnej cetuksymab wykazuje farmakokinetykę zależną od dawki przy dawkach tygodniowych od 5 do 500 mg/m² powierzchni ciała.
• Dystrybucja: po dawce początkowej 400 mg/m² średnia objętość dystrybucji odpowiada w przybliżeniu objętości przestrzeni naczyniowej (2,9 l/m², zakres 1,5–6,2 l/m²), a średnie stężenie maksymalne wynosi 185 ± 55 µg/ml.
• Stan stacjonarny: przy schemacie tygodniowym (najpierw 400 mg/m², potem 250 mg/m² co tydzień) stabilne stężenia osiąga się po trzech tygodniach leczenia w monoterapii (średnie stężenie maksymalne 155,8 µg/ml i minimalne 41,3 µg/ml w 3. tygodniu). Przy schemacie co dwa tygodnie (500 mg/m²) stabilne stężenia osiąga się po pięciu tygodniach (średnie stężenie maksymalne 297 µg/ml i minimalne 31,0 µg/ml w 5. tygodniu).
• Metabolizm: podobnie jak inne przeciwciała, cetuksymab jest rozkładany w procesie katabolizmu białek (w tym szlakami lizosomalnymi i zależnymi od celu) do małych peptydów i aminokwasów.
• Eliminacja: średni klirens wynosi 0,022 l/h na m² powierzchni ciała, a okres półtrwania w fazie eliminacji jest długi, od 70 do 100 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: analizy populacyjne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy, wieku, płci ani stanu nerek czy wątroby. Ekspozycja jest wyższa u kobiet, czego nie uznano za klinicznie istotne.

Erbitux jest dopuszczony w UE do następujących zastosowań.

• Rak jelita grubego z przerzutami z RAS typu dzikiego: pacjenci z rakiem jelita grubego z przerzutami, z ekspresją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i RAS typu dzikiego, w trzech sytuacjach:
  • w skojarzeniu z chemioterapią opartą na irynotekanie;
  • jako leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z FOLFOX (fluorouracyl, kwas folinowy i oksaliplatyna);
  • w monoterapii u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie oparte na oksaliplatynie i irynotekanie i którzy nie tolerują irynotekanu.
• Rak jelita grubego z przerzutami z mutacją BRAF V600E: dorośli, w skojarzeniu z enkorafenibem i FOLFOX jako leczenie pierwszego rzutu oraz w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie ogólnoustrojowe.
• Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi: w skojarzeniu z radioterapią w chorobie miejscowo zaawansowanej oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny w chorobie nawrotowej i/lub z przerzutami.

W raku jelita grubego przed rozpoczęciem stosowania cetuksymabu należy wykazać, że guz ma RAS typu dzikiego (patrz Specjalne ostrzeżenia). W przypadku wskazania z mutacją BRAF V600E status mutacji ustala się za pomocą testu diagnostycznego z oznakowaniem CE lub, jeśli takiego nie ma, innego zwalidowanego testu.

• Znane ciężkie (stopnia 3 lub 4) reakcje nadwrażliwości na cetuksymab.
• Skojarzenie z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami ze zmutowanym RAS lub u których status RAS jest nieznany.
• Przed leczeniem skojarzonym należy także wziąć pod uwagę przeciwwskazania do chemioterapii lub radioterapii stosowanej z cetuksymabem.

Główne działania niepożądane to reakcje skórne, występujące u ponad 80% pacjentów, hipomagnezemia, występująca u ponad 10%, oraz reakcje związane z infuzją, które mają nasilenie łagodne do umiarkowanego u ponad 10% pacjentów i ciężkie u ponad 1%.

Bardzo częste (≥1/10): hipomagnezemia; reakcje skórne (głównie wysypka trądzikopodobna i, rzadziej, świąd, suchość skóry, łuszczenie się skóry, nadmierny porost włosów lub zaburzenia paznokci, takie jak zanokcica); łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją; zapalenie błon śluzowych, w niektórych przypadkach ciężkie i czasem powodujące krwawienia z nosa; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej).

Częste (≥1/100 do <1/10): ciężkie reakcje związane z infuzją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem; zmęczenie; odwodnienie, zwłaszcza po biegunce lub zapaleniu błon śluzowych; hipokalcemia; jadłowstręt, który może prowadzić do zmniejszenia masy ciała; ból głowy; zapalenie spojówek; biegunka; nudności; wymioty.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie brzegów powiek; zapalenie rogówki; zakrzepica żył głębokich; zatorowość płucna; śródmiąższowa choroba płuc, która może zakończyć się zgonem.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka.

Częstość nieznana: aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; nadkażenie zmian skórnych.

Około 15% reakcji skórnych ma ciężki przebieg, w tym pojedyncze przypadki martwicy skóry. Większość pojawia się w pierwszych trzech tygodniach leczenia i zwykle ustępuje bez następstw po przerwaniu leczenia, jeśli stosuje się zalecane modyfikacje dawki. Zmiany skórne wywołane przez cetuksymab mogą ulec zakażeniu (na przykład Staphylococcus aureus), prowadząc do powikłań takich jak zapalenie tkanki łącznej, róża, gronkowcowy zespół oparzonej skóry, martwicze zapalenie powięzi lub posocznica, które mogą zakończyć się zgonem.

Gdy cetuksymab jest łączony z innym leczeniem, reakcje leczenia skojarzonego sumują się z tymi reakcjami. Przy chemioterapii opartej na pochodnych platyny częściej występują ciężka leukopenia lub neutropenia oraz następujące po nich zakażenia (gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, posocznica); przy fluoropirymidynach częściej występują niedokrwienie serca (w tym zawał mięśnia sercowego i zastoinowa niewydolność serca) oraz zespół ręka-stopa; przy kapecytabinie i oksaliplatynie ciężka biegunka może występować częściej. Przy radioterapii okolicy głowy i szyi występują zwykłe odczyny popromienne (zapalenie błon śluzowych, popromienne zapalenie skóry, trudności w połykaniu, leukopenia, głównie limfopenia), a w kontrolowanym badaniu z udziałem 424 pacjentów ostre popromienne zapalenie skóry i zapalenie błon śluzowych oraz późne zdarzenia związane z napromienianiem występowały nieco częściej niż przy samym napromienianiu.

W skojarzeniach z enkorafenibem w raku jelita grubego z mutacją BRAF V600E najczęstsze reakcje (ponad 25%) były następujące. Z enkorafenibem (216 pacjentów): zmęczenie, nudności, biegunka, trądzikopodobne zapalenie skóry, ból brzucha, ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy, zmniejszony apetyt, wysypka i wymioty. Z enkorafenibem i FOLFOX (259 pacjentów): neuropatia obwodowa, neutropenia, nudności, zmęczenie, niedokrwistość, biegunka, wymioty, zmniejszony apetyt, wysypka, małopłytkowość, ból brzucha, krwotok, ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka, zaparcie, zapalenie błon śluzowych i zakażenie. Wszystkie badane leki odstawiono z powodu działania niepożądanego u odpowiednio 1,9% i 3,5% pacjentów.

Przeprowadzono tylko jedno formalne badanie interakcji, z irynotekanem; pozostałe wymienione poniżej interakcje pochodzą z doświadczeń z leczeniem skojarzonym.

• Chemioterapia oparta na pochodnych platyny: ciężka leukopenia lub neutropenia może występować częściej, z większą liczbą powikłań zakaźnych (gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, posocznica) niż przy samej chemioterapii platyną.
• Fluoropirymidyny (na przykład fluorouracyl i kapecytabina): niedokrwienie serca, w tym zawał mięśnia sercowego i zastoinowa niewydolność serca, oraz zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) występowały częściej niż przy samych fluoropirymidynach.
• Kapecytabina z oksaliplatyną (XELOX): ciężka biegunka może występować częściej.
• Oksaliplatyna w guzach ze zmutowanym RAS lub nieznanym statusem RAS: skojarzenie jest przeciwwskazane (patrz Przeciwwskazania).
• Irynotekan: formalne badanie nie wykazało zmiany farmakokinetyki cetuksymabu po pojedynczej dawce irynotekanu (350 mg/m²) ani zmiany farmakokinetyki irynotekanu podczas podawania cetuksymabu.
• Kolejność podawania: chemioterapię podaje się nie wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu, a enkorafenib przyjmuje się przed rozpoczęciem infuzji cetuksymabu.
• Nie przeprowadzono innych formalnych badań interakcji u ludzi.

Erbitux musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjentów ściśle obserwuje się podczas infuzji i przez co najmniej 1 godzinę po jej zakończeniu, a sprzęt do resuscytacji musi być dostępny. Co najmniej 1 godzinę przed pierwszą infuzją pacjenci otrzymują premedykację lekiem przeciwhistaminowym i kortykosteroidem; zaleca się ją przed wszystkimi kolejnymi infuzjami. Roztwór podaje się dożylnie za pomocą pompy infuzyjnej, kroplówki grawitacyjnej lub pompy strzykawkowej, a dawkę ustala się na podstawie powierzchni ciała.

Zalecana dawka

• Rak jelita grubego z przerzutami z RAS typu dzikiego (z chemioterapią lub w monoterapii): albo co tydzień, 400 mg/m² pierwszej dawki i 250 mg/m² każdej kolejnej dawki tygodniowej; albo co dwa tygodnie, za każdym razem 500 mg/m². Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest wykazanie statusu RAS typu dzikiego (KRAS i NRAS), określonego przez doświadczone laboratorium zwalidowanymi metodami wykrywającymi mutacje w eksonach 2, 3 i 4.
• Rak jelita grubego z przerzutami z mutacją BRAF V600E: z enkorafenibem u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie ogólnoustrojowe, co tydzień, 400 mg/m² pierwszej w ogóle dawki i potem 250 mg/m² co tydzień; z enkorafenibem i FOLFOX co dwa tygodnie, za każdym razem 500 mg/m². Przed leczeniem wymagane jest wykazanie statusu mutacji BRAF V600E. Dawki i modyfikacje dawek enkorafenibu oraz chemioterapii są zgodne z ich własnymi informacjami o produkcie.
• Rak jelita grubego, czas trwania: zaleca się kontynuowanie leczenia do progresji choroby podstawowej.
• Miejscowo zaawansowany rak głowy i szyi, z radioterapią: cetuksymab rozpoczyna się tydzień przed radioterapią i kontynuuje do końca okresu napromieniania. Podaje się go co tydzień, 400 mg/m² pierwszej dawki i 250 mg/m² każdej kolejnej dawki tygodniowej.
• Nawrotowy i/lub z przerzutami rak głowy i szyi, z chemioterapią opartą na pochodnych platyny: cetuksymab podaje się z chemioterapią, a następnie kontynuuje samodzielnie jako leczenie podtrzymujące do progresji choroby, albo co tydzień (najpierw 400 mg/m², potem 250 mg/m² co tydzień), albo co dwa tygodnie (za każdym razem 500 mg/m²).

Szybkość i czas infuzji

• Pierwszą dawkę podaje się powoli, aby zmniejszyć ryzyko reakcji związanych z infuzją; zalecany czas infuzji wynosi 120 minut. Kolejne infuzje nie mogą przebiegać szybciej niż 10 mg/min.
• Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, zalecany czas infuzji wynosi 60 minut dla dawki tygodniowej 250 mg/m² i 120 minut dla dawki 500 mg/m² co dwa tygodnie.
• Chemioterapii nie podaje się wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu. Enkorafenib przyjmuje się przed rozpoczęciem infuzji cetuksymabu.
• Po łagodnej lub umiarkowanej reakcji związanej z infuzją szybkość infuzji można zmniejszyć i utrzymywać na niższym poziomie przy wszystkich kolejnych infuzjach.

Modyfikacje dawki w przypadku reakcji skórnych

• Ciężka reakcja skórna (stopnia 3 lub wyższego) albo reakcja, której pacjent nie toleruje, oznacza konieczność przerwania cetuksymabu; leczenie można wznowić dopiero po poprawie reakcji do stopnia 2.
• Po pierwszej ciężkiej reakcji leczenie można wznowić w tej samej dawce.
• Po drugiej ciężkiej reakcji leczenie wznawia się ze zmniejszeniem dawki o 20% (200 mg/m² w schemacie tygodniowym, 400 mg/m² w schemacie co dwa tygodnie).
• Po trzeciej ciężkiej reakcji leczenie wznawia się ze zmniejszeniem dawki o 40% (150 mg/m² co tydzień, 300 mg/m² co dwa tygodnie).
• Czwarta ciężka reakcja albo reakcja, która nie ulega poprawie do stopnia 2 w czasie przerwy, wymaga trwałego odstawienia.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest wymagana modyfikacja dawki; doświadczenie u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: badano pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny od 60 do mniej niż 90 ml/min) i umiarkowanymi (od 30 do mniej niż 60 ml/min) zaburzeniami; cetuksymabu nie oceniano w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (od 15 do mniej niż 30 ml/min) ani w schyłkowej niewydolności nerek.
• Zaburzenia czynności wątroby: badano łagodne zaburzenia; wpływu umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń nie oceniano.
• Zaburzenia hematologiczne: cetuksymabu nie badano u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami hematologicznymi.
• Dzieci i młodzież: w zatwierdzonych wskazaniach nie ma właściwego zastosowania cetuksymabu w populacji pediatrycznej.

Typ dziki RAS jest wymagany w raku jelita grubego

Cetuksymabu nie wolno stosować w leczeniu raka jelita grubego, gdy guz ma mutację RAS lub gdy status RAS jest nieznany. Przed rozpoczęciem leczenia musi być dostępne potwierdzenie typu dzikiego RAS (zarówno KRAS, jak i NRAS, eksony 2, 3 i 4), a badanie musi wykonać doświadczone laboratorium zwalidowanymi metodami. Badania kliniczne wykazują niekorzystny bilans korzyści i ryzyka w guzach z mutacjami RAS: dodanie cetuksymabu do FOLFOX4 miało negatywny wpływ na przeżycie wolne od progresji i przeżycie całkowite. Skojarzenie cetuksymabu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane u pacjentów ze zmutowanym lub nieznanym statusem RAS. W przypadku wskazania z mutacją BRAF V600E przed leczeniem wymagane jest także potwierdzenie mutacji BRAF V600E.

Reakcje związane z infuzją i reakcje anafilaktyczne

• Ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym reakcje anafilaktyczne, mogą występować często i w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Mogą rozpocząć się podczas pierwszej infuzji, do kilku godzin po niej lub przy kolejnych infuzjach i mogą występować mimo premedykacji. Objawy mogą obejmować skurcz oskrzeli, pokrzywkę, wzrost lub spadek ciśnienia tętniczego, utratę przytomności lub wstrząs; w rzadkich przypadkach obserwowano dławicę piersiową, zawał mięśnia sercowego lub zatrzymanie akcji serca. Zespół uwalniania cytokin pojawia się zazwyczaj w ciągu godziny od infuzji i zwykle jest najcięższy przy pierwszej infuzji.
• Pacjentów należy ostrzec, że objawy mogą rozpocząć się późno, i polecić im skontaktowanie się z lekarzem, jeśli zauważą jakikolwiek objaw reakcji.
• Ciężka reakcja wymaga natychmiastowego i trwałego przerwania cetuksymabu i może wymagać leczenia ratunkowego.
• Ryzyko anafilaksji jest znacznie większe u pacjentów z uczuleniem na czerwone mięso lub ukąszenia kleszczy w wywiadzie albo z dodatnimi wynikami badań na obecność przeciwciał IgE przeciwko cetuksymabowi (α-1-3-galaktoza). U nich cetuksymab podaje się wyłącznie po starannej ocenie korzyści i ryzyka, uwzględniającej leczenie alternatywne, pod ścisłym nadzorem dobrze wyszkolonego personelu i z gotowym sprzętem do resuscytacji.
• Pierwszą dawkę podaje się powoli, ściśle monitorując parametry życiowe przez co najmniej 2 godziny. Jeśli reakcja wystąpi w ciągu pierwszych 15 minut pierwszej infuzji, infuzję przerywa się i przeprowadza się staranną ocenę korzyści i ryzyka, w tym tego, czy pacjent może mieć wcześniej istniejące przeciwciała IgE, zanim poda się kolejną infuzję.
• W przypadku reakcji później w trakcie infuzji lub przy kolejnej infuzji: stopień 1 — kontynuować powolną infuzję pod ścisłym nadzorem; stopień 2 — kontynuować powoli i natychmiast leczyć objawy; stopień 3 lub 4 — natychmiast przerwać infuzję, intensywnie leczyć objawy i nie stosować ponownie cetuksymabu.
• Łagodne lub umiarkowane reakcje (gorączka, dreszcze, zawroty głowy, duszność) są bardzo częste, głównie przy pierwszej infuzji. Konieczne jest ścisłe monitorowanie, zwłaszcza przy pierwszej dawce i u pacjentów z obniżonym stanem sprawności lub istniejącą chorobą serca albo płuc.

Reakcje skórne

Reakcje skórne są bardzo częste i mogą stać się ciężkie, zwłaszcza w skojarzeniu z chemioterapią. Ryzyko wtórnego zakażenia, głównie bakteryjnego, jest zwiększone, zgłaszano przypadki gronkowcowego zespołu oparzonej skóry, martwiczego zapalenia powięzi i posocznicy, niektóre z nich zakończone zgonem. Zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej należy rozważyć profilaktyczne doustne antybiotyki tetracyklinowe (od 6 do 8 tygodni) oraz krem z hydrokortyzonem 1% z preparatem nawilżającym; do leczenia tych reakcji stosowano miejscowe kortykosteroidy o średniej lub dużej sile działania albo doustne tetracykliny. Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki w przypadku ciężkich reakcji opisano w części Podawanie i dawkowanie.

Zaburzenia elektrolitowe

Stężenie magnezu w surowicy u wielu pacjentów stopniowo się zmniejsza i może prowadzić do ciężkiej hipomagnezemii, która jest odwracalna po odstawieniu cetuksymabu. Po biegunce może wystąpić hipokaliemia, a także może wystąpić hipokalcemia; ciężka hipokalcemia może występować częściej w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Stężenia elektrolitów w surowicy oznacza się przed leczeniem i okresowo w jego trakcie, a w razie potrzeby uzupełnia.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc, w tym przypadki zakończone zgonem, głównie u pacjentów z Japonii; w przypadkach zakończonych zgonem często występowały jednoczesna chemioterapia, o której wiadomo, że ją wywołuje, oraz istniejąca choroba płuc. Pacjentów z takimi czynnikami ryzyka ściśle obserwuje się. Nowa duszność, kaszel, gorączka lub sugerujące ją wyniki badań obrazowych wymagają szybkiej diagnostyki, a cetuksymab należy odstawić, jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc.

Neutropenia i zakażenia

Przy chemioterapii opartej na pochodnych platyny ryzyko ciężkiej neutropenii jest większe, co może prowadzić do gorączki neutropenicznej, zapalenia płuc lub posocznicy. Zaleca się staranne monitorowanie, szczególnie u pacjentów ze zmianami skórnymi, zapaleniem błon śluzowych lub biegunką, które mogą ułatwiać zakażenie.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W badaniach cetuksymabu, w tym w badaniach w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz w raku jelita grubego, obserwowano zwiększoną częstość ciężkich, czasem zakończonych zgonem zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów występujących w trakcie leczenia; w niektórych badaniach wiązało się to z wiekiem 65 lat lub starszym albo ze stanem sprawności. Przed zleceniem leczenia uwzględnia się stan układu sercowo-naczyniowego i stan sprawności pacjenta oraz wszelkie jednocześnie stosowane leki kardiotoksyczne, takie jak fluoropirymidyny.

Zaburzenia oka

Pacjentów z objawami zapalenia rogówki (ostre lub nasilające się zapalenie oka, łzawienie, wrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka lub zaczerwienione oko) należy niezwłocznie skierować do okulisty. Jeśli potwierdzi się wrzodziejące zapalenie rogówki, cetuksymab przerywa się lub odstawia; jeśli rozpoznano zapalenie rogówki, starannie waży się korzyści i ryzyko kontynuacji. Ostrożność jest konieczna u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką suchością oka w wywiadzie, a noszenie soczewek kontaktowych jest czynnikiem ryzyka.

Granice wartości laboratoryjnych i inne grupy pacjentów

Cetuksymabu nie badano u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny poniżej 9 g/dl, liczbą leukocytów poniżej 3000/mm³, bezwzględną liczbą neutrofilów poniżej 1500/mm³ lub liczbą płytek krwi poniżej 100 000/mm³. Doświadczenie z cetuksymabem i radioterapią w raku jelita grubego jest ograniczone. U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat skuteczność nie została ustalona; w badaniu fazy I nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Identyfikowalność

Ponieważ jest to biologiczny produkt leczniczy, cetuksymab jest odnotowywany z nazwy i numeru serii u każdego leczonego pacjenta.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: EGFR uczestniczy w rozwoju płodu. Ograniczone obserwacje na zwierzętach wskazują, że cetuksymab przenika przez łożysko, podobnie jak inne przeciwciała IgG1. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale w zależności od dawki więcej poronień. Dane dotyczące kobiet w ciąży są niewystarczające, dlatego cetuksymab podaje się w ciąży lub kobiecie niestosującej odpowiedniej antykoncepcji tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po ostatniej dawce, ponieważ nie wiadomo, czy cetuksymab przenika do mleka matki.
• Płodność: brak danych u ludzi, a wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie był oceniany w formalnych badaniach na zwierzętach.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad zdolnością prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci z objawami związanymi z leczeniem, które wpływają na koncentrację i reakcje, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Erbitux przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Jako schłodzony biologiczny produkt leczniczy jest utrzymywany w łańcuchu chłodniczym (2–8 °C) podczas transportu i przechowywania aż do użycia. Erbitux nie zawiera przeciwdrobnoustrojowego środka konserwującego, dlatego po otwarciu zużywa się go natychmiast; jeśli tak się nie stanie, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że otwarcie nastąpiło w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania wykazano przez 48 godzin w temperaturze 25 °C, gdy roztwór przygotowano w sposób opisany w punkcie 6.6 SmPC.

Roztwór jest dostarczany we fiolkach po 20 ml lub 100 ml (szkło typu I z gumowym korkiem z halobutylu), jedna fiolka w opakowaniu; nie wszystkie wielkości fiolek muszą być dostępne w obrocie.

4 lata przy przechowywaniu w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Okres stosowania po otwarciu — patrz Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx), podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B). Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. W raku jelita grubego status RAS typu dzikiego (lub mutację BRAF V600E w przypadku skojarzeń z enkorafenibem) ustala się przed leczeniem. Erbitux podaje się w infuzji pod nadzorem lekarza, przy dostępnym sprzęcie do resuscytacji, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.